結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病診斷和治療學(xué)習(xí)課件

1、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的診斷和治療鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院嚴(yán)玉蘭 概述1 病因、發(fā)病機(jī)制、分型2 臨床表現(xiàn)、鑒別診斷3 診斷和常用的檢查方法4 治療5 目錄 結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)結(jié)締組織病(CTD)是一組以全身血管和結(jié)締組織的慢性非感染性炎癥為病理基礎(chǔ)的自身免疫性 疾 病，可 累 及 全 身 各 組 織 器官，肺 臟 受 損 時 可 出 現(xiàn) 間 質(zhì) 性 肺 疾 病 （ILD）、肺 動 脈 高 壓、胸 膜 炎等,其 中 以ILD 最常 見，稱 為 結(jié) 締 組 織 病 相 關(guān) 間 質(zhì) 性 肺 疾 病(CTD-ILD)。 定義：近 年 來, ILD 發(fā) 病 率 逐 年 升高,大

2、 約1 ，ILD 可 由 引 起,不 同CTD 中ILD 的 發(fā) 生 率 不 同 （ 表 ）有文獻(xiàn)顯示，CTD-ILD 患者的平均年齡約為 51 歲，女性患者約占 65% 發(fā)病率： CTD-ILD已確診為某種結(jié)締組織病有呼吸道的癥狀或體征，比如咳嗽、咳痰、胸悶憋喘，肺部聽診有 Vecrol 啰音等胸片或者胸部 CT 顯示肺間質(zhì)浸潤或網(wǎng)格結(jié)節(jié)影；排除肺部感染、環(huán)境暴露、吸入性肺炎、肺出血、肺水腫、藥物毒性作用、腫瘤等疾病目前尚無統(tǒng)一的 CTD-ILD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：02病因、發(fā)病機(jī)制、分型病因、發(fā)病機(jī)制2.1結(jié)締組織病（CTD）是以結(jié)締組織水腫、纖維蛋白變性等

3、改變?yōu)椴±砘A(chǔ)的一類疾病，因?yàn)榉蔚拈g質(zhì)和胸膜含有豐富的結(jié)締組織主要為血管及膠原等，所以 CTD經(jīng)常使肺部受損。目前CTD-ILD 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確 ，免疫、藥 物、遺 傳、環(huán) 境 等 因 素 均 可 引 起 CTD-ILD,目前認(rèn)為可能是由于疾病早期免疫損傷介導(dǎo)的肺部損傷和炎癥反應(yīng)，致多種細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子 （ ）、 過 氧 化 物 酶 體 增 殖 物 激 活 受 體（ ） 等和炎 癥 介 質(zhì) 釋 放， 共 同 作 用 于 成 纖 維 細(xì)胞， 隨病情進(jìn)展， 成纖維細(xì)胞活化、 異常增生， 大量細(xì)胞外膠原 沉 積， 肺 泡 結(jié) 構(gòu) 破 壞， 不 可 逆 肺 纖 維 化 形成。結(jié)締組織

4、病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)分型2.2CTD-ILD 非特異性間質(zhì)性肺炎( NSIP)普通型間質(zhì)性肺炎( uIP)機(jī)化性肺炎( 0P)淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎( LIP) 脫屑性間質(zhì)性肺炎( DIP)彌漫性肺泡損傷( DAD)間質(zhì)性肺炎病理分型2.3 010203 各型發(fā)病特點(diǎn)SSc-ILD(系統(tǒng)性硬化病間質(zhì)性肺病 ） SSc-ILD 的發(fā)病率為，通常起病隱匿，進(jìn)展緩慢，中位生存期年。 最 常 見 的 病 理 類 型 為 和 ，前 者 更 常見， 最常見 表 現(xiàn) 為 雙 下 肺 和 胸 膜 下 的 磨 玻 璃影及網(wǎng)格 影，還 可 出 現(xiàn) 支 氣 管 擴(kuò) 張 及 蜂 窩 肺 等, 在 中 發(fā)

5、 病 率 高， 往 往 起 病 隱 匿，并發(fā) 及胃 食 管 反 流 影 響 患 者 預(yù) 后。病 理 類 型以 最多見，治療以激 素 和 免 疫 抑 制 劑 為 主， 預(yù)后相對較好RA-ILD（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺病 ） RA-ILD 患者起病較隱匿，發(fā)展緩慢,最常見癥狀為呼吸困難和干咳 晚期可見杵狀指，雙下肺可聞及 啰音。組織病理學(xué)類型以 為主，診 斷 后 年 生 存 率， 少數(shù)表現(xiàn) 為 ，預(yù) 后 相 對 較 好。 臨床表現(xiàn)缺乏特異性， 預(yù)后差， 對有高危因素的 患者應(yīng)及盡早完善 檢查并動態(tài)監(jiān)測肺功 能， 傳 統(tǒng) 的 激 素 和 免 疫 抑 制 劑 是 目前主要 的 治 療 手 段， 新 型

