NSAIDs在風(fēng)濕性疾病中的科學(xué)應(yīng)用

1、NSAIDs在風(fēng)濕性疾病中的科學(xué)應(yīng)用人類(lèi)使用非甾體抗炎藥（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬(wàn)人使用NSAIDs，僅美國(guó)每年就有710億張NSAIDs處方。在國(guó)內(nèi)，NSAIDs銷(xiāo)量?jī)H次于抗感染藥，位居第二。 急性和慢性炎性關(guān)節(jié)炎 軟組織風(fēng)濕病 運(yùn)動(dòng)損傷 癌性疼痛，階梯治療方案中第一階梯 拔牙，骨科手術(shù)后鎮(zhèn)痛 其他痛：痛經(jīng) 解熱 預(yù)防血栓 抑制腸道腫瘤 可能降低老年性癡呆的發(fā)生NSAIDs的適應(yīng)證類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎骨關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎賴(lài)特綜合征銀屑病關(guān)節(jié)炎炎性腸病性關(guān)節(jié)炎成人STIL

2、L病幼年型關(guān)節(jié)炎繼發(fā)于其他結(jié)締組織病的關(guān)節(jié)疾病NSAIDs在風(fēng)濕病中的臨床應(yīng)用水楊酸類(lèi)發(fā)現(xiàn)-早期歷史公元前15世紀(jì)，希波克拉底描述咀嚼柳樹(shù)皮可以減輕疼痛1838年，水楊酸首次從植物中提取出來(lái)希波克拉底1860年，法國(guó)人Kolbe 合成水楊酸發(fā)現(xiàn)-水楊酸不久Salicylic Acid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床1953年，乙酰水楊酸被合成Felix HoffmannNSAIDs百年歷程挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難題塞來(lái)昔布在中國(guó)獲得1960-1998年全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑- 塞來(lái)昔布，獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市多種NS

3、AIDs類(lèi)藥物紛紛面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等成功克隆環(huán)氧酶COX-1的同工酶COX-2第一個(gè)NSAIDs阿司匹林誕生1.向繼洲主編. 藥理學(xué).科學(xué)出版社.2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.NSAIDs分類(lèi) 酸性 羧酸 水楊酸 (阿司匹林) 丙酸 (布洛芬 洛索洛芬) 乙酸 (雙氯芬酸) 吡喃羧酸 (依托度酸) 鄰氨基苯甲酸 (依托芬那酯)烯醇酸 美洛昔康磺酰苯胺尼美舒利 非酸性萘基烷酮萘丁美酮 昔布類(lèi)塞來(lái)昔布羅非昔布NSAIDs分類(lèi)COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs 昔布類(lèi) 塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）水楊酸類(lèi)阿司匹林 苯胺類(lèi)（泰諾林百服寧) 非那

4、西林 有機(jī)酸類(lèi)奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚類(lèi)（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力） 昔康類(lèi)美洛昔康（莫比可）丙酸.苯乙酸 奈普生布洛芬（芬必得）雙氯芬酸（扶他林）COX-2抑制劑于99年后應(yīng)用于臨床COX-2抑制劑：選擇性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑Platelet aggregationCytoprotectionPain and inflammationTxA2AA血小板聚集減少細(xì)胞保護(hù)作用減少疼痛和炎癥減少PGI2PGE2PGH2PGH2AA磷脂類(lèi)PGH2磷脂類(lèi)磷脂類(lèi)AA血小板發(fā)炎滑膜消化道黏膜COX-2COX-2COX-2COX-1COX-1COX-

5、1COX-1COX-1PGI2PGE2細(xì)胞膜凝血合酶前列環(huán)素合酶前列腺素異構(gòu)酶前列環(huán)素合酶前列腺素異構(gòu)酶非選擇性 NSAIDs作用機(jī)制COX-1 /COX-2 調(diào)節(jié)血小板聚集、消化道保護(hù)和致滑膜炎癥血小板聚集細(xì)胞保護(hù)作用疼痛和炎癥凝血合酶TxA2AA前列腺素異構(gòu)酶PGI2PGE2前列環(huán)素合酶PGH2PGH2AA磷脂類(lèi)PGH2磷脂類(lèi)磷脂類(lèi)AA血小板滑膜炎癥消化道黏膜COX-2COX-2COX-2COX-1COX-1COX-1COX-1COX-1PGI2PGE2細(xì)胞膜前列環(huán)素合酶前列腺素異構(gòu)酶抗炎藥的半衰期通用名半衰期(hrs)次/日乙酰水楊酸0.23-4布洛芬23-4洛索洛芬1.23雙氯芬酸 1

