流行病學：實驗流行病學課件

1、 實驗流行病學Experimental Epidemiology第一節(jié) 概述第二節(jié) 臨床試驗第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗第四節(jié) 優(yōu)點和局限性 第一節(jié) 概 述一、基本概念二、研究特點三、分類和設計類型四、主要用途關于壞血病的防治實驗 18世紀，人們對壞血病和VitC都還沒有足夠的認識。1747年，James Lind，英國海軍外科醫(yī)生，進行了流行病學史上第一項實驗性研究。在Salisburg船上照顧12名壞血病人。在常規(guī)飲食的基礎上，12人，分成6組，每組2人，分別補充不同的飲食添加劑： Lind指出，含枸櫞酸的水果治愈了壞血病,并有可能預防壞血病。直到1920年，壞血病才被認為與飲食缺陷有關。1

2、組2組3組4組5組6組蘋果汁1夸特芳香硫酸鹽配劑,25滴/次,3次/日空腹服醋 2匙 海水半品脫柑橘2個檸檬1個肉蔻合劑幾乎完全康復 一、基本概念 研究者根據(jù)研究目的，按照預先確定的研究方案將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，人為地對試驗組和對照組分別施加試驗措施和對照措施，追蹤觀察兩組（或多組）對象的結局，通過比較和分析，從而判斷試驗措施的效果。 實驗流行病學 實驗人群隨機分組試驗組對照 組干預措施對照措施無效應有效應有效應無效應abcdaa+bcc+d現(xiàn)在將來比較實驗流行病學研究的結構模式隨訪隨訪二、研究特點1.前瞻性研究 即必須直接跟蹤研究對象2.隨機分組 研究對象隨機分為試驗組和對照組

3、3.均衡可比的對照 來自同一總體，基本特征等相似4.干預措施 給予實驗組某種疫苗、藥物、保健設施三、分類和設計類型 根據(jù)不同研究目的、研究對象及分組單位，實驗流行病學分為三類： 1.臨床試驗（clinical trial） 研究對象：病人，以個體病人為單位進行分組 研究目的：評價某種藥物或治療方法的效果以 及觀察藥物的不良反應。 2.現(xiàn)場試驗（field trial） 研究對象：未患所研究疾病者，一般在高危人群中進行， 以個體為單位分組。 研究目的：以評價預防措施的效果，或驗證病因。 3.社區(qū)試驗（community trial） 研究對象：未患所研究疾病者，一般在高危人群中進行， 以人群群體

4、為單位分組。 研究目的：以評價預防措施的效果，或驗證病因。 設計類型1. 隨機對照試驗 RCT，randomized controlled trial 臨床試驗 clinical trails 基本特點：前瞻追蹤 隨機分組 平行對照 人為干預 2. 非隨機對照試驗 non-randomized controlled trial 類實驗 quasi-experiment 一類有對照組，但不是隨機分組或沒有平行對照的臨床試驗方法。四、主要用途驗證假設 通過干預試驗減少危險因素的暴露水平，驗證危險因素或疾病流行因素的致病作用。評價疾病防治效果 評價預防性措施效果 如：接種疫苗預防傳染病 飲食調節(jié)、適

5、當運動等綜合措施預防心血管疾病 評價治療（或康復）措施的效果 第一節(jié) 概述第二節(jié) 臨床試驗第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗第四節(jié) 優(yōu)點和局限性第二節(jié) 臨床試驗一、概念和目的二、特點三、設計和實施四、偏倚和控制一、概念和目的概念 臨床試驗是以某病病人為研究對象，按照隨機的原則分組，評價臨床各種治療措施有效性的方法。隨機分組研究對象（病人）對照組試驗組有效無效有效無效臨床試驗研究的結構示意圖目的評價新藥的安全性和有效性； 評價目前臨床上應用的藥物或治療方案，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。二、特點（一）具有實驗性研究的特性 在試驗設計中要掌握四條原則對照的原則 隨機化的原則盲法原則重復原則 （二）研