6、 抗 纖 維 化 藥 物 及 細(xì)胞因子拮 抗 劑 治 療 為 的 治 療 開 辟 了 新 途徑PM/DM-ILD(多發(fā)性肌炎/皮肌炎間質(zhì)性肺病 ) PM/DM 最常見的肺部表現(xiàn)是因咽部肌肉無力引起的 吸 入 性 肺 炎， 發(fā) 病 率 為 患者早于肌炎之前出現(xiàn)。 發(fā) 病 率 高 ,病 理 類 型 多樣， 預(yù)后最差，病情一般進(jìn)展迅速，建議早期應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑2.4 0405各型發(fā)病特點(diǎn)SS-ILD（干燥綜合征間質(zhì)性肺?。?SS-ILD 發(fā) 病 率 約 ， 年 生 存 率 為。 在 早 期 以 小葉間隔增厚及 磨 玻 璃 影 為 主， 晚 期 多 為 網(wǎng) 格 影 及 蜂窩樣變，具有周邊分布及下

7、肺分布的特點(diǎn)，而囊腫影在 中 更 常 見， 中 部 分 患 者 可 合 并 淋 巴瘤，肺部淋巴瘤約占其中且與 在影像學(xué)上,有相似之處，應(yīng)注意鑒別。 SLE-ILD(系統(tǒng)性紅斑狼瘡間質(zhì)性肺病) SILE-ILD 發(fā)病以男性多見， 發(fā)病率約。 最 常 見 的 肺 部 表現(xiàn)為胸腔積液合并心包 積 液， 急 性 肺 損 傷 包 括 肺出血、狼瘡肺炎、肺水腫， 而慢性 及肺纖維 化 少見， 在 中急性狼瘡肺炎（ ）不常見，表現(xiàn)為急性呼 吸 困 難、高 熱、咳 嗽,常 伴 彌 漫 性 肺 泡 出 血（ ），約 半 數(shù) 患 者 需 要 機(jī) 械 通 氣 支 持， 病 死 率 。06MCTD-ILD（混合性結(jié)締

8、組織病間質(zhì)性肺病 ） 大 多 數(shù)MCTD-ILD 患 者 沒 有 呼吸道癥狀， 但是肺功能及 可發(fā)現(xiàn)異常，以上患者 下降，約患者有限制性通氣功能障礙，主要表現(xiàn)為雙肺下葉小葉間隔增厚和磨 玻 璃 影，與 相 似，預(yù) 后 較 稍 好。2.403臨床表現(xiàn)13.1 臨床表現(xiàn) 呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)：與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）相似，開始時大部分患者有咳嗽癥狀，未合并感染時通常為干咳，出現(xiàn)漸進(jìn)性呼吸困難，但都不具特異性。若合并感染，可出現(xiàn)咳痰、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛，合并支氣管擴(kuò)張患者可出現(xiàn)咯血。肺部體征包括聽診時雙肺底可聞及吸氣末爆裂音，病變進(jìn)展時可向上累及至肺尖，感染時可有干濕啰音。因患者缺氧可出現(xiàn)紫紺，低氧血

9、癥。RA-ILD 患者可有杵狀指，其他類型 CTD-ILD 杵狀指少見。若合并肺動脈高壓、胸腔積液、心力衰竭等，可有相應(yīng)體征。 23.2 臨床表現(xiàn)全身系統(tǒng)臨床表現(xiàn)：不同類型 CTD 全身系統(tǒng)表現(xiàn)有所不同。RA 患者常表現(xiàn)為對稱性關(guān)節(jié)腫痛，晨起后關(guān)節(jié)僵硬，嚴(yán)重時導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。SLE 患者的特征性表現(xiàn)為頰部蝶形紅斑，容易引起腎臟疾患。SS 患者常有口干、眼干癥狀，部分患者出現(xiàn)齲齒或牙齒脫落。DM/PM患者表現(xiàn)為對稱性四肢近端無力，皮疹，可伴肌痛，皮肌炎患者可出現(xiàn) Gottron 征、披肩征等典型表現(xiàn)。SSc 患者以皮膚增厚和纖維化為主要表現(xiàn)，也常有雷諾現(xiàn)象，OS、MCTD 患者常有多種結(jié)締組織病的