6、-23吲哚美辛4.73依托度酸7.31-2塞來(lái)昔布11 2 萘普生142舒林酸142美洛昔康201萘丁美酮261吡羅昔康571NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs占25。預(yù)防NSAIDs 的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！NSAIDs常見(jiàn)副作用胃腸道不適：潰瘍和不耐受腎臟損害：間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死、腎功能異常抑制血小板凝集中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭暈、頭痛肝功能損害:肝酶增高、黃疸,急性中毒性肝炎水鈉潴留:出現(xiàn)浮腫、高血壓其他：白細(xì)胞減少、骨髓抑制、耳鳴、聽(tīng)力下降、眼球震顫NSAIDs可能誘發(fā)嚴(yán)重、甚至致命的胃

7、腸損傷，其中包括穿孔、狹窄、出血等。美國(guó)FDA估計(jì)每年有2%4%長(zhǎng)期服用NSAIDs的病人出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸損傷，其中約10%會(huì)因此而死亡美國(guó)因NSAIDs誘發(fā)胃腸損傷而死亡人數(shù)每年達(dá)16,500死亡人數(shù)Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16美國(guó)因NSAIDs誘發(fā)胃腸損傷而死亡人數(shù)每年達(dá)16,500ARAMIS資料庫(kù)最新統(tǒng)計(jì)顯示：因NSAIDs誘發(fā)胃腸損傷而死亡的病人數(shù)目超過(guò)子宮頸腫瘤、哮喘和惡性黑色素瘤致死的病人。子宮頸腫瘤哮喘惡 性黑素瘤NSAIDs胃腸道損傷白血病糖尿病AIDS阿司匹林 (57)酮洛芬 (59)依托度酸 (25)氟

8、比洛芬 (35)吡羅昔康 (226)吲哚美辛 (180)布洛芬 (173)舒林酸 (43)萘普生 (247)雙氯酚酸 (461)非諾洛芬 (41)1 NSAID (170)其它 (109)010203040506070含病變病人的百分比潰瘍糜爛 61.4%Geis, et al, J Rheumatol 18 (suppl 28): 11-14, 1991.52.0%61.0%45.7%48.6%50.0%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%31.4%NSAIDs導(dǎo)致胃損傷的發(fā)病率近年撤市的NSAIDs1982年上市僅4個(gè)月的苯惡洛芬(Benoxaprofen)、198

9、3年上市29個(gè)月的佐滅酸(Zomepirac)、1987年上市16個(gè)月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11個(gè)月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月30日因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬(wàn)絡(luò)導(dǎo)致心 血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回 萬(wàn)絡(luò)撤出市場(chǎng)的羅非昔布(Rofecoxib)。其他藥物發(fā)展史上是極為罕見(jiàn)的。NSAIDs的選擇藥物的特性： 藥物的功效，耐受性，安全性，劑量，方便性，依從性，藥物類(lèi)型，價(jià)格用藥者特點(diǎn)： 個(gè)性差異，疾病種類(lèi)，癥狀類(lèi)型，年齡，有否伴其他病，有否合并用藥，是否妊娠，是否過(guò)敏等。NICE指南推薦的NSAID用藥策略英國(guó)臨床優(yōu)化研究所(NICE)建

