非霍奇金淋巴瘤-疾病與診斷

1、非霍奇金淋巴瘤疾病與診斷1淋巴系統(tǒng) 淋巴系統(tǒng)以網(wǎng)狀的淋巴管分布于人體，將淋巴液從組織引流至中央靜脈。淋巴細(xì)胞是起源于胸腺和骨髓的造血干細(xì)胞，分布在淋巴結(jié)、血液和許多組織中。 淋巴細(xì)胞兩種主要類型為T細(xì)胞和B細(xì)胞。 淋巴結(jié)中的網(wǎng)狀細(xì)胞（組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）從淋巴液中清除外來物質(zhì)。 2淋巴瘤是一種起源于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，淋巴瘤可以發(fā)生在有淋巴細(xì)胞分布的任何部位。組織學(xué)可見淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞的腫瘤性增生。按腫瘤細(xì)胞特征，起病方式，結(jié)外受累，病程進(jìn)展，分HD和NHL兩大類3霍奇金病主要發(fā)生于淋巴結(jié)有規(guī)律沿著淋巴管道擴(kuò)散很少累及骨髓和其他結(jié)外器官85-90%應(yīng)用化放療可治愈尤其為I或II期4非霍奇金淋

2、巴瘤淋巴系統(tǒng)惡性增殖性疾病分為B和T細(xì)胞,B細(xì)胞占80-85%可起源于身體任何有淋巴細(xì)胞存在的部位 淋巴結(jié) 骨髓 脾 肝 胃腸道5NHL在常見腫瘤中分別占第9(男性),第10(女性)發(fā)達(dá)國家：121510萬中國：1.6/ 10萬男性高于女性每年發(fā)病率平均增加4NHL流行病學(xué)6估計2000年NHL的發(fā)病率(全世界范圍)010,00020,00030,00040,00050,00060,000加勒比海澳大利亞/新西蘭北非西非北歐東南亞東歐南中亞北美7NHL病因環(huán)境- 化學(xué)制劑感染EB病毒: Burkitt 淋巴瘤, NK細(xì)胞淋巴瘤HCV 病毒: B細(xì)胞特別免疫細(xì)胞淋巴瘤HP: MALT淋巴瘤免疫抑

3、制:AIDS,RA,器官移植輸血:NHL 1.5-2.5倍,與感染因子和輸血免疫抑制有關(guān)化療藥物: NHL 8臨床表現(xiàn)多種多樣,決定于病變范圍和程度無痛性淋巴結(jié)腫大肝脾腫大其他結(jié)外部位:胃,皮膚,骨,乳腺B癥狀:發(fā)熱,盜汗,體重減輕,搔癢9臨床表現(xiàn)淋巴結(jié)腫大 早期：無痛性頸部淋巴結(jié)腫大 其他部位 黃豆大棗大,中等硬度,堅韌,均勻,豐滿, 與皮膚無粘連 后期：變大 融合成塊 1/5患者起病即有多部位淋巴結(jié)腫大局部表現(xiàn):10臨床表現(xiàn)縱隔易發(fā)部位之一X片:中,前縱隔分葉狀陰影上腔靜脈氣管,食管,膈神經(jīng)受壓總發(fā)生率 20%好發(fā)于T細(xì)胞淋巴瘤,尤其是T淋巴母細(xì)胞瘤局部表現(xiàn):11臨床表現(xiàn)肝與脾較少見少數(shù)以

