免疫抑制劑治療腎病綜合癥最新進(jìn)展

1、科作業(yè)題目：腎病綜合癥免疫抑制劑治療新進(jìn)展專(zhuān)業(yè)：醫(yī)學(xué)心理學(xué)學(xué)號(hào)：2010118078姓名：王雪蓮腎病綜合癥的免疫抑制劑治療新進(jìn)展摘要免疫抑制劑是治療腎臟疾病的重要手段。探索常用的免疫抑制劑的適用范 圍、合理配伍和用量，以提高療效并減少毒副作用，是腎病綜合癥治療中共同關(guān)注 的熱點(diǎn)。關(guān)鍵詞腎病綜合癥；免疫抑制劑腎病綜合征(NS)是多種因素共同作用引起的病理類(lèi)型不同的一組臨床綜合 征.典型臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，低蛋白血癥，水腫，伴或不伴高脂血癥.按病因可 分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性三大類(lèi)，而原發(fā)性NS屬于原發(fā)性腎小球疾病，有 多種病理類(lèi)型構(gòu)成。隨著藥物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的深入，免疫抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合使用

2、治療各種 類(lèi)型腎病，已取得了較好療效。傳統(tǒng)的免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺(CTX) 對(duì)治療人類(lèi)腎病綜合癥(NS)是有效的.但長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用激素可引起高血脂、 高血壓、糖尿病、無(wú)菌性骨壞死,CTX可增加惡性腫瘤和病毒感染的發(fā)生率。雖 然這些使免疫抑制劑的臨床應(yīng)用受到了很大限制，但免疫抑制劑仍是腎臟綜合 癥的主要治療藥物。目前研究者致力于開(kāi)發(fā)選擇性強(qiáng)的新型免疫抑制劑，如 FK506、MMF在腎病綜合癥治療上的應(yīng)用價(jià)值已引起關(guān)注。1997年研究人員研究 了一種新型免疫抑制劑一霉酚酸酯(MMF)對(duì)大鼠NS的治療作用,為臨床NS患者提 供治療經(jīng)驗(yàn)。1免疫抑制劑應(yīng)用于腎臟疾病的歷史自1827年Rr

3、ichard Bright等報(bào)道腎臟疾病以來(lái)，不少學(xué)者對(duì)該類(lèi)疾病的治 療進(jìn)行了大量研究Esherich、Schick于1917年首次提出免疫反應(yīng)參與腎臟疾 病的發(fā)生。1949年紐約的Farnsworth和Barnett率先使用促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)治療脂質(zhì)性腎??；Chasis用氮芥治療慢性腎小球腎炎并取得初步療效， 從而開(kāi)創(chuàng)了使用ISA治療腎病的先河。紐約因此被世人稱(chēng)為/腎小球疾病治療學(xué) 的發(fā)源地。次年Luetscher和Denning將可的松用于腎病。進(jìn)入20世紀(jì)60年 代用于腎病的ISA相繼增多。1963年小兒腎病綜合征(NS)經(jīng)環(huán)磷酰胺(CTX)治療 獲緩解。1966年West等

4、拓展了 CTX在腎病中的使用。隨后苯丁酸氮芥和硫唑嘌 吟(Aza)相繼用于腎病的治療Bell于1971年靜脈使用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療 移植腎的急性排斥反應(yīng)，為急重癥腎臟疾病的搶救奠定了基礎(chǔ)。環(huán)孢霉素（CSA） 亦于1985年用于各種腎小球疾病的治療。近年來(lái)一些新ISA如霉酚酸酯（MMF）、 來(lái)氟米特等亦應(yīng)用于臨床并取得一定的療效。其他ISA藥物如6-巰基嘌吟、甲 氨蝶吟等，因副作用較大、療效不理想而較少使用。2 常用免疫抑制劑臨床應(yīng)用的新進(jìn)展2. 1環(huán)磷酰胺（CTX）環(huán)磷酰胺（CTX）為氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物，是臨床常用的烷化 劑類(lèi)免疫抑制劑?？捎糜谥委煾鞣N自身免疫性疾病，即能抑制細(xì)胞