6、究對象具有特殊性 病人，且具有個體差異，為了保證研究結果的真實性，除了使用隨機方法選擇研究對象和分組，及使用盲法觀察結果外，在試驗過程中，還必須采取一些措施保證研究對象的依從性。（三）要考慮醫(yī)學倫理學問題 赫爾辛基宣言1964年第13次世界衛(wèi)生大會通過, 1975年第29次世界衛(wèi)生大會修訂關于人體生物醫(yī)學研究的國際道德指南的規(guī)定：凡涉及人的生物醫(yī)學試驗，必須遵循科學的原則，應該建立在足夠的實驗室和動物實驗以及科學文獻認識的基礎上，證明對患者有效和安全，方可進行人體試驗，并且還應有保護受試者的權益和隱私的規(guī)定，臨床試驗前需經倫理委員會審批并獲得受試者的知情同意。（四）要科學評價臨床療效應包括三方

7、面： 試驗的真實性 重復性 實用性三、設計和實施（一）制訂試驗計劃 明確試驗的目的明確試驗對象的具體要求和來源明確研究因素確定觀察指標確定隨訪觀察時間及如何收集資料資料的整理和分析（二）確定研究人群1.必須使用統(tǒng)一的入選標準和排除標準2.入選的研究對象應能從試驗中受益3.盡可能選擇癥狀和體征明顯的病人4.盡可能不用孕婦作為研究對象 5.盡量選擇依從者作研究對象 例如,考核抗菌藥物療效病人入選標準：成年人，1865歲；經臨床確診，患有急性細菌感染需要進行全身抗菌藥物治療的患者；細菌學證實，即致病菌培養(yǎng)陽性；病人無嚴重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾?。徊∪诵柚橥獾?。考核抗菌藥物療效病人的排除標準：藥

8、物或食物過敏史者；過敏狀態(tài)，如過敏性疾患合并感染；造血功能障礙（特殊情況例外）；妊娠及哺乳期婦女；精神狀態(tài)不能很好合作者；正在應用其它抗菌類藥物者等（三）設立嚴格的對照目的：消除非研究(試驗)因素干擾而產生的偏倚, 以便得出正確的結論。要求：對照組與試驗組必須具有可比性， 即,年齡、性別、居住環(huán)境、身體狀況、 疾病嚴重程度等,應盡可能一致。 1.影響研究效應的主要因素不能預知的結局疾病的自然史霍桑效應安慰劑效應潛在的未知因素的影響2.對照類型標準對照（陽性對照） standard control 安慰劑對照（陰性對照） placebo control現(xiàn)在公認最有效安全的藥物或療法的對照。安慰劑

9、（placebo)一種在外形上與試驗藥物無法區(qū)別，但不含有試驗藥物有效成分的制劑。交叉對照 crossover control互相對照 mutual control自身對照 self control目的: 每個受試者進入各組的概率相等，使得 非研究因素在組間的分配比較均勻，從而 實現(xiàn)各組非研究因素的可比性，提高研究 結果的真實性，減少偏倚。方法：簡單隨機法 simple randomization區(qū)組隨機法 block randomization分層隨機法 stratified randomization(四)隨機分組隨機數(shù) 5 3 4 1 7 6 2 8 5 2 3 6 4 5 8 7病例號

10、 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16試驗組：2 3 4 7 10 11 13對照組：1 5 6 8 9 12 14 15 16 試驗：隨機數(shù) 0-4 對照：隨機數(shù) 5-9 區(qū)組隨機化對慢性心房纖顫復律后用抗心律失常藥物維持治療的隨機對照研究。對符合納入標準的研究對象，采用分層隨機分配。 病因： 風濕性心臟病與非風濕性心臟病； 心臟大小：心胸比例 0.50 和 0.50; 病程： 心房纖顫病程6個月 及 6個月。(五)確定樣本含量在相同條件下重復試驗的過程，即重復的原則。目的：消除非研究因素的影響。（1）計數(shù)資料 如：有效/無效（2）計量資料 如：血壓測

11、量值 決定樣本量的因素：1.計數(shù)資料（試驗組與對照組的頻率指標差異大小） 2.計量資料（試驗組與對照組的結局指標數(shù)值差異大?。?3.檢驗的顯著性水平: 4.檢驗功效: 1-5.單側檢驗還是雙側檢驗 樣本量的計算公式： 水平相應的標準正態(tài)差水平相應的標準正態(tài)差試驗組有效率對照組有效率 n: 每組所需樣本量（例數(shù)） 計數(shù)資料：表6-1 標準正態(tài)差分布的分位數(shù)表(或)檢驗功效（1-）Z（單側檢驗）Z（單雙側檢驗） Z（雙側檢驗）0.0010.0020.0050.0100.0200.0250.0500.1000.2000.9990.9980.9950.9900.9800.9750.9500.9000.