4、肝脾腫大為首發(fā)癥狀發(fā)生于脾的預(yù)后較好有肝受侵的預(yù)后不佳局部表現(xiàn):12臨床表現(xiàn)全身癥狀:約10%患者最早出現(xiàn)發(fā)熱,搔癢,盜汗和消瘦等癥狀隨病情的進(jìn)展,全身癥狀可加重發(fā)熱長期發(fā)熱:周期性 持續(xù)性持續(xù)發(fā)熱,多汗和體重下降可能標(biāo)志疾病進(jìn)展,機(jī)體免疫功能的衰竭,因而預(yù)后不佳 全身表現(xiàn):13臨床表現(xiàn)皮膚病變:約13%-53%患者可有一系列非特異性皮膚表現(xiàn): 丘疹,皰疹,剝脫性皮炎晚期患者因免疫功能低下,皮膚感染常經(jīng)久潰破,滲液,形成全身性皮膚增厚,脫屑 全身表現(xiàn):14臨床表現(xiàn)貧血:約10%-20%患者就診時即有貧血發(fā)生貧血的原因:慢性失血利用鐵能力下降紅細(xì)胞壽命縮短骨髓侵犯脾功能亢進(jìn)葉酸下降 全身表現(xiàn):1

5、52399例NHL首發(fā)部位部位 例數(shù) % 部位 例數(shù) %表淺淋巴結(jié) 1449 60.4 小腸 102 0.8 鼻咽 142 5.9 大腸 25 1.0扁桃體 170 7.1 肝 12 0.5舌跟 6 0.3 脾 12 0.5 眼及眼瞼 19 0.8 骨 68 2.8上頜竇 20 0.8 皮膚 62 2.6縱隔 127 5.3 神經(jīng)系統(tǒng) 3 0.1肺 13 0.5 腹膜后淋巴結(jié) 15 0.6胃 58 2.4 腸系膜淋巴結(jié) 66 2.816診斷NHL可能進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大 尤其在部位、硬度、活動度方面符合前述NHL特點時淋巴結(jié)結(jié)核,慢性淋巴結(jié)炎正常治療無效淋巴結(jié)腫大伴發(fā)熱進(jìn)展性不明原因的長期或周期性

6、發(fā)熱檢查主要:淋巴結(jié)活檢其他：CT,MRI,B超,同位素,PET17鑒別診斷慢性淋巴結(jié)炎 腹股溝淋巴結(jié)腫大，尤其是長期無變化的扁平淋巴結(jié)，多無重要意義巨大淋巴增生（血管濾泡性Castleman?。?1）侵犯胸腔、縱隔、肺內(nèi)、其他：頸、腹膜后、盆腔、腋窩 2）局限型，中心型。假性淋巴瘤 常發(fā)生于淋巴結(jié)外，一般為反應(yīng)性增生（炎性）結(jié)核性淋結(jié)炎：腸結(jié)核、淋巴結(jié)質(zhì)地不均勻，活動度差Ca轉(zhuǎn)移，很少為全身性淋巴結(jié)腫大結(jié)節(jié)病：雙側(cè)肺門呈放射狀 伴長期低熱 全身各淋巴結(jié)均可腫大 臨床上不易區(qū)別 靠皮膚試驗，活檢區(qū)別傳染性單核細(xì)胞增多癥:依據(jù)血象異常，嗜異性凝集反應(yīng)陽性可鑒別18NHL分類簡史1966年Rapp

7、aport形態(tài)學(xué)分類首次引入NHL-結(jié)節(jié)型或彌漫型 -淋巴細(xì)胞型或組織細(xì)胞型70年代免疫學(xué)發(fā)展-出現(xiàn)不同分類Kiel分類 (1974年)工作分類(IWF)(1981年)歐美淋巴瘤修正分類(REAL)(1994)WHO分類(2000年)19NHL分類法(1974-1992)Kiel分類:在歐洲流行 1974,1988/1992工作分類(IWF):在美國最普遍 國立癌癥研究所(NCI)對 1200例NHL評估分類20淋巴細(xì)胞淋巴漿細(xì)胞中心細(xì)胞原始細(xì)胞原始中心細(xì)胞濾泡型濾泡和彌漫型彌漫型NHL的Kiel分類：B細(xì)胞低度惡性高度惡性原始中心細(xì)胞原始淋巴細(xì)胞Burkitt型曲核細(xì)胞型免疫母細(xì)胞型21NH

