替格瑞拉在左主干病變中應用

1、替格瑞拉在左主干病變中應用宋志明，男，住院醫(yī)師，醫(yī)學博士。2009年在武漢大學獲得醫(yī)學學士學位，2014年在中山大學獲得醫(yī)學博士學位。2010年6月至2012年2月赴美國俄克拉何馬大學健康科學中心進行交流合作研究。參與國家自然科學基金1項，NIH RO1項目1項，國家大學生創(chuàng)新項目1項，廣東省自然科學基金3項。主要研究方向為內皮細胞衰老的發(fā)病機制及干預；糖尿病血管內皮屏障的損傷與修復。在Plos one，IOVS等雜志上發(fā)表論文數篇。醫(yī)師介紹一、病史資料患者基本信息患者焦某某，男性，52歲，65公斤。2016年2月16日因“間斷胸骨后疼痛半月，再發(fā)半天”為主訴收入院?，F病史 患者半月前活動后間

2、斷出現胸骨后疼痛，呈緊縮感，伴咽喉部發(fā)緊，持續(xù)數分鐘，休息后癥狀可緩解，無心悸，無發(fā)熱，無惡心嘔吐，未予以重視。半天來患者上述癥狀再發(fā)，呈壓榨性，含服“速效救心丸”后癥狀緩解不明顯，遂急來我院，以“冠心病 急性冠脈綜合征”收入我科。危險因素高血壓病10余年，吸煙史20余年，平均1包/天。既往史 既往高血壓病史10年，平素服用“蒙諾”控制血壓，血壓控制可。個人史 吸煙史20余年，平均1包/天。病史資料體溫，脈搏72次/分，呼吸18次/分，血壓110/76 mm Hg。神清，查體合作。無頸靜脈怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心律齊，心率72次/分，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及

3、反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無明顯水腫。查體心電圖示：竇性心律，大致正常心電圖。入院心電圖輔助檢查實驗室檢查【心肌酶】 cTnI 0.018 ng/ml, CKMB 2.354 ng/ml, MYO 46.73 ng/ml【血生化】Scr 55umol/L，【血常規(guī)】WBC 4.79109/L，N 78.2%，HGB151g/L輔助檢查胸片胸片未見異常。輔助檢查心臟彩超二、初步診斷初步診斷診斷： 1、冠狀動脈粥樣性心臟病 不穩(wěn)定性心絞痛2、高血壓病3級，很高危診斷依據： 活動后發(fā)作，含服“速效救心丸”可稍緩解，心肌酶學未見異常。既往“高血壓病”病史，最高血壓180mmHg。危險評估：既往高血

4、壓病史，吸煙史，GRACE評分中?；颊摺Ｓ盟?：1) 阿司匹林100mg2) 氯吡格雷75mg 3) 可定20mg po qd4) 蒙諾10mg po qd三、冠脈造影造影時間：2016年2月17日造影前用藥：造影前給予肝素3000單位。造影結果（一）編號：ZY-AVI-02編號：ZY-AVI-01左主干遠端及左前降支近段90%閉塞，遠端血流TIMI 3級。造影結果（二）右冠狀動脈中遠段40%閉塞，遠端血流TIMI 3級。編號：ZY-AVI-05 左主干遠段狹窄90，前降支近段狹窄90，右冠中遠段狹窄40%。造影后向患者家屬交代病情，與家屬溝通后決定擇期做介入治療。 考慮到患者左主干并前降支病

5、變，需要植入多個支架且術式復雜, 血栓事件和心血管死亡風險高，需要更積極的抗血小板治療，故調整抗血小板藥物氯吡格雷為替格瑞洛（180mg 負荷后90mg bid）進行PCI圍術期治療。造影結論及應對策略四、手術治療手術時間：2016年2月22日術中用藥：術中追加肝素5000單位手術材料指引導管 導絲 BMW預擴球囊 *20mm后擴球囊 *12mmExcel吉威支架 *33mm、*28mm 手術過程（一）EBU指引導管至左冠脈口，經EBU導管送入指引導絲到LAD病變處及旋支PCI-avi-1手術過程（二）球囊自遠端至近段預擴后，于LAD植入*33mm EXCEL 藥物支架一枚。PCI-avi-2

6、PCI-avi-4PCI-avi-5手術過程（二）續(xù)PCI-avi-6PCI-avi-7經高壓后擴球囊擴張后，重復造影證實擴張滿意。手術過程（三）PCI-avi-9PCI-avi-10經預擴球囊擴張后，于LM植入*28mm EXCEL 藥物支架一枚。PCI-avi-8手術過程（三）續(xù)經高壓球囊后自遠而近后擴后，重復造影證實擴張滿意。PCI-avi-11PCI-avi-12手術總結術前LM部位造影圖術后LM部位造影圖術前術后對比手術總結術前LAD部位造影圖術后LAD部位造影圖術前術后對比五、PCI術后及隨訪術后給藥情況 ：阿司匹林 100 mg qd倍林達 90 mg bid蒙諾 10 mg q