12、8003.0902.8782.5762.3262.0581.9601.6451.2820.8423.2903.0902.8072.5762.3262.2421.9601.6451.282舉例：青霉素治療慢性支氣管炎的近期控制率，過去的經驗為60%，現(xiàn)試用中草藥治療，以青霉素治療為對照，要求該中草藥的近控率需達80%，才值得推廣使用，問每組最少要多少病例才能得出兩者的差異有顯著性?（設 ， ） 試驗組和對照組各需要109例。計量資料: 水平相應的標準正態(tài)差水平相應的標準正態(tài)差兩個樣本均值之差 n1， n2 : 一組所需樣本量（例數(shù)）。 估計的標準差 舉例: 一項通過降低飲食中鹽攝入以降低血壓值的

13、研究中，將受試者分為低鹽飲食組和高鹽飲食組，血壓的標準差為12與10.3 mmHg, 設0.05，=0.10,雙側檢驗，兩組血壓差為5mmHg。問各組需多少高血壓病人做正式試驗？ z=1.96； z=1.282; 代入公式，得：故可認為每組需105個病人做正式試驗。d =5按照新藥審批要求完成病例數(shù) 新藥：我國未生產過的藥品，亦包括已生產的藥品增加新的適應癥、改變給藥途徑和改變劑型。 按照藥品管理與新藥審批的要求，目前國內把中藥和西藥均分為五類。 第一、二、三類新藥需進行臨床試驗， 第四、五類新藥需進行臨床驗證。臨床試驗的分期 期臨床試驗： 進行臨床藥理學和人體安全性評價。 觀察人體對藥物的耐

14、受程度和藥物代謝動力學，確定安全劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。 期臨床試驗 （國內期第1階段） 隨機盲法對照臨床試驗，初步評價藥物的有效性，并進一步評價安全性（不良反應），推薦臨床用藥劑量。 期臨床試驗： （國內期第2階段） 擴大的多中心隨機對照臨床試驗，進一步確定有效性，監(jiān)測副作用。 期臨床試驗： （國內期） 藥物批準上市后進行的監(jiān)測，是對已在臨床廣泛應用的新藥考察療效和不良反應。四期臨床試驗的基本要求第四類新藥：病例數(shù)不少于100例，對照不少于30-50例。第五類新藥：應不少于數(shù)十例。 目的：在臨床試驗中，為了去除人（受試者、觀察者及資料整理和分析者）的主觀心理因素對研究結

15、果產生的某些干擾作用，觀察結果時最好采用盲法 根據(jù)盲法使用情況，臨床試驗分為： 開放試驗 open trial: 不用盲法的試驗 單盲試驗 single blind : 病人 雙盲試驗 double blind: 病人、醫(yī)護人員 三盲試驗 triple blind: 病人、醫(yī)護人員、資料分析者（六）盲法的應用 blinding每個病人接受何種措施 不知道盲法設盲對象受試者觀察者結局評估或數(shù)據(jù)分析者不盲（開放）單盲雙盲三盲（七）收集與分析資料 1.收集資料收集資料前，根據(jù)研究目的設計調查表，在實施過程中仔細記錄調查表中的各項內容。收集資料的過程，就是填寫調查表、記錄和收集體檢或實驗室檢查結果的過