10、表現(xiàn)鑒別診斷 的影像特點(diǎn)是肺內(nèi)密度増高影分布范圍較廣且多變與同等程度影像表現(xiàn)的感染性肺炎相比，患者的咳嗽癥狀相對較控，褒量較少，一般不咳黃色粘調(diào)姨，一旦出現(xiàn)明顯的咳嗽和黃疾，則提示合并細(xì)茵感染。嚴(yán)重的肺感染與急性狼瘡肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)相似，但后者臨床上起病急，有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，血白細(xì)胞升高，紅細(xì)胞沉降率加快，經(jīng)抗生素治療無效，而經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療可明顯好轉(zhuǎn)，但是短期內(nèi)可發(fā)生反復(fù)，需經(jīng)血培養(yǎng)、疲培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗液涂片培養(yǎng)或支氣管肺活檢除外細(xì)菌感染 可在影像上觀察到患者少見的異常表現(xiàn)，如支氣管擴(kuò)張（）、實(shí)變（）、淋己結(jié)腫大（）、胸膜異常（-）和主要分布在胸膜下區(qū)域或小葉間隔旁的直徑

11、mm的結(jié)節(jié)。中的大結(jié)節(jié)可能為壞死性（類風(fēng)濕）結(jié)節(jié)。而當(dāng)小葉中也性結(jié)節(jié)位于胸膜下和支氣管周圍，直徑為，偶爾可超過，可考慮為濾泡性細(xì)支氣管炎。 1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 2、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 3、多肌炎皮肌炎 當(dāng)合并肺內(nèi)病變出現(xiàn)磨玻璃影或肺肉實(shí)變時，需除外肺部感染，影像學(xué)常無法 鑒別，需結(jié)合臨床進(jìn)行綜合判斷.鑒別診斷 4、干燥綜合征 大多數(shù)的患者為女性，當(dāng)其胸部表現(xiàn)為彌慢性的囊狀影或胸腔積液時，則強(qiáng)烈提示合并的可能，且本病常合并肺間質(zhì)性病變和其他氣道異常。朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞増生癥多見于男性，且其囊狀影多呈不規(guī)則外形，以中上肺分布為主，下肺尤其是肋脯角區(qū)基本正常。當(dāng)ILD表現(xiàn)為磨玻璃影和網(wǎng)格影時，與PF、I

12、L、和常難以鑒別，更多的研究應(yīng)致于此。 5、系統(tǒng)性硬化癥 當(dāng)合并IL的影像表現(xiàn)為肺間質(zhì)性病變時，常與、特發(fā)性和等難鑒別。但是相對于患者，本病的蜂窩肺改變相對少見且多呈局灶性。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)食管擴(kuò)張是診斷本病的重要線索。04診斷和常用的檢查方法4.1早期 絕 大 多 數(shù) 表 現(xiàn) 為 雙 肺 基 底部磨玻璃影， 之后出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀影及網(wǎng)格條索影， 晚期表現(xiàn)為蜂窩 狀 影，常伴肺容積減少， 但 線 診 斷 效 能 低，約有 4%-10%的患者初期胸片可表現(xiàn)為正常，因此胸部 X 線在 CTD-ILD 的診斷價值不高。 逐 漸 被 胸 部 所取代。胸部 線4.2 Raghu 等人曾提出利用胸部高分辨 CT（

13、HRCT）診斷 ILD 的特異性可達(dá) 90%。胸部高分辨 CT 能更清楚地顯示肺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)的結(jié)構(gòu)，因此是診斷 CTD-ILD 的重要方法。CTD-ILD 患者胸部 HRCT 的表現(xiàn)為：網(wǎng)狀陰影；線狀陰影，小葉間隔肥厚；磨玻璃影；蜂窩肺；牽拉性支氣管擴(kuò)張，還可表現(xiàn)為胸膜增厚、小結(jié)節(jié)、肺氣腫等。 征象與病變部位的病理改變有一定聯(lián)系， 有助于不同類型 ILD 的鑒別， 能對病變的嚴(yán)重程度 和 累 及 范 圍 作 出 定 性 和 半 定 量 的 衡 量，其敏感性高達(dá)以上， 特異性可達(dá)， 被認(rèn)為是診斷ILD的首選檢查。 SSc-ILD 以磨玻璃影和細(xì)網(wǎng)格狀影多見，蜂窩樣囊腔少見; RA-ILD 則以網(wǎng)格