7、d可定 20 mg qd萬爽力 20 mg tid術后隨訪1個月后復查超聲心動圖，EF 63，LVDd 51 mm。隨訪至今病人無胸痛，活動后無氣促，未發(fā)生并發(fā)癥。六、病例總結總結1：左主干病變優(yōu)選替格瑞洛倍林達用于復雜冠脈病變患者，絕對心血管獲益更顯著17.6%14.9%8.0%6.8%HR=0.85(95%CI 0.73-0.98)HR=0.85(95%CI 0.74-0.98)2520151050060120180240300350隨機化后天數復雜病變組，氯吡格雷復雜病變組，倍林達非復雜病變組，氯吡格雷非復雜病變組，倍林達心血管死亡/心梗/卒中事件發(fā)生率(%)Kotsia A, et a

8、l. Am Heart J 2014; 168(1):68-75.ARR2.7%ARR1.2%在PLATO研究中，共15,388名患者明確冠狀動脈病變程度，其中30患者為復雜病變。 復雜冠狀動脈病變定義為三支病變、左主干病變及冠脈搭橋術后病變。HR: 風險比；CI: 置信區(qū)間；ARR: 絕對風險降低復雜與非復雜冠脈病變組間術前血小板高反應性，與PCI圍術期心梗風險增加顯著相關Cuisset T, et al. Thromb Haemost 2007; 97: 282287連續(xù)入選190例NSTE-ACS行冠脈支架植入治療的患者，這些患者均于PCI術前至少12小時服用阿司匹林250mg和氯吡格雷

9、600mg負荷劑量治療。在PCI術前服藥后取血樣，測定二磷酸腺苷（ADP）介導的血小板聚集。評估血小板高反應性與圍術期心梗的相關性。PCI：經皮冠脈介入治療圍術期心梗發(fā)生率（%）P=0.014 血小板高反應性： ADP 10M介導的血小板聚集率70%多項研究提示，氯吡格雷治療后血小板高反應性發(fā)生率高1PRU: P2Y12反應單位； PRI: 血小板反應指數；ACS: 急性冠脈綜合征；SA: 穩(wěn)定性心絞痛； HPR: 血小板高反應性；VASP: 血管舒張劑刺激磷蛋白法* 氯吡格雷治療至少6個月者Aradi D, et al. Am Heart J 2010;160:543-551.Stone G

10、W, et al. Lancet 2013; 382: 614623Price MJ, et al. Eur Heart J 2008;29:992-1000.Marcucci R, et al. Circulation. 2009;119:237-242.研究入選患者氯吡格雷負荷/維持劑量(mg)監(jiān)測方法HPR定義HPR發(fā)生率Stone(2013) 2ACS/SA(n=8583)300-600/75VerifyNowPRU20842.7%Price(2008) 3ACS/SA(n=317*)600/75 VerifyNowPRU23532.1%Marcucci（2009）4ACS(n=683

11、)600/75 VerifyNowPRU24032.1%林少沂 (2012)-中國 5ACS/SA(n=99)75VerifyNowPRU24048.5%Park (2013)-韓國 6ACS(n=1095)300-600/75VerifyNowPRU23562.3%Li Y(2012)-新加坡 7STEMI(n=65)600/75 VASP: PRIPRI50%84.3%林少沂, 等. 中華心血管病雜志 2012;40(8):662-666Park DW, et al. Am Heart J 2013;165:34-42.e1.Li Y, et al. J Thromb Thrombolys

12、is. 2012;34:499505倍林達治療后血小板高反應性患者比例顯著低于氯吡格雷Bliden KP, et al. Am Heart J. 2011;162:160-165.血小板高反應性： VerifyNow測定的PRU（P2Y12反應單位）235對ONSET/OFFSET 和 RESPOND研究數據的聯合分析，阿司匹林治療基礎上，接受倍林達治療者n=106，接受氯吡格雷治療者n=103。該研究在穩(wěn)定性冠心病(CAD)人群中進行，倍林達僅適用于ACS患者血小板高反應性*患者百分比（%）組間總結2：缺血中-高?；颊邇?yōu)選替格瑞洛2014 ESC/EACTS心肌血運重建指南1推薦一種P2Y1

13、2受體抑制劑與阿司匹林聯用，并維持治療12個月（除非有禁忌癥如大出血風險），選擇以下藥物：IASTEMI患者：替格瑞洛(180mg負荷劑量，90mg bid維持) 推薦用于無禁忌癥的患者NSTE-ACS患者：替格瑞洛(180mg負荷劑量，90mg bid維持) 推薦用于中高危缺血風險且無禁忌癥的患者，且不受初始治療策略(包括接受氯吡格雷預治療)影響IB氯吡格雷（600mg負荷劑量，75mg qd維持）： 當普拉格雷或替格瑞洛無法獲得或有禁忌癥時，才使用氯吡格雷IBWindecker S, et al. Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619 2015 E