8、L的Kiel分類優(yōu)點: 描述多種生物學(xué)相關(guān)類型存在問題:未包括結(jié)外NHL未識別NK細(xì)胞NHL多種類型不能重復(fù)復(fù)制: T細(xì)胞NHL 原始中心細(xì)胞對免疫母細(xì)胞 22NHL的IWF分類低度惡性淋巴瘤 ： 原淋巴細(xì)胞 I 小淋巴細(xì)胞性或漿細(xì)胞樣 A 曲核和非曲核狀細(xì)胞 濾泡性，小裂細(xì)胞為主性 B 小無裂細(xì)胞 J 濾泡性，小裂,大細(xì)胞混合性 C Burkitt, 濾泡型 中度惡性淋巴瘤： 濾泡性，大細(xì)胞為主性 D 其他: 彌漫性，小裂細(xì)胞 (硬化) E 彌漫性，大小細(xì)胞混合性 F 復(fù)合性 硬化 覃樣霉菌病 上皮樣細(xì)胞成分 組織細(xì)胞 彌漫性，大細(xì)胞（裂/無裂/硬化）G 髓外漿細(xì)胞瘤高度惡性淋巴瘤： 未分型

9、 大細(xì)胞/免疫母細(xì)胞性 H 其他 漿細(xì)胞樣 透明細(xì)胞, 多型性 上皮樣細(xì)胞成分23工作分類法存在問題大多數(shù)類型均為異質(zhì)性 如惡性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞包括 BCLL小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤 套狀細(xì)胞淋巴瘤 邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外結(jié)性 TCLL/PLL 周圍T細(xì)胞淋巴瘤（未分型、部分病例）24工作分類法存在問題無視免疫分型: 多數(shù)研究證實形態(tài)學(xué)可比較T細(xì)胞較B細(xì)胞進(jìn)展嚴(yán)重預(yù)后分析所依據(jù)資料: 60-70年代診治的患者,隨治療 治療進(jìn)展,臨床結(jié)果出現(xiàn)極大變化過去10-15年,研究進(jìn)展,新型NHL被認(rèn)識,占 所有NHL的21%25:新識別類型套細(xì)胞NHL (6%)邊緣區(qū)B細(xì)胞NHL: 結(jié)外(

10、MALT型) (7.6%) 結(jié)性 (1.8%)脾邊緣區(qū)NHL (1%)縱隔大B細(xì)胞NHL (2.4%)間變型大細(xì)胞NHL(2.4%)工作分類法存在問題26NHL理想分類具備科學(xué)精確性重復(fù)性臨床相關(guān)27修改歐美淋巴瘤（REAL）分類（Harris et al Blood 1994）常用術(shù)語被保留，并應(yīng)用可利用技術(shù)識別各類臨床病理亞型新的淋巴瘤分類范例以臨床、形態(tài)學(xué)、免疫表型和基因型特征以明確各亞型生物特征本分類并不基于假使的正常對應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行分類，故一旦有新資料，可進(jìn)行分類補(bǔ)充 28慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤CLL/SLL結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤/ 粘膜相關(guān)MALT淋巴瘤結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤脾邊緣區(qū)淋巴瘤套細(xì)胞淋

11、巴瘤MCL淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤/ 華氏巨球蛋白血癥WM毛細(xì)胞白血病HCL濾泡中心淋巴瘤FL I 度:小細(xì)胞 II 度:大小細(xì)胞混合性NHL的REAL分類：B細(xì)胞濾泡中心淋巴瘤FL III度:彌漫性,大細(xì)胞為主彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL漿細(xì)胞瘤/漿細(xì)胞骨髓瘤前B淋巴母細(xì)胞細(xì)胞白血病 / 淋巴瘤Burkitt 淋巴瘤Burkitt 樣淋巴瘤惰性侵襲性高度侵襲性29REAL分類:現(xiàn)狀自制訂以后，REAL分類已被世界各國引用基于已出版資料，科學(xué)精確性不存在明顯問題經(jīng)8個國家中9個機(jī)構(gòu)所提供1378冽例資料，已證實REAL分類可重復(fù)性和與臨床的相關(guān)性30REAL分類:重復(fù)性較既往任何為高,達(dá) 85%某些

