毒理學(xué)基本概念

1、普通食物(shw)引發(fā)急性蕁麻疹原因患者對(duì)蛋白質(zhì)過敏 某些食物蛋白質(zhì)會(huì)誘導(dǎo)特異性體質(zhì)患者產(chǎn)生大量IgE免疫球蛋白，結(jié)果形成抗原抗體免疫復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量組織胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)，這些生物活性物質(zhì)能使皮膚、胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管內(nèi)血清滲出血管外，出現(xiàn)皮膚水腫，形成風(fēng)團(tuán)而引發(fā)(yn f)急性蕁麻疹，同時(shí)導(dǎo)致胃腸道平滑肌收縮紊亂而伴有陣發(fā)性腹痛?；颊邔?duì)蛋白胨過敏 患者機(jī)體消化食物的能力減弱，只能將食物蛋白質(zhì)消化分解成中間產(chǎn)物蛋白胨，不能繼續(xù)分解成氨基酸和小分子肽，蛋白胨通過腸黏膜吸收后，能形成抗原抗體免疫復(fù)合物，同樣能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量組織胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)，引發(fā)急性蕁麻疹和腹痛。共

2、五十一頁特異(ty)體質(zhì)反應(yīng) (idiosyncratic reaction) 機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。（1）肌肉松弛劑丁二酰膽堿能迅速被血清膽堿酯酶分解。但有些病人缺乏(quf)這種酶，當(dāng)接受一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的丁二酰膽堿后，可出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的肌肉松弛甚至呼吸暫停。（2）對(duì)亞硝酸鹽和其它能引起高鐵血紅蛋白癥的外源化學(xué)物異常敏感的人，其體內(nèi)則缺乏NADH高鐵血紅蛋白還原酶。共五十一頁毒作用(zuyng)的描述效應(yīng)（Effect）指一定劑量的某一物質(zhì)(wzh)與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化，這種變化的程度可以用計(jì)量單位來表示。 紅細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞數(shù)x個(gè)/mmLmm，血糖xmg/100ml

3、，酶X單位反應(yīng)（response）指一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)成都的個(gè)體數(shù)在該群體中所占的比率（%）。 某食物中毒，吃該食物的100人中，80人嘔吐、腹瀉，5人中毒死亡，則該食物中毒發(fā)生率為80%，死亡率5%。共五十一頁 毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects) 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，所引起的多種生物學(xué)變化： 機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加意義不明的生理和生化改變(gibin)亞臨床改變臨床中毒甚至死亡毒作用(zuyng)的描述共五十一頁四、損害(snhi)作用與非損害(snhi)作用損害作用(adverse effect)的特點(diǎn)機(jī)體的正常形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過程

4、受到嚴(yán)重影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量(rngling)降低或?qū)ν饧討?yīng)激的代償能力降低。機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。共五十一頁對(duì)損害作用(zuyng)的新認(rèn)識(shí)隨著接觸外來化合物劑量的增加，機(jī)體對(duì)外來化合物的代謝轉(zhuǎn)化效率降低(jingd)，或外來化合物有體內(nèi)消除的速度（T1/2）變慢。對(duì)代謝過程具有關(guān)鍵性作用的酶被抑制或機(jī)體內(nèi)某些系統(tǒng)的相對(duì)活力發(fā)生改變。由于某些酶活力的抑制，可使與其有關(guān)的天然底物在體內(nèi)的濃度或含量增高，造成嚴(yán)重功能紊亂。共五十一頁酶在醫(yī)學(xué)(yxu)上的重要性酶與某些疾病的關(guān)系 白化癥：酪氨酸羥化酶缺乏；蠶豆病患者：6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏

5、酶在疾病診斷上的應(yīng)用 急性(jxng)胰腺炎：血清和尿中淀粉酶活性顯著升高； 肝炎：血清轉(zhuǎn)氨酶升高； 心肌梗塞：血清乳酸脫氫酶和磷酸肌酸激酶明顯升高； 酶在臨床治療上的應(yīng)用 如胰蛋白酶、糜蛋白酶等用于外科擴(kuò)創(chuàng)，化膿傷口凈化及胸、腹腔漿膜粘連的治療；應(yīng)用纖溶酶、鏈激酶、尿激酶等，以溶解血塊，防止血栓的形成等。共五十一頁損害(snhi)作用與非損害(snhi)作用非損害作用與損害作用具有一定(ydng)的相對(duì)意義。有時(shí)難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。應(yīng)充分地認(rèn)識(shí)到對(duì)損害作用與非損害作用判斷的相對(duì)性和發(fā)展性。共五十一頁五、聯(lián)合毒性(d xn)作用 兩種以上化學(xué)物同