14、狀影、 磨玻璃影和蜂窩樣囊腔多見;PM/DM-ILD 中常見實(shí)變影和胸膜下弧線影; pSS-ILD 多以磨玻璃影合并牽拉性支氣管擴(kuò)張為特征，常伴薄壁囊腫。 各型CTD-ILD的HRCT特征各型CTD-ILD的HRCT特征各型CTD-ILD的HRCT特征4.3多數(shù) CTD-ILD 在出現(xiàn)臨床癥狀或影像學(xué)改變之前即可出現(xiàn)肺功能異常。限制性通氣 功 能 障 礙 和 彌 散 功 能 障 礙 是 CTD-ILD 患 者 肺功能的特征性改變， 部分也可出現(xiàn)小氣道功能異常，通常一氧 化 碳 彌 散 量（ ） 下 降 被 認(rèn) 為 是 的早期標(biāo)志肺功能檢查4.4支管肺泡灌洗液（ ） 檢查 反映肺部炎癥及免疫 反

15、 應(yīng)， 可 用 于 病 原 學(xué) 診 斷、 療 效 和 預(yù) 后 評估、 除外腫瘤等， 研究發(fā)現(xiàn) 的 以淋巴細(xì)胞比例增高為主， 部分可伴中性粒細(xì)胞增高， 的以中性粒細(xì)胞比例增高為主， 同時可伴嗜酸粒細(xì)胞比例增高。支管肺泡灌洗液(BALF) 檢查4.5組織病理是ILD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)， 可準(zhǔn)確進(jìn)行病理分型并排除感染、 腫瘤等其他病因， 但為有創(chuàng)性檢查， 經(jīng)多種檢查手段仍不能確診者， 必要時采用肺活檢.肺活檢4.6在 CTD-ILD 活動期， 血沉、 反應(yīng) 蛋 白（ ） 等 炎 癥 指 標(biāo) 有 不 同 程 度 的 升 高， 某些特 異 性 抗 體 陽 性 （ 如 抗 、 抗 、 、 抗 抗體 等） 不 僅

16、 提 示 CTD 合 并 的 概 率 高，還能提示預(yù)后。目前研究認(rèn)為， 血清 水平也是一種與ILD 發(fā)生相關(guān)性極強(qiáng)的生物標(biāo)志物。血清學(xué)指標(biāo)5治療治療1糖皮質(zhì)激素 盡管糖皮質(zhì)激素有許多副作用，但因其有強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用，仍廣泛用于結(jié)締組織病的治療。有報道顯示糖皮質(zhì)激素對于 OP 和 LIP 效果較好對 UIP 效差。病情較輕的患者可給予潑尼松治療，起始劑量為 0.51mg/（kgd），如果患者病情改善，則可緩慢減量，半年1 年后減至約 10mg 維持劑量。對于病情較重的患者，綜合評估其身體狀況，若能耐受可試驗(yàn)性給予大劑量激素沖擊治療，甲潑尼龍 500mg1000mg，治療 3 天后逐漸減量

17、免疫抑制劑 常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等。免疫抑制劑通常與激素聯(lián)合應(yīng)用。有研究顯示，硫唑嘌呤與高劑量激素聯(lián)合應(yīng)用可提高生存率，但仍需進(jìn)一步研究2治療3 抗纖維化藥物 吡非尼酮為是一種羥基吡啶低分子量化合物，通過調(diào)節(jié) TGF- 1T 和炎癥因子發(fā)揮作用，抑制成纖維細(xì)胞的活性，抑制細(xì)胞增殖及膠原合成，在實(shí)驗(yàn)動物中已證實(shí)吡非尼酮有抑制纖維化的作用。 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)治療 腫瘤壞死因子-（TNF-）阻滯劑如英利西單抗可以用于對甲氨蝶呤耐受的 RA 患者，但是價格較昂貴。有研究發(fā)現(xiàn)干擾素和有抗纖維化的作用，轉(zhuǎn)化生長因子-（TGF-） 拮抗劑通過阻斷 TGF-的作用可抑制肺纖維化發(fā)展。 4注意： 治療原發(fā)病的同時，要注意減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善肺部通氣與氧合。此外，由于CTD-ILD 患者長期使用激素或免疫抑制劑，也可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥、消化性潰瘍、骨髓抑制等并