12、分類僅需形態(tài)學(xué)就可診斷濾泡性,小淋巴細(xì)胞性結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞NHL(MALT)某些分類需借助免疫組化技術(shù)幫助套細(xì)胞,彌漫性大B細(xì)胞,T細(xì)胞僅3種亞型重復(fù)性較低(-60%)高度惡性B細(xì)胞Burkitt樣,淋巴漿細(xì)胞樣邊緣區(qū)B細(xì)胞(結(jié)節(jié)性)31REAL分類:臨床相關(guān)性各亞型確實顯示不同的臨床特征(年齡,性別 分期)和腫瘤生物行為對各亞型的預(yù)后較既往分類有更明確的預(yù)示周圍T細(xì)胞NHL(除間變型大細(xì)胞NHL)較 彌漫性大B細(xì)胞NHL進(jìn)展兇險 (5年OS:25% vs 46%)32REAL分類的進(jìn)展各亞型的新資料繼續(xù)在積累，REAL分類也需不斷補(bǔ)充及完善WHO新分類提供了一個更適合方案： 世界世地50多個

13、血液病理學(xué)家達(dá)成一國際性共識33NHL的WHO分類實際上是現(xiàn)代REAL分類包括白血病、MDS、MPD在疾病定義中更強(qiáng)調(diào)疾病部位同樣細(xì)胞類型淋巴瘤在不同部位可行為不一： 間變型大細(xì)胞（皮膚對系統(tǒng)性） 邊緣區(qū)B細(xì)胞（結(jié)外對淋巴結(jié)）上述現(xiàn)象在實體瘤尤為突出如鱗狀細(xì)胞癌皮膚和肺無論臨床和生物學(xué)均不相同34NHL的WHO分類前( B 或 T ) 淋巴細(xì)胞NHL/白血病成熟B細(xì)胞NHL成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞NHL35NHL的WHO分類：B細(xì)胞前B細(xì)胞腫瘤 濾泡性淋巴瘤前B淋巴母細(xì)胞白血病 - I級，0-5個中心母細(xì)胞/高倍鏡 /淋巴瘤 - II 級，6-15個中心母細(xì)胞/高倍鏡 - III級，15個中心母細(xì)

14、胞/高倍鏡成熟(外周)B-細(xì)胞腫瘤 3a. 15個中心母細(xì)胞，B細(xì)胞CLL/SLL 但中心細(xì)胞還存在幼淋巴細(xì)胞性白血病PLL 3b. 來源于固有層的中心母細(xì)胞淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤LPL 而無殘留中心細(xì)胞漿細(xì)胞瘤/漿細(xì)胞骨髓瘤PCM/PCL - 變異型毛細(xì)胞白血病HCL 皮膚濾泡中心邊緣區(qū)B-細(xì)胞淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤結(jié)外邊緣區(qū)MALT型B細(xì)胞淋巴瘤 彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤 - 縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤 （+/- 單核細(xì)胞樣B細(xì)胞） - 血管內(nèi)淋巴瘤脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤 - 原發(fā)性滲出性淋巴瘤 Burrkitt淋巴瘤/白血病36NHL的WHO分類：T細(xì)胞T細(xì)胞幼淋細(xì)胞白血病T細(xì)胞

15、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病侵襲性NK/T細(xì)胞NHL: 鼻和鼻型覃樣霉菌病/Sezary綜合癥血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞NHL周圍T細(xì)胞NHL成人T細(xì)胞NHL/白血病間變型大細(xì)胞NHL(原發(fā)系統(tǒng)性)原發(fā)皮膚退行性大細(xì)胞NHL皮下脂膜炎性T細(xì)胞NHL腸病型小腸T細(xì)胞NHL肝脾T細(xì)胞NHL37NHL的WHO分類:各亞型比例國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究24%5%6%6%6%22%31%彌漫大B細(xì)胞(DLBCL)型濾泡型小淋巴細(xì)胞(CLL)型套細(xì)胞型周圍T細(xì)胞邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT余下各亞型38WHO分類存在問題臨床特征 形態(tài)學(xué) 診斷 免疫組化和生物學(xué)標(biāo)志1）主要依據(jù)免疫組化生物學(xué)標(biāo)志2）臨床資料不完