5、增殖，非特異 性殺傷抗原敏感性小淋巴細(xì)胞，限制其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞。常用于腎病綜合癥， 過(guò)敏性紫瘢，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE ）等自身免疫性疾病。鑒于與西方人種基因與環(huán)境因素的不同，Ali等研究了 Pakistani人CTX治 療原發(fā)性腎病的最大耐受劑量，結(jié)果表明女性CTX的最大耐受劑量為1.34 mg/ kg,建議CTX始用劑量應(yīng)小于1 mg/kg0Fujimot。等研究表明CTX（2mg#kg-1#d- 1）+強(qiáng)的松龍（1 mg# kg- 1#48 h）治療膜性腎?。∕N）所致的NS，完全和部分緩 解率隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增高，治療6個(gè)月時(shí)分別為32%、21% ,12個(gè)月時(shí)升至54%、 29% ,1

6、年時(shí)則為79%、11%，提示MN的腎病綜合征對(duì)早期CTX聯(lián)合強(qiáng)的松龍治 療反應(yīng)良好，血清IgG水平升高和選 擇性指數(shù)下降是治療早期反應(yīng)的標(biāo)志。激 素依賴(lài)是小兒特發(fā)性腎病綜合征治療存在的主要問(wèn)題，CTX用于治療頻繁復(fù)發(fā)者 的療效已達(dá)成共識(shí)，但CTX 口服或靜脈給藥的療效是否相同？ Bircan等對(duì)19例 患兒進(jìn)行了研究，結(jié)果兩組CTX累積劑量無(wú)明顯差異的情況下，靜脈給藥組未出 現(xiàn)感染、出血性膀胱炎、脫發(fā)等遠(yuǎn)期并發(fā)癥和副作用，同時(shí)年復(fù)發(fā)率減低，緩解 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且激素需要量少，認(rèn)為CTX靜脈給藥療效肯定且安全。Kawa sa ki 等將甲基強(qiáng)的松龍和尿激酶沖擊并聯(lián)合CTX治療重癥紫癲性腎炎（0度），

7、6個(gè) 月后，聯(lián)合CTX治療組的平均尿蛋白、活動(dòng)及慢性病變指數(shù)均較治療前及甲基強(qiáng) 的松龍和尿激酶沖擊組明顯減低。大量蛋白尿和（或）中-重度IgA腎病的治療 目前仍存在頗多爭(zhēng)議。Chen等將60例患者隨機(jī)分為激素治療組和激素+ CTX治 療組，定期監(jiān)測(cè)血肌酐和蛋白尿以評(píng)價(jià)腎病的進(jìn)展，結(jié)果激素治療組蛋白尿的 完全緩解率為33.3% ,激素+ CTX治療組完全和部分緩解率分別28.3%、15%, 認(rèn)為血肌酐3mg/dl的大量蛋白尿和（或）中-重度IgA腎病激素和激素聯(lián)CTX 治療的有效率達(dá)61. 6%。對(duì)晚期進(jìn)展性IgA腎病,CTX沖擊并聯(lián)用小劑量強(qiáng)的 松龍可保護(hù)腎功能。2. 2 硫唑嘌吟(Azath

8、ioprine , Aza )Ali等在Pakistani人種的研究表明，Aza治療女性原發(fā)性腎病的最大耐受 劑量為1. 03 mg/kg,同時(shí)其致中性粒細(xì)胞和血小板減少的發(fā)生率較CTX高，建 議Aza的初始劑量為0.75 1.0mg/kg,隨后據(jù)患者的臨床反應(yīng)和輔助檢查而調(diào) 整劑量。對(duì)大量蛋白尿或腎功能不全的IgA腎病,Aza聯(lián)合強(qiáng)的松治療可誘導(dǎo)緩 解;而對(duì)腎功能損害嚴(yán)重伴明顯腎臟慢性病變者則不宜使用該方案，因其不僅不 能改善此類(lèi)患者的臨床特征和組織病變，而且增高藥物毒副作用的發(fā)生率。Mok 等以激素+ Aza治療原發(fā)膜性腎病，12個(gè)月后,67%患者完全緩解，22%部分緩 解，完全和部分緩解