16、程，收集的方法有訪問法、信訪法或電話訪問法。(1)核對資料，建立數(shù)據(jù)庫(2)整理資料不合格的研究對象 分“合格者”與“不合格者”兩個亞組分析不依從的研究對象 意向性分析 intention-to-treat (ITT) analysis 遵循研究方案分析 per-protocol (PP) analysis失訪 一般要求失訪率10%2.整理資料3.分析資料(1)確定評價指標(2)統(tǒng)計分析 臨床療效指標衛(wèi)生經濟學指標中間結局變量指標計數(shù)資料 計量資料 統(tǒng)計學檢驗方法 常用的臨床療效指標 根據(jù)研究目的，選用相應指標。 率 有效率 不良事件發(fā)生率 治愈率 相對危險度降低 病死率 絕對危險度降低 n年

17、生存率 需治療人數(shù) 均數(shù) 例如，血壓、血糖、血脂下降平均值相對危險度降低 relative risk reduction, RRR 絕對危險度降低 absolute risk reduction, ARR需治療人數(shù) number needed to treat, NNT用某種治療措施治療某病，需要治療多少人才能防止1次不利結局的出現(xiàn)。試驗組不利事件發(fā)生率（E）：病死率15%對照組不利事件發(fā)生率（C）：病死率20%(2) 絕對危險度降低 (ARR) ARR=C - E= 0.2 - 0.15 =5% (1)相對危險度降低（RRR）試驗組與對照組相比，可減少25%的死亡發(fā)生。(3)需治療人數(shù) （N

18、NT） NNT=1/ARR=1 / 5%=20 試驗組與對照組相比，治療后病死率減少5%。與對照組相比，試驗組治療20人，可減少1個人病死。衛(wèi)生經濟學指標成本效果比成本效益比成本效用比中間結局變量指標人群知識、態(tài)度、行為的改變行為因素的改變，如吸煙、膳食、體育運動生命質量的變化 包括:生理功能、心理功能、社會功能、 疾病的癥狀、體征、 對健康總的感受和滿意程度，等 計量資料: t檢驗、 F（方差）分析 U檢驗(大樣本) 計數(shù)資料：2檢驗 非參數(shù)檢驗（等級順序關系）（2）主要的統(tǒng)計分析方法（3）資料分析時應注意的問題 分析前，仔細核對和分析是否存在不能被利用的資料 排除:指在篩選病人及隨機分配到

19、試驗組或對照組時， 有些病人不能被入選而被排除。 退出:研究對象因種種原因退出研究。 上述的隨機對照試驗設計是針對單因素的。臨床實際工作中經常研究藥物不同劑量、給藥途徑、用藥時間的療效，在常規(guī)治療的基礎上增加實驗用藥等。這種情況下，就需要應用多因素設計方法。(八)多因素試驗設計一種藥物一個劑量 單因素設計多個劑量 多因素設計多種藥物單個劑量 多因素設計多個劑量 多因素多水平設計第二節(jié) 臨床試驗一、概念和目的二、特點三、設計和實施四、偏倚和控制常見偏倚1.選擇偏倚2.測量偏倚3.干擾和沾染4.依從性 四、偏倚及其控制控制措施-標定使用的儀器-使用統(tǒng)一的試劑-規(guī)范操作規(guī)程-使用盲法，嚴格執(zhí)行治療方

20、案-嚴格掌握研究對象的入選標準-隨機抽樣，隨機分組-知情同意；隨訪時盡量提供方便第一節(jié) 概述第二節(jié) 臨床試驗第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗第四節(jié) 優(yōu)缺點和注意的問題第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗一、概念二、主要目的三、設計類型四、設計和實施中應注意的問題五、評價效果的指標一、概 念1.現(xiàn)場試驗（field trial） 以自然人群中未患所研究疾病者為研究對象的試驗研究，干預措施實施的基本單位是個體，以評價預防措施的效果。隨機分組研究對象（未患病者）對照組試驗組有效應無效應有效應無效應現(xiàn)場試驗研究的結構示意圖2.社區(qū)試驗（community trial） 以社區(qū)人群整體為干預單位進行的試驗研究，以評價預