16、整,影響分類39惰性淋巴瘤B細(xì)胞CLL/小淋巴細(xì)胞NHL淋巴漿細(xì)胞NHL脾邊緣區(qū)B細(xì)胞NHL濾泡型NHL套細(xì)胞NHL:本組中最具侵襲性40惰性淋巴瘤常為老年患者緩慢生長，偶爾時好時壞就診時往往為IIIIV，血和骨髓常累及若不治療，多年后患者死亡增生緩慢但不能治愈，治療雖可控制病情，但經(jīng)常復(fù)發(fā)治療無法更改結(jié)局，故多采用觀望41不常見局限性惰性淋巴瘤結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞NHL( MALT型 )原發(fā)性皮膚間變型大(T)細(xì)胞NHL(ALCL)42不常見局限性惰性淋巴瘤為低度惡性NHL任何年齡就診時往往局限許多患者似可治愈意味者有一長期存活平臺曲線但晚期有復(fù)發(fā)可能可達(dá)到緩解:MALT:抗HP治療ALCL:可

17、自發(fā)緩解43侵襲性淋巴瘤彌漫性大B細(xì)胞NHL所有周圍T細(xì)胞/NK細(xì)胞NHL(除了覃樣霉菌病)T細(xì)胞LGL白血病44侵襲性淋巴瘤任何年齡,常為成人腫塊快速生長個期均勻發(fā)布,血/骨髓常不累及:若累及則預(yù)后差,但若濾泡型累及的預(yù)后尚可若不治療，自然病程1-2年高增生性,應(yīng)用化療放療有治愈的可能45高度侵襲性淋巴瘤淋巴母細(xì)胞NHLBurkitt NHL46高度侵襲性淋巴瘤兒童青年非?？焖偕L，需緊急抗腫瘤治療常為IIIIV期，骨髓常累及，也可CNS累及若不治療數(shù)周數(shù)月患者死亡增生極快，對治療反應(yīng)良好：標(biāo)準(zhǔn)治療，療效一般非常強(qiáng)烈治療，有治愈可能必須給予CNS預(yù)防47NHL的Ann Arbor分期I期累及

18、單一淋巴結(jié)區(qū)域II期 累及位于橫膈一側(cè)的2個以上的淋巴結(jié)區(qū)域III期 累及橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)域IV期 1個或1個以上的結(jié)外器官受累 或侵犯孤立性結(jié)外器官伴遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累The Non-Hodgkins Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112.48病變限于一個淋巴結(jié)區(qū)( I )或淋巴系統(tǒng)以外的一個器官或部位的局部侵犯(IE)病變侵犯二個或更多的淋巴結(jié)區(qū)(II) 一個結(jié)外器官或部位伴有一個以上的淋巴結(jié)區(qū)(II E).以上病變應(yīng)限于橫隔的同一側(cè).可注明受淋巴區(qū)的數(shù)目(如II3)病變涉及橫兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)(III)

19、或同時伴有結(jié)外器官或組織的局部侵犯(III E),或侵犯脾臟(IIIS),或兩者均受侵犯(IIISE).在淋巴結(jié)、脾臟、咽淋巴環(huán)之外，一個或多個結(jié)外器官彌漫性累及(IV)、伴有或不伴有淋結(jié)巴結(jié)腫大，如骨髓（M）、肺實質(zhì)（L）、胸膜（P）、肝臟（H）、骨骼（O）、皮膚（D）等，分別以符號標(biāo)明。NHL的Ann Arbor分期49注：各期患者可再分為A組和B組，若有以下全身癥狀之一者屬B組：1）六個月不明原因的體重下降102）原因不明的發(fā)熱（38C以上）3）盜汗根據(jù)解剖部位，淋巴區(qū)確定如下： 膈上：咽淋巴環(huán)、頸部、縱隔或肺門、鎖骨下、腋下胸部、滑車上與臂部膈下：脾臟、腹主動脈旁、骼部、腹股溝與股部、