9、者繼續(xù)以小劑量激素+Aza維持，隨訪90.4。59個(gè)月后，19% 復(fù)發(fā),證實(shí)激素聯(lián)合Aza可用于早期膜性LN的治療Aza是狼瘡性腎炎維持治療 的有效藥物。多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將32例增殖性狼瘡腎炎患者隨機(jī)分為持續(xù)口 服Aza+ CTX組和間歇CTX沖擊組，結(jié)果表明兩種治療方案療效和副作用的差別無(wú) 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Contreras等同樣也比較了 LN患者的維持治療方案，將46例不同 病理分級(jí)的LN患者經(jīng)CTX和激素誘導(dǎo)緩解后分為3組：CTX靜脈注射組、Aza 組(1 3mg# kg-1#d-1)、MMF 組(500 3000 mg/ d)，結(jié)果 MMF、Aza 治療組慢 性腎衰發(fā)生率較CTX組高,復(fù)

10、發(fā)率MMF組較CTX組高，但住院、閉經(jīng)、感染、惡 心、嘔吐的發(fā)生率MMF及Aza組則明顯低CTX組，認(rèn)為增生性LN短期靜脈CTX 誘導(dǎo)緩解后，以Aza或MMF維持治療較長(zhǎng)期靜脈CTX維持治療更安全有效。另有 研究表明彌漫增LN Aza+激素較單獨(dú)激素治療可降低死亡率，但對(duì)腎功能無(wú)明顯 保護(hù)作用。2. 3 霉酚酸酯(mycophenate ma ftil, MMF)霉酚酸酯)最早作為抗細(xì)菌和抗真菌藥物應(yīng)用于臨床，60年代術(shù)兀始作為抗 腫瘤藥物應(yīng)用于臨床，直到80年代后期人們才將它作為免疫抑制劑應(yīng)用于自身 免疫性疾病的治療及抑制器官移植的排異反應(yīng)，上世紀(jì)術(shù)黎磊石院士首次將MMF 用于腎小球疾病的治

11、療。1998年始南方醫(yī)科大研究人員對(duì)霉酚酸酯在腎小球疾病中的應(yīng)用兀始關(guān)注 和臨床實(shí)踐，對(duì)霉酚酸酯治療兒章難治性腎病臨床觀察的結(jié)果與Briggs的報(bào)導(dǎo) 相似，取得了較好的近期療效。他們?cè)鴪?bào)導(dǎo)20例接受MMF治療的腎病綜合征患 兒治療后1個(gè)月內(nèi)19例尿蛋白轉(zhuǎn)陰，1例尿蛋白減少，血漿白蛋白、膽固醇明 顯改善，2個(gè)月后血漿白蛋白、膽固醇均恢復(fù)F常；隨訪124個(gè)月，其中3 例復(fù)發(fā)，但隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，我們認(rèn)為MMF治療原發(fā)性腎病綜合征的長(zhǎng)期療 效特別是腎病綜合征的復(fù)發(fā)問(wèn)題有待重新評(píng)估。霉酚酸通過(guò)特異性地阻止鳥(niǎo)嘌吟從頭合成途經(jīng)的限速酶次黃嘌吟核苷酸 脫氫酶而抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖和活化，減少自身抗體的

12、表達(dá)和IgG的分泌， 對(duì)自身免疫性疾病有較好的治療效果。同時(shí)可減少粘附分子的表達(dá)并抑制其粘附 作用，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的增生及血管的生 成，對(duì)血管炎性病變具有治療作用。霉酚酸酯還具有輕微的抗病毒作用及增加抗 病毒藥物（如更昔洛韋）的抗病毒性能及抑制高脂誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化的作用，且 肝腎毒性小，而別的免疫抑制劑會(huì)增加病毒的復(fù)制和加重動(dòng)脈粥樣硬化，并具有 一定的肝腎毒性。故對(duì)肝、腎功能不全或?qū)sA、CTX、雷公藤等免疫抑制劑不 能耐受、重度柯興氏征的腎病綜合征患兒，可選用MMF。目自仃，霉酚酸酯治療 乙型肝炎相關(guān)性腎炎的研究爭(zhēng)議較大，病例選擇還需慎重并密切觀察病毒復(fù)