14、SC NSTE-ACS指南1在阿司匹林的基礎上建議加用一種 P2Y12受體抑制劑，應用時間為12個月，除非患者存在禁忌證如過度出血風險：IA替格瑞洛 (負荷劑量180mg，日劑量90mg bid)：推薦用于所有無禁忌證*、缺血中-高風險患者（如肌鈣蛋白升高），不論患者的起始治療方案如何，都應使用替格瑞洛，包括已服用氯吡格雷的患者（應該在開始替格瑞洛治療時停用氯吡格雷）IB普拉格雷(負荷劑量60mg，日劑量10mg)：推薦用于無禁忌證*、準備接受PCI治療者。IB氯吡格雷 (負荷劑量300600mg，日劑量75mg)：推薦僅用于無法獲得替格瑞洛或普拉格雷或需要口服抗凝藥治療的患者IB總結3：替格

15、瑞洛顯著減少氯吡格雷抵抗所帶來的風險1.氯吡格雷抵抗的定義：越來越多的研究發(fā)現，不同患者對氯吡格雷的反應不同，有些患者在應用氯吡格雷時不能達到血小板的良好抑制，仍有急性及亞急性支架內血栓形成等不良心臟事件發(fā)生，臨床上稱這種現象為氯吡格雷低反應、無應答或抵抗。2.氯吡格雷抵抗的診斷：光學比濁法血小板聚集儀、血小板功能檢測儀、血栓彈力圖等儀器對血小板聚集功能進行檢測，評估氯吡格雷抗血小板凝集的效果。CYP2C19*2功能缺失等位基因在中國人群中的比例約為30%中國人群每10人中就有3人攜帶CYP2C19*2Liu J, et al. Chin Med J (Engl) 2015; 128(16):

16、2183-2188. 3.氯吡格雷抵抗發(fā)生的機制：氯吡格雷抵抗發(fā)生的機制目前尚不清楚，主要與基因多態(tài)性，臨床因素和藥物相互作用三方面有關。4.氯吡格雷抵抗的防治：4.1 對氯吡格雷抵抗可能性大的病人要注意檢測,早期識別。4.2 增加氯吡格雷劑量，推廣個體化給藥原則。4.3 新型ADP拮抗劑的研發(fā)和使用。4.4 磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑：能一定程度減少氯吡格雷抵抗的程度，對心血管事件的預防作用還尚待進一步證實。 倍林達在氯吡格雷應答者和無應答者中抗血小板作用一致RESPOND研究經透光率集合度法(LTA)將受試者分為應答者(血小板聚集率絕對變化10%)和無應答者(血小板聚集絕對變化10%)。研究

17、采用交叉設計，評價兩種藥物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg負荷劑量，倍林達180mg負荷劑量血小板聚集抑制(IPA)臨床意義尚未確定；該研究在穩(wěn)定性冠心病(CAD)人群中進行，倍林達僅適用于ACS患者Gurbel P et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.倍林達轉換為氯吡格雷氯吡格雷轉換為倍林達IPA(20M ADP誘導的最大聚集)(%)IPA(20M ADP誘導的最大聚集)(%)80氯吡格雷無應答者：改用倍林達后，IPA平均升高40%806040200051248hr0248hr051248hr0248hr氯吡格雷應答者：改用倍林達后，IPA平均升高

18、20%*第1天第14天第15天第28天第1期第2期交叉6040200051248hr0248hr051248hr0248hr*第1天第14天第15天第28天第1期第2期交叉無論何種CYP2C19基因型，倍林達均能提供一致獲益1CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中國人群中的比例約為30%28.8%8.6%06012018024030036002468101206012018024030036002468101211.2%10.0%心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)隨機后時間(天)隨機后時間(天)氯吡格雷組，功能缺失等位基因攜帶者(n=1,

19、388)氯吡格雷組，功能缺失等位基因無攜帶者(n=3,516)倍林達組，功能缺失等位基因攜帶者(n=1,384)倍林達組，功能缺失等位基因無攜帶者(n=3,554)倍林達與氯吡格雷相比，顯著降低ACS患者1年心血管死亡率達21%1. Wallentin L, et al. Lancet. 2010; 376(9749):1320-1328. 2.李彥等. 中國臨床藥理學雜志 2012; 28(9):694-697.倍林達與氯吡格雷相比，總體主要出血*發(fā)生率無顯著差異*PLATO定義的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或顱內出血、伴有心包填塞的心包內出血、由于出血所導致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓藥或手術、臨床顯著或明顯出血導致的血紅蛋白下降(大于50g/L)、因出血而輸血4個單位或以上(全