20、腸系膜、腋窩。50國際預(yù)后指數(shù)（IPI）年齡（Age）60y一般狀況（Performance state)2-4臨床分期（Stage) III-IV淋巴結(jié)外浸潤（Extranodal Involvement）1血清乳酸脫氫酶（LDH）水平 增高若患者01 低危組（L） 2 低中危組（Li） 3 中高危組（Hi） 4 高危組（H） 所有患者51年齡調(diào)整國際預(yù)后指數(shù)（IPI）一般狀況（Performance state)2-4臨床分期（Stage) III-IV血清LDH水平 增高若患者 0 低危組（L） 1 低中危組（Li） 2 中高危組（Hi） 3 高危組（H） 60歲患者52其他預(yù)后指標(biāo)NH

21、L：增殖浸潤能力，分期LDH，腫瘤大小淋巴結(jié)腫大數(shù)目，結(jié)外病灶，BH受累全身狀況：B癥狀，全身一般狀況。治療反應(yīng)耐受化療能力53侵襲性NHL預(yù)后分組及其療效關(guān)系預(yù)后分組 CR(%) EFS(%) OS(%) 2年 5年 2年 5年L 87 79 70 88 73LI 67 66 50 66 51HI 55 59 49 54 43H 44 58 40 34 26注：EFS:無事件生存率；OS：總生存率54治療放療：輔助效應(yīng)化療：以蒽環(huán)類藥物為核心的方案核苷類似物：Fludarabin免疫治療:干擾素,單克隆抗體移植治療55病灶直徑減少至少50，并且無疾病進(jìn)展至少維持28天病灶直徑減少至少25，并

22、且無疾病進(jìn)展至少維持28天病灶直徑增大或減少不超過25，無新病灶出現(xiàn)病灶直徑增大超過50，出現(xiàn)新病灶 部分緩解 PR 無殘余病灶的證據(jù)至少維持28天，或殘余病灶直徑小于 1 x 1 cm 完全緩解 CRR疾病好轉(zhuǎn) MR疾病穩(wěn)定 SD疾病進(jìn)展 PD療效判斷(治療結(jié)束)56療效判斷(長期觀察)總生存(Overall Survival)OS無事件生存(Event-free survival)EFS從治療開始到出現(xiàn)第一個與疾病相關(guān)事件:疾病進(jìn)展,開始新治療無疾病生存(Disease-free survival)DFS從治療開始到出現(xiàn)第一個癥狀和體征無進(jìn)展存活(Progression-free surv

23、ival)PFS從治療開始到出現(xiàn)第一個原有病灶的惡化至治療失敗時間(Time to failure)TTF至疾病進(jìn)展時間(Time to progress)TTP從疾病治療開始到疾病進(jìn)展或任何原因死亡 57以淋巴結(jié)受侵為主的NHL綜合治療方案低度惡性/惰性I、 Ia期 淋巴區(qū)照射4050Gy4.55周II、IIab期 全淋巴結(jié)照射3540Gy34周 COP或COPP 46周 COPP 46周干擾素治療腫塊5cm腫塊5cm 加淋巴區(qū)照射40Gy/4-5周+ CHOP4-6周期中度惡性/侵襲性I、II期根治性放射治療50-55Gy、5-6周+預(yù)防照射 45Gy/4-5周+CHOP4-6周期III、IV期 CHOP或BACOP 4-6周期58腫塊5cm 加淋巴區(qū)照射40Gy/4周復(fù)發(fā)病例：第三代方案如RroMACE-CytaBOM 4-6周高度惡性/高度侵襲性各期均以化療為主ProMACE-CytaBOM 4-6周 腫塊5cm 加淋巴區(qū)照射40Gy/4周加鞘內(nèi)MTX注射或預(yù)防性及全脊髓照射以淋巴結(jié)受侵為主的NHL綜合治療方案59惰性淋巴瘤的