21、防措施的效果，或驗證病因。 樣本社區(qū)對照社區(qū)（對照措施）試驗社區(qū)（干預措施）隨機分配有效應有效應無效應無效應隨訪觀察圖6-3 社區(qū)試驗研究的結構示意圖二、主要目的評價預防措施的效果 疫苗、藥物或其他措施對疾病的預防效果。驗證病因和危險因素 減少人群中危險因素的暴露水平，觀察對疾病預防的效果。評價衛(wèi)生服務措施和公共衛(wèi)生實踐的質量 一項公共衛(wèi)生政策或措施在人群中實施后的效果。隨機對照試驗 設計基本原則同臨床試驗 整群隨機對照試驗 以社區(qū)或團體為單位進行隨機分組， 評價行為干預、環(huán)境暴露干預、宣教方式干預的效果。類實驗設立平行對照組，但不是隨機分組。例如，比較甲（試驗組）與乙（對照組）兩校學生血清學

22、和流行病學觀察指標的差異，以評價某疫苗的預防效果。無平行對照試驗。如比較宣教前后兒童的正確刷牙率。將乙肝疫苗阻斷母嬰傳播的結果與目前不給措施（母嬰傳播概率40-50%）結果進行比較。三、設計類型四、設計和實施中應注意的問題結局變量的確定 減少失訪 避免“沾染”控制混雜因素主要結局變量：發(fā)病率，死亡率次要結局變量：陽轉率，平均滴度 行為改變失訪率低于10%匹配、分層分析、多因素分析 五、評價效果的指標流行病學效果- 保護率 protection rate, PR - 效果指數(shù) index of effectiveness, IE免疫學效果- 抗體陽轉率 antibody positive con

23、version rate- 抗體幾何平均滴度 GMT現(xiàn)場試驗 凍干水痘減毒活疫苗 現(xiàn)場流行病學保護效果研究 研究實例研究目的 評價長春祈健生物制品有限公司生產的凍干水痘減毒活疫苗（VarV-Fd）的安全性及流行病學效果?，F(xiàn)場和研究對象選擇 在某縣城及其周邊3個鄉(xiāng)鎮(zhèn) 22所小學和21所幼兒園 研究對象： 無水痘、麻疹、流行性腮腺炎等病史及其接種史 無接種禁忌癥 且近一個月內未接種過其他預防性生物制品 年齡在36歲的托幼機構兒童和年齡在79歲在校小學生 5192人， 經詢問病史、體檢和臨床判定健康，智力正常，腋下體溫37 者作為觀察對象 研究方法分組 按照隨機雙盲對照臨床試驗原則，用隨機數(shù)字表將所

24、有觀察對象分組： 奇數(shù)為試驗組（2593人）接種VarV-Fd疫苗 偶數(shù)為對照組（2599人）接種麻疹-流行性腮腺炎聯(lián)合 減毒活疫苗（MM 聯(lián)合疫苗）疫苗接種方法和次數(shù) 試驗組-接種長春祈健生產的VarV-Fd，所含活病毒量 不低于3.3 lgPFU（蝕斑形成單位）或2000PFU，批號200706071，有效期至2009-01-23；對照組-接種武漢生物制品研究所生產的MM 聯(lián)合疫苗，批號200712013-2，有效期至2009-07-11。疾病監(jiān)測 接種疫苗28天后，流行病學專業(yè)人員對所有觀察對象進行定期隨訪，1次/周。每周一對前一周缺席兒童進行家訪，并記錄缺席原因，有健康原因者，要對臨床

25、表現(xiàn)進行描述，并作初步診斷。疾病診斷 依據(jù)水痘接觸史、臨床特征性皰疹、瘙癢等進行診斷，同時采集發(fā)病后急性期和恢復期血清，應用膜抗原免疫熒光抗體（FAMA）試驗檢測血清水痘抗體，以抗體4 倍增長為診斷依據(jù)。兩種疫苗均為中國藥品生物制品檢定所批簽發(fā)的合格市售產品。上述兩種疫苗對每名觀察對象均接種1劑，接種部位為上臂外側三角肌附著處皮下注射，接種劑量為0.5ml。均衡性 兩組共觀察5192人，其中試驗組2593人，對照組2599人。試驗組和對照組觀察人群年齡、性別分布均衡性良好 ( 2年齡=1.6596，P=0.198; 2性別=2.77，P=0.096 ） 觀察人群發(fā)病情況 從2008年11月7日