10、議不要優(yōu)選選擇性COX-2抑制劑,在權(quán)衡利益與風(fēng)險(xiǎn)后,須謹(jǐn)慎使用傳統(tǒng)NSAID或選擇性COX-2抑制劑是否有胃腸道危險(xiǎn)因素是否有胃腸道危險(xiǎn)因素是否有心血管危險(xiǎn)因素使用非選擇性NSAIDs（如樂(lè)松）優(yōu)先使用非選擇性NSAIDs（如樂(lè)松）避免使用選擇性COX-2抑制劑使用非選擇性NSAIDs+胃腸道保護(hù)劑（GPA）或選擇性COX-2抑制劑單獨(dú)使用NSAIDs需慎重且選擇性COX-2抑制劑不能先于非選 擇性NSAIDs使用是否有心血管危險(xiǎn)因素XXX中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2007年2月27日第E07 版減少NSAIDs危險(xiǎn)性的規(guī)則 正確診斷,嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證，防止濫用，避免不必要的大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用

11、。 充分了解所用藥物的特性，因人而異 不同時(shí)用二種以上NSAIDs 有用NSAIDs的危險(xiǎn)因素時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇 注意藥物間的相互作用 同時(shí)服用米索前列醇、質(zhì)子泵阻斷劑、組胺受體阻斷劑，可減少胃潰瘍、十二指腸潰瘍的發(fā)生率 密切隨訪(fǎng)NSAIDs安全合理用藥對(duì)策年齡大于65歲，既往有潰瘍、高血壓、肝硬化、腎功能不全、高血鉀、高血鈉等患者盡量避免使用NSAIDs。避免大劑量、長(zhǎng)期、重復(fù)用藥。選用不良反應(yīng)小的品種及劑型。如用胃粘膜保護(hù)劑，如奧美拉唑40mg，qd共8周，可使NSAIDs引起的胃潰瘍愈合率達(dá)95%，或用雷尼替丁150mgbid，愈合率達(dá)53%與NSAIDs發(fā)生不良相互作用的藥物避免合

12、用，如-受體阻斷劑，利尿藥，ACE抑制劑，鈣拮抗劑，抗凝藥，降糖藥，甲氨蝶啶，氨基糖苷類(lèi)均不應(yīng)與之同用 對(duì)執(zhí)業(yè)醫(yī)師的推薦為緩解關(guān)節(jié)炎疼痛醫(yī)患同意用一種NSAIDs時(shí)一種效果不好換另一種低毒危險(xiǎn)者首選最小有效量?jī)r(jià)廉藥告訴患者所有NSAIDs 都有潛在毒性為護(hù)心服Aspirin 者不用S-（選擇性）和NS-（非選擇性）,提高GI出血，如愿用要加PPI 有CV中高危險(xiǎn)正服A者宜選撲熱息痛或萘普生服A 防CV 而須治關(guān)節(jié)炎者不連用布洛芬有GI 出血危險(xiǎn)而須NSAIDs治關(guān)節(jié)炎者應(yīng)并用PPI 腎功不全不用S- 和NS-N 肝損者慎用任何NSAIDs用抗凝劑或血小板低者不用NS- If a patient

13、 and provider agree to utilize an NSAID for arthritis pain relief and the patient is at low risk for toxicity, then the lowest effective dose of the least expensive agent should be considered first line. If a patient and provider agree to utilize an NSAID for arthritis pain relief, and the patient h

14、as risk factors for GI bleeding, then the patient should be treated concomitantly with either misoprostol or a PPI. These agents will reduce the risk of GI bleeding.建議療效/有效性醫(yī)患雙方同意使用NSAID緩解關(guān)節(jié)炎疼痛而且患者對(duì)藥物的毒性風(fēng)險(xiǎn)較低應(yīng)首選最便宜藥物并給予最低有效劑量低劑量的NSAIDs比高劑量安全性高如果不考慮藥物明顯的毒性作用，目前尚無(wú)令人信服的數(shù)據(jù)支持首選藥物的傾向性。建議服用阿司匹林者盡量避免用NSAIDs如