13、制的 各種指標(biāo)。2. 4環(huán)孢素A（ Cyclosp or in A, CSA ）隨機(jī)對(duì)照研究顯示短期使用CSA可減 少2/3特發(fā)性膜性腎病患者的蛋白尿并保存殘余腎功能。另有研究表明將CSA 療程延長(zhǎng)至6個(gè)月至1年可降低成人特發(fā)性膜性腎病高的復(fù)發(fā)率。新近，Ahmed 等報(bào)道將Sprague- Dawley鼠左腎暖缺血30分鐘并持續(xù)30天腹腔內(nèi)注射CSA15 mg#kg- 1#d-1,同時(shí)檢測(cè) COL 0、TGF -B1、MMP-2、TIMP-1mRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎暖 缺血或CSA可致輕微腎損傷和腎纖維化，而當(dāng)兩者協(xié)同作用時(shí)，CSA可促進(jìn)腎 暖缺血所致的小管間質(zhì)纖維化，表現(xiàn)為COL0、TGF-B表

14、達(dá)增高，TIMP-1活性下 降、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞外基質(zhì)聚集。2. 5 FK506（ Tacrolimus,普樂(lè)可復(fù)，他克莫司）目前臨床上以FK506治療腎臟病的報(bào)道不多見(jiàn)。近年Segarra對(duì)25例CSA 抵抗或依賴(lài)的特發(fā)FSGS，使用FK506聯(lián)合激素治療6個(gè)月，68%患者尿蛋白明 顯減少，完全緩解率及部分緩解率分別40%、80%。但停藥后76%的患者復(fù)發(fā), 再次予以FK506治療1年，其中38.4%患者完全緩解，30.7%部分緩解，提示FK506聯(lián)合激素治療可使相當(dāng)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)激素和CSA治療無(wú)效的特發(fā)FSGS患者維 持緩解。Szet。等以Tacrolimus( 0.2 mg#kg- 1#d-

15、 1)治療3例激素低抗或 不能耐受細(xì)胞毒藥物的原發(fā)性MN，維持Tacrolimus血藥濃度510ng/ml,結(jié)果 1例患者尿蛋白完全消失，其他2例則尿蛋白降至原來(lái)的50%。Tac rolimus 停藥后兩名患者尿蛋白再次增加，但尿蛋白量較治療前少，認(rèn)為T(mén)acrolimus用 于激素低抗的膜性腎病有一定療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)K506可通過(guò)抑制Th1細(xì)胞 因子的產(chǎn)生，明顯減低系膜增生性腎炎腎小球IFN-rmRNA、IL-2、A-肌動(dòng)蛋白的 表達(dá)，減少尿蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)的擴(kuò)增Sugiyama等將FK506(10mg#kg-1#d-1, 2.5mg#kg-1#d-1)用于LN的治療,8周后小鼠的存活率

16、分別為7/8、5/8,且10mg# kg-1# d-1治療組IL-2、IFN-rmRNA的表達(dá)及IgG類(lèi)抗DNA抗體水平明顯受抑, 以IgG2a為甚。同時(shí),IgG2a、IgG2b在腎小球的沉積減少，提示FK506對(duì)于LN的 治療亦主要通過(guò)抑制Th1細(xì)胞因子。2. 6來(lái)氟米特(leflunomide, LEF)來(lái)氟米特是丙二臘酰胺類(lèi)(MNAs)免疫抑制 劑，其商品名為愛(ài)若華。目前主要用于腎臟移植，關(guān)于腎臟疾病的治療仍處于臨 床探索階段。先前的報(bào)道顯示LEF可用于阻抑動(dòng)物腎移植模型的急性排異反應(yīng) 并延緩CAN的進(jìn)展。2002年Har dinger等將其代替Aza或MMF應(yīng)用于12例 腎移植患者，以期減慢腎功能的惡化、減少CSA的腎毒性或延緩CAN的發(fā)生，結(jié) 果6個(gè)月后患者和移植腎的存活率分別為100%、91% ,平均血肌酐降低，所有患 者均未因肝損害、感染或急性排異反應(yīng)而再次入院，證實(shí)LEF可逆轉(zhuǎn)CAN的進(jìn)展 且毒副作用小。3其他相關(guān)研究小劑量肝素鈣皮下注射酶合激素或免疫抑制劑能顯著NS,降低血脂,預(yù)防血 栓栓塞性疾病發(fā)生等，具有操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低、副作用小及無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)等優(yōu) 點(diǎn)，可作為常規(guī)用藥。肝素鈣似更適用于鈉水貯留的NS患者