26、發(fā)現(xiàn)第一例水痘到2009年6月底，在研究期間觀察的縣城及其周邊3個鄉(xiāng)的22所小學和21所幼兒園，共監(jiān)測到水痘103例，其中接種過VarV-Fd或MM聯(lián)合疫苗的觀察人群44例，發(fā)病均以爆發(fā)形式發(fā)生，分布在4所小學和幼兒園。 結果發(fā)病集中在59歲， 男女性別比1.441。 44 例水痘病例中，有29 例采集了急性期和恢復期雙份血清，經FAMA方法檢測，抗體水平均呈4倍增長；29例采集雙份血清的病例中，5例接種了VarV-Fd，其余24例接種了MM聯(lián)合疫苗。 試驗組發(fā)病7例，發(fā)病率2.70， 對照組發(fā)病37例，發(fā)病率14.24， 經二項分布極限式確切概率法檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P 0.001）。

27、流行病學效果 疫苗保護率 PR的95CI=65.7596.33 效果指數(shù) 結論 長春祈健生物制品有限公司生產的VarV-Fd疫苗對兒童水痘的感染具有良好的保護效果，其保護率可達到81.04,效果指數(shù)為5.27。 社區(qū)干預試驗 社區(qū)干預對高血壓和腦卒中預防效果評價 背景及研究目的 隨著我國人口老齡化、醫(yī)療體制改革的深化、社區(qū)衛(wèi)生服務的擴展和延伸，高血壓及其相關疾病的流行情況日益嚴重，對預防工作不斷提出新問題，需要加以解決。此外，中老年人的社會經濟條件也不一樣，不同年齡組人群的高血壓類型有所不同。故此，國家于1986-1990年在七城市開展了以社區(qū)人群為基礎的腦卒中預防研究，即“中國七城市腦卒中干

28、預試驗研究”以使心腦血管病社區(qū)預防工作更加富有針對性。 研究對象 上海研究點由于城市建設的原因，居民失訪嚴重，多項研究終點資料無法收集，故而將上海隊列剔除，僅對其余六城市資料總結分析。在北京、哈爾濱、長春、鄭州、長沙和銀川六城市城區(qū)選擇2個不相鄰、框架人口約為1萬的自然人群，分別作為干預社區(qū)和對照社區(qū)，1987年57月,從兩個社區(qū)35歲以上人群中分別選取2700名既往無腦卒中病史的居民作為隊列人群，進行腦卒中危險因素調查（基線調查）和體格檢查，篩查高危對象。1990年57月對參加過基線調查者隨訪，內容同基線調查。 干預方法 基線調查后在干預社區(qū)開始全面干預， 各研究單位每周派醫(yī)生到社區(qū)衛(wèi)生服站

29、對高危人群進行干預，重點是高血壓預防與控制，按照居民血壓水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂癥等進行管理與治療，同時對社區(qū)居民進行健康教育。對照社區(qū)則順其原有醫(yī)療條件和就醫(yī)情況，不予干預。評價指標 研究期間觀察兩組研究對象的血壓、BMI等的變化情況，并計算 高血壓患病率 高血壓等相關知識知曉率、治療率和控制率 糖尿病患病率、心臟病患病率 吸煙率、飲酒率、超重（肥胖）率 腦卒中發(fā)病率、死亡率統(tǒng)計學方法 采用SPSS 8.0進行統(tǒng)計學分析。均數(shù)與率的顯著性檢驗分別采用t檢驗與2檢驗，分析比較兩組間各指標的差異情況，從而判斷干預的效果。結果高血壓防治效果 結果顯示社區(qū)干預在控制血壓方面取得了良好效果。無論是縱向（1987年與1990年）還是橫向（干預與對照）比較，干預組的正常人和各類型病人SBP和DBP的控制效果均優(yōu)于對照（P0.05）；3年間干預隊列和對照隊列的高血壓患病率均有所增加，但以對照隊列中年人增加最突出（P0.01）。進一步評價高血壓的知曉率、治療率和控制率，無論是中年人還是老年人，干預組“三率”都有顯著改善（P0.001），老年人的改善程度明顯好于中年人（P0.01）。對照組“三率”無明顯下降。腦卒中預防效果 1987年5月至1990年12月間，干預隊列腦卒中發(fā)病的危險減少了29%（風險