6、時(shí)(tngsh)或先后作用于機(jī)體時(shí)產(chǎn)生的交互毒性作用。相加作用(additive effect)獨(dú)立作用(independent effect)協(xié)同作用(synergistic effect)加強(qiáng)作用（potentiation）拮抗作用(antagonistic effect) 共五十一頁相加作用(zuyng)(additive effect) 指多種化學(xué)物同時(shí)存在(cnzi)時(shí)的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和。 例：甲拌磷與乙酰甲胺磷 谷硫磷與苯硫磷 谷硫磷與敵百蟲 共五十一頁化學(xué)(huxu)物A效應(yīng)(xioyng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官共五十一頁 獨(dú)立(dl)作用(independ

7、ent effect) 由于不同(b tn)性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶器官，而這些部位與靶器官之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。共五十一頁化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶B靶A 獨(dú)立(dl)作用(independent effect) 共五十一頁協(xié)同(xitng)作用(synergistic effect) 多種化學(xué)物同時(shí)存在(cnzi)時(shí)的毒效應(yīng)超過各單個(gè)化學(xué)物分別作用時(shí)毒物效應(yīng)的總和。共五十一頁化學(xué)(huxu)物A效應(yīng)(xioyng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官化學(xué)物C效應(yīng)C協(xié)同作用(synergistic effect) 共五十一頁加強(qiáng)(jiqing)作用（potent

8、iation effect） 指一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)(jiqing)作用。共五十一頁化學(xué)物A化學(xué)物B效應(yīng)B靶器官效應(yīng)C加強(qiáng)(jiqing)作用（potentiation effect） 共五十一頁拮抗(ji kn)作用(antagonistic effect) 多種化學(xué)物同時(shí)(tngsh)存在時(shí)的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和 。共五十一頁化學(xué)(huxu)物A效應(yīng)(xioyng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官效應(yīng)C拮抗作用(antagonistic effect) 共五十一頁毒物吸收進(jìn)入體內(nèi)以后(yhu)直接選擇性發(fā)揮毒

9、性作用的組織器官稱為該毒作用的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官（一對(duì)多或多對(duì)一） 腦（甲基汞）、甲狀腺（碘化物）、腎臟（鎘）毒作用的強(qiáng)弱與靶器官中含該毒物的濃度有關(guān)六、靶器官(qgun)(target organ)共五十一頁靶器官不一定是效應(yīng)(xioyng)器官 有機(jī)磷酸酯農(nóng)藥的靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)，而效應(yīng)器官則是瞳孔、唾液腺和橫紋肌等。靶器官也不同于蓄積器官 DDT等氯化烴類農(nóng)藥的靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，但這類農(nóng)藥主要蓄積在脂肪組織之中。 靶器官(qgun) (target organ)共五十一頁 該器官的血液供應(yīng)；存在特殊的酶或生化途徑；器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；對(duì)特異性損傷的易感性

10、；對(duì)損傷的修復(fù)能力；具有特殊的攝入系統(tǒng)；代謝毒物的能力和活化(huhu)解毒系統(tǒng)平衡；毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。 某個(gè)特定的器官成為毒物(dw)的靶器官可能有多種原因共五十一頁 生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker) 外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入(jnr)組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。接觸生物學(xué)標(biāo)志物效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志物易感性生物學(xué)物七、生物學(xué)標(biāo)志(biozh)共五十一頁是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于接觸外源化學(xué)物的信息。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中

11、特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些(mu xi)組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。接觸(jich)生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of exposure)評(píng)價(jià)接觸水平建立生物閾限值共五十一頁接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2 從暴露到健康(jinkng)效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系共五十一頁效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect)指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為(xngwi)或其它改變的指標(biāo)。早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志結(jié)構(gòu)和/或功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志

12、易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility)反映機(jī)體對(duì)化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度的信息，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)(gunlin)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。共五十一頁接觸(jich)標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群， 應(yīng)在危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充 分的考慮。 生