15、果患者為獲取心血管保護(hù)作用而服用阿司匹林，應(yīng)避免再使用選擇性和非選擇性NSAIDs，因?yàn)檫@種聯(lián)合用藥會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)如果患者知曉風(fēng)險(xiǎn)后仍打算使用NSAIDs則應(yīng)加用質(zhì)子泵抑制劑或米索前列醇建議避免對(duì)有心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)用布洛芬如果患者正在服用小劑量阿司匹林以保護(hù)心臟，則應(yīng)避免繼續(xù)使用布洛芬因?yàn)榘⑺酒チ峙c布洛芬的潛在相互作用會(huì)降低其心臟保護(hù)作用可能對(duì)其他非選擇性NSAIDs也是如此，但缺乏足夠的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估相互作用建議對(duì)胃腸道進(jìn)行保護(hù)如果患者有胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加用米索前列醇或質(zhì)子泵抑制劑治療建議對(duì)腎功能不全者的建議如果患者有腎功能不全，則應(yīng)避免使用 任何選擇性和非選擇性NSAIDs建議保

16、護(hù)肝臟如果患者肝功能受損，則應(yīng)仔細(xì)考慮使用選擇性和非選擇性NSAID的風(fēng)險(xiǎn)盡管NSAIDs導(dǎo)致的嚴(yán)重肝毒性罕見(jiàn)，但NSAIDs與肝功能異常有關(guān)有肝臟疾病的患者應(yīng)避免使用雙氯芬酸建議避免聯(lián)合抗凝如果患者使用華法林、肝素或其他抗凝劑進(jìn)行完全抗凝治療，或患有血小板減少癥，由于非選擇性NSAIDs會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)避免使用。商 品 名 樂(lè) 松 (LOXONIN)通 用 名 洛索洛芬鈉類(lèi) 別 NSAIDs淡粉紅色片劑，藥片的一側(cè)刻有分隔線(xiàn)識(shí)別編碼：SANKYO 157樂(lè)松（洛索洛芬鈉）洛索洛芬（Loxoprofen) 1976年日本三共合成 ns-NSAID 前體藥 強(qiáng)PG 抑制劑 半衰期短 作用

17、迅速 GI反應(yīng)少樂(lè)松產(chǎn)品特性4S + 2BCOX1，COX2平衡抑制劑 Balance鎮(zhèn)痛抗炎解熱，作用均衡 Balance特 點(diǎn)益 處更快（Speedy）15分鐘起效同類(lèi)產(chǎn)品中起效最快的NSAID提供醫(yī)生一個(gè)快速起效藥物給病人，幫助醫(yī)生樹(shù)立良好的威信更強(qiáng)（Strong）卓越的臨床療效，總改善率81.3%提高患者生活質(zhì)量，享受快樂(lè)和輕松的生活更安全（Safe） 前體藥物，胃腸道副作用少平衡抑制COX-1、COX-2，心血管副作用少總不良反應(yīng)發(fā)生率3.03%讓醫(yī)生手上有一個(gè)可放心處方的武器，減少后續(xù)診療成本適應(yīng)癥多，用途廣(Spread) 治療多種疾病樂(lè)松的作用機(jī)理病因洛索洛芬前體藥物trans

18、 -OH體(SRS配位)(洛索洛芬活性代謝物)細(xì)胞膜磷脂質(zhì)花生四烯酸前列腺素磷脂酶A2疼痛炎癥發(fā)熱環(huán)氧化酶肝作用于環(huán)氧化酶，抑制前列腺素的生物合成，發(fā)揮鎮(zhèn)痛，抗炎和解熱作用。臨床副作用發(fā)生率僅3研究例數(shù)13, 486 副作用發(fā)生例數(shù)409例(532件) 副作用發(fā)生率%主要副作用的種類(lèi) 件數(shù) 頻度(%) 主要副作用的種類(lèi) 件數(shù) 頻度(%) 胃、腹部不適感 66 0.49 困 倦 胃 痛 53 0.39 頭痛、頭重 食欲不振 14 0.10 皮 疹 等 惡心、噯氣、嘔吐 37 0.27 蕁 麻 疹 腹 痛 12 0.09 搔 癢 感 腹瀉、軟便 15 0.11 心 血 管 心悸、心慌 便 秘 8 0.06 其 他 浮 腫 燒 心 胃下墜、胃刺穿感 胃、腹部脹滿(mǎn)感 口 腔 炎 胃潰瘍、出血性胃潰瘍 9 皮 膚臨床檢查值異常GOT上升 16件 BUN上升 5件GPT上升 17件 肌酸酐上升 2件ALp上升 2件 嗜酸粒細(xì)胞增多 2件消化道中