治療帕金森病藥物課件

1、多巴胺是一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，參與人體神經(jīng)精神調(diào)節(jié)活動(dòng)。四條神經(jīng)通路中腦皮質(zhì)通路黑質(zhì)紋狀體通路中腦邊緣通路結(jié)節(jié)漏斗通路精神活動(dòng)錐體外系內(nèi)分泌多巴胺神經(jīng)功能異?？哼M(jìn)精神失常減弱帕金森病 帕金森病(Parkinsons disease, PD)又稱震顫麻痹（paralysis agitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢(shì)。 原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。 繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。主要癥狀 靜止性震顫； 肌緊張強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙（呈特殊 面容、姿勢(shì)與步態(tài)）； 嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆

2、、 生活不能自理,甚至臥床不起。病因?qū)W說(shuō) 多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)） 興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō) 氧自由基學(xué)說(shuō) 線粒體功能障礙學(xué)說(shuō)病變部位及發(fā)病機(jī)制 -基底神經(jīng)節(jié) 黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死DA ACh 肌張力增高等（震顫麻痹）DA ACh 不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病 DA維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡ACh（）（+）根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路 增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體 除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補(bǔ)充5-HT的前體5-羥色氨酸對(duì)本病也有幫助。治療帕金森病治療PD的藥物多巴胺的前體藥：左旋多巴左旋多巴增效劑：芐絲肼中樞M受體阻斷藥：苯海索金剛烷胺一、左旋多巴及

3、其增效劑左旋多巴（L-dopa) 機(jī)制 L-dopa屬DA的前體藥，本身無(wú)藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。特點(diǎn) 奏效慢，用藥23周后才出現(xiàn)體征的改 善，16個(gè)月后獲得最大療效。 對(duì)輕癥及年輕患者療效好，對(duì)重癥及 年老患者療效差。 體內(nèi)過(guò)程 口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。進(jìn)入中樞量不到1%，99%在外周經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用，增效、減少不良反應(yīng)、還可減少左旋多巴的用量。 臨床應(yīng)用：1帕金森病治療2肝昏迷輔助治療各種類型PD病人，運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不明

4、顯者一般不用；對(duì)抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無(wú)效。血中苯乙胺、酪胺升高，經(jīng)-羥化酶作用生成苯乙醇胺等（偽遞質(zhì)）防礙正常神經(jīng)功能。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA恢復(fù)正常神經(jīng)功能。不良反應(yīng) 大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。1胃腸道反應(yīng)2心血管反應(yīng) 3不自主異常運(yùn)動(dòng) 發(fā)生率約4080%，多在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)， “開(kāi)關(guān)現(xiàn)象” 。4精神障礙 與DA過(guò)度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。藥物相互作用維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性 ；非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血壓危象 ；抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥

5、狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA ?？ū榷喟停–arbidopa）芐絲肼（benserazide） 外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障。單獨(dú)應(yīng)用對(duì)PD無(wú)治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴：芐絲肼 = 41（100mg25mg）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)： 1、提高左旋多巴療效（增效） 2、減少外周副作用 3、減少左旋多巴用量（7080%） 司來(lái)吉蘭（Selegiline）為特異性MAO-BI。 MAO 共同參與酪胺和DA的降解。

6、近年研究發(fā)現(xiàn)：MAO-B在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。MPTP MPP+（神經(jīng)毒性）,引起神經(jīng)元變性壞死；長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA含量增高，在MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基。也是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。A型（外周腸道）B型（中樞）MAO-B二、單胺氧化酶B抑制藥（MAO-BI） 1、外因：環(huán)境因素等。如甲苯四氫吡定（MPTP）與PD有關(guān)，該物質(zhì)是有機(jī)合成中一種常用的化學(xué)原料。 2、內(nèi)因變化：正常時(shí)，腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H2O2），需通過(guò)過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶來(lái)清除，隨著年齡的增長(zhǎng)（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝

7、過(guò)程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成 O2-和OH自由苦，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化變性壞死。 3、醫(yī)源性：PD病人長(zhǎng)期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。MPTPMPP+（神經(jīng)毒性） 致DA神經(jīng)變性壞死且用這種物質(zhì)復(fù)制靈長(zhǎng)類動(dòng)物（猴）的震顫麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，OH 加重震顫麻痹癥狀MAO-B研究進(jìn)展在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。三、其他金剛烷胺（amantadine） 機(jī)制：促進(jìn)黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放DA。溴隱亭（bromoc

8、riptine） 機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑。培高利特（pergolide） 機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑（D1、D2受體），作用比 溴隱亭強(qiáng)10倍 四、中樞抗膽堿藥苯海索（benzhexol)，又稱安坦（Artane） 機(jī)制：中樞抗膽堿作用，主要用于抗 精神病藥引起的錐體外系癥狀 （帕金森綜合癥）。帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià)帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在發(fā)展；目前尚無(wú)預(yù)防或根治此病的公認(rèn)的辦法；上述各種治療思路各有依據(jù)，使病人癥狀在一定時(shí)間內(nèi)獲得一定程度的好轉(zhuǎn)，但幾乎皆不可能阻止 本病的自然發(fā)展；在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開(kāi)始應(yīng)用左旋多巴的時(shí)間注意掌握劑量、療效與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，達(dá)到一定程度

9、的療效即可，不宜追求所謂“最大療效”，更宜嚴(yán)防超量；醫(yī)生必須根據(jù)病人病情選擇藥物，并隨時(shí)調(diào)整。1950s丘腦切除(thalamotomy)與蒼白球切除(pallidotomy)1968一般多以levodopa (L-dopa)這個(gè)藥物來(lái)治療帕金森病1960s 1970s外科手術(shù)校正運(yùn)動(dòng)性疾病, 也認(rèn)同顫抖可經(jīng)由植入電極來(lái)控制癥狀1980s植入刺激性電極以治療運(yùn)動(dòng)性疾病。有不少關(guān)于以腦刺激治療各類患者的論文發(fā)表。1987法國(guó)神經(jīng)科醫(yī)師Alim-Louis Benabid教授等在患者腦內(nèi)植入一丘腦刺激系統(tǒng)以控制顫抖現(xiàn)象。1992 8月歐洲很多顫抖臨床研究首度將100多位患者納入試驗(yàn)。1995 2月Medtronic丘腦刺激療法在歐洲，加拿大與澳洲通過(guò)，用以治療原發(fā)性震顫與帕金森病震顫。1995秋在全球有18個(gè)利用丘腦底核或蒼白球刺激以控制重度帕金森病癥狀之Medtronic臨床研究中心首度將患者納入試驗(yàn)。1997 7月Medtronic 腦