13、物學(xué)標(biāo)志的重要(zhngyo)作用共五十一頁第二節(jié) 劑量(jling)、劑量(jling)量反應(yīng)關(guān)系和劑量(jling)質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)劑量-量反應(yīng)關(guān)系(gun x)和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系(gun x)劑量-反應(yīng)曲線共五十一頁劑 量劑量(dose) mg/kg體重，mg/m3空氣，mg/L水等 是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素。接觸劑量(exposure dose) 又稱外劑量(external dose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。 吸收劑量(absorbed dose) 又稱內(nèi)劑量(internal

14、dose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量(delivered dose) 又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量(biologically effective dose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和或其代謝(dixi)產(chǎn)物的劑量。 共五十一頁量反應(yīng)(fnyng)與質(zhì)反應(yīng)(fnyng)量反應(yīng)(graded response) 通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測(cè)量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。通常是以單位體重(tzhng)接觸的外源化學(xué)物數(shù)量或環(huán)境中的濃度來表示。

15、（mg/kg）（mg/m3空氣，mg/L水）質(zhì)反應(yīng) (quantal response) 用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。 生物學(xué)改變共五十一頁劑量(jling)-量反應(yīng)關(guān)系和劑量(jling)-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量量反應(yīng)(fnyng)關(guān)系（graded dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反 應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 （quantal dose-response relationsh

16、ip） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中指反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。 劑量反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。共五十一頁劑量-反應(yīng)(fnyng)曲線 對(duì)稱S形曲線(qxin)S形曲線 非對(duì)稱S形曲線直線拋物線 有機(jī)磷化合物共五十一頁共五十一頁第三節(jié) 表示毒性常用(chn yn)指標(biāo)致死劑量(jling)閾劑量和最大無作用劑量毒作用帶共五十一頁第三節(jié) 表示毒性(d xn)常用指標(biāo)毒性的描述(mio sh)方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度 比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量 毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)） 毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑

17、量及最大未觀察到有害作用劑量） 共五十一頁致死(zh s)劑量 致死劑量或濃度 指在急性毒性試驗(yàn)(shyn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來表示。絕對(duì)致死量或濃度(LD100或LC100)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)共五十一頁致死(zh s)劑量絕對(duì)致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死(zh s)劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量

18、或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。共五十一頁閾劑量(jling)和最大無作用劑量(jling)閾劑量（threshold dose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微(qngwi)的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。急性閾劑量（acute threshold dose, Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量（

19、chronic threshold dose, Limch）則為長(zhǎng)期反復(fù)多次接觸所得。 共五十一頁閾劑量(jling)和最大無作用劑量(jling)觀察到的損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)(shngzhng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對(duì)照)機(jī)體是可以區(qū)別的。共五十一頁閾劑量(jling)和最大無作用劑量(jling)最大無作用劑量（maximal no-effect dose,ED0

20、） 指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)(jin c)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。 共五十一頁閾劑量(jling)和最大無作用劑量(jling)未觀察到的損害作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)(shyn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)(shyn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改變的最高劑量或濃度。共五十一頁毒作用(zuyng)帶毒作用帶（toxic effect zone） 指閾劑量(jling)作用下限與致死毒作用上限之間的距離，它是一種

21、根據(jù)毒性和毒性作用特點(diǎn)綜合評(píng)價(jià)外來化合物危險(xiǎn)性的常用指標(biāo)。共五十一頁 毒性(d xn)參數(shù)和安全限量的劑量軸毒作用(zuyng)帶 低 高 安全限值 NOAEL 閾 LOAEL NOAEL 閾 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 共五十一頁毒作用(zuyng)帶急性毒作用(zuyng)帶（acute toxic effect zone,Zac） 半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。 共五十一頁毒作用

22、(zuyng)帶慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch） 為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為： Zch= Limac /Limch Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)(bioxin)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。 共五十一頁第四節(jié) 安全(nqun)限值 安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 是指為保護(hù)人群健康，對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值，

23、在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有(xin yu)的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對(duì)個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。共五十一頁第四節(jié) 安全(nqun)限值每日容許攝人量(acceptable daily intake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)人體健康造成任何可測(cè)量出的健康危害。最高容許濃度(nngd)(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。閾限量 (threshold limit value,TLV)為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(huì)推薦的生產(chǎn)車間