糖尿新進展達美康專家會精選課件

1、適合中國T2DM患者特點的優(yōu)化降糖方案楊文英 教授北京中日友好醫(yī)院內(nèi)容權(quán)威指南：血糖達標是減少糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵1-4中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2019;27(5):371-374中華醫(yī)學會糖尿病學分會, 中國2型糖尿病防治指南(2019年版,討論稿). 蘇州: 2019.11.20 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2019;34(Suppl. 1):S4-S10.Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.控制血糖是延緩糖尿病進展及其并發(fā)癥發(fā)生的重要措

2、施之一糖尿病治療的遠期目標是通過良好的代謝控制達到預防慢性并發(fā)癥UKPDS：降糖達標，持續(xù)獲益隨機干預結(jié)束時201910年隨訪觀察結(jié)束時2019任何糖尿病相關(guān)終點RRRp值12%0.0299%0.040微血管疾病RRRp值25%0.009924%0.001心梗 RRRp值16%0.05215%0.014全因死亡RRRp值6%0.4413%0.007RRR =強化降糖后相對風險的下降1.UKPDS Group. Lancet 2019;352:837853.2.Holman R, et al. N Engl J Med 2019;359:15771589.研究結(jié)束時強化治療組 HbA1c 7.0

3、%The ADVANCE Collaborative Group. N ENGL J MED 2019. 358: 2560-72ADVANCE：降糖達標，顯著降低并發(fā)癥5年隨訪結(jié)束時主要微血管事件RRRp值14%0.01腎臟事件RRRp值21%0.0006大血管和微血管復合終點RRRp值10%0.013RRR =強化降糖后相對風險的下降研究結(jié)束時強化治療組 HbA1c 6.5%多中心、隨機、對照臨床研究，納入20個國家215個中心的11140例T2DM患者，平均隨訪5.5年ACCORD：激進的強化降糖治療增加心血管死亡風險70%的患者聯(lián)用了3-5種口服降糖藥物胰島素的使用比例高達77%TZD

4、的使用比例高達91%the ACCORD Study Group, N Engl J Med 2019;358:2545-59心血管死亡風險增加35%，P=0.02因此，優(yōu)化“強化降糖方案”確保血糖達標并減少并發(fā)癥內(nèi)容患病率(%)* 城市人口患病率調(diào)查結(jié)果其包括了1 型糖尿病人群。我國糖尿病總體人群中,1型糖尿病的比例小于5%我國糖尿病患病率迅猛增長，但控制現(xiàn)狀卻不理想我國糖尿病流行病學調(diào)查1我國T2DM患者達標率2中華醫(yī)學會糖尿病學分會, 中國2型糖尿病防治指南(2019年版,討論稿). 蘇州: 2019.11.20中國2型糖尿病患者糖化血紅蛋白監(jiān)測網(wǎng)項目*中國新診斷T2DM患者BMI較低，

5、血糖水平較高平均BMI (kg/m2)1. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會, 中國2型糖尿病防治指南(2019年版,討論稿). 蘇州: 2019.11.202. 徐國玲, 等.中國糖尿病雜志. 2019;16(5):288-290 中國T2DM患者BMI較低1中國T2DM患者診斷時血糖水平較高2中國T2DM患者細胞功能更差*校正過種族劃分影響后的結(jié)果HOMA%*中國人細胞功能顯著低于白種人1中國T2DM患者細胞功能下降較胰島素抵抗增加變化更為劇烈2空腹血糖mmol/L相對比率Torrns JI, et al. Diabetes Care. 2019; 27(2): 354-361. 安雅莉, 等. 中

6、華內(nèi)分泌代謝雜志. 2019; 24(3): 256-260.亞洲國家T2DM腎臟事件發(fā)病率顯著高于其它國家1 （對ADVANCE研究不同地區(qū)糖尿病并發(fā)癥的比較分析）Clarke PM, et al. PLoS Med. 2019; 7: e1000236.Acta Physiologica Hungarica. 2019; 97 (1): 5256. 腎臟事件累計發(fā)生率(%)隨訪(年)亞洲國家東歐國家成熟市場經(jīng)濟體制國家n=11140P=0.0007亞洲(中國)T2DM患者腎臟事件發(fā)病率高，經(jīng)濟負擔嚴重針對中國患者特點的治療需求與治療現(xiàn)狀仍存在差距在重視改善胰島素抵抗的同時，更應重視促進胰島

7、素分泌關(guān)注血糖達標的同時，更加重視減少血管并發(fā)癥的治療措施治療需求中國患者特點BMI相對較低初診時血糖水平高細胞功能下降為主，胰島素分泌不足血管并發(fā)癥發(fā)生率高，腎病患病率高治療現(xiàn)狀血糖控制不足，HbA1c達標率低胰島素和促泌劑是改善細胞分泌不足的兩個重要的治療措施補充外源性胰島素早期磺脲類口服強化治療和胰島素強化治療同樣有效改善胰島素抵抗和細胞功能Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-72019年最新發(fā)表的中國人群研究結(jié)果與NGT和IGT人群比較，早期分別使用持續(xù)胰島素皮下注射（CSII），一日多次胰島素注射（MDI）和口服降糖藥物（OHA）強化降糖治療的

8、T2DM患者，胰島素敏感性（IR)和細胞功能的變化情況研究目的Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7強化治療期，強化治療達標后，維持至第2周結(jié)束研究設計T2DM患者隨機分組，強化治療開始*第2周1年第0周隨訪期最初3個月，每月監(jiān)測血糖之后，每3個月監(jiān)測血糖強化治療結(jié)束，隨訪開始隨訪結(jié)束* 入選48例2型糖尿病患者，隨機分為持續(xù)胰島素皮下注射(CSII)組(N=16)，每日多次注射胰島素(MDI)組(N=18)，口服降糖藥物(OHA，格列齊特/二甲雙胍)組(N=14) 血糖達標定義： FPG6.1 mmol/L和PPG8.0 mmol/L留取血樣，測定相關(guān)

9、評估指標（NGT 和 IGT只在基線時測定）Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7主要評估指標糖代謝情況：FPG、PPG、HbA1c水平臨床完全緩解比例*HOMA-IR：反映患者胰島素抵抗的指標HOMA-：反映患者細胞功能的指標其他：TG、TC、HDL、LDL、FFA等Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7* 臨床完全緩解定義為達到控制目標(空腹血糖6.1mmol/L且餐后血糖8mmol/L)后，采用飲食和運動治療控制空腹血糖7.0mmol/L且餐后血糖 11.0mmol/L臨床完全緩解組強化治療后和隨訪1年時，F(xiàn)

10、PG和PPG水平較未完全緩解組更低FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)兩組治療前后空腹血糖水平比較兩組治療前后餐后血糖水平比較Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7臨床完全緩解定義為達到控制目標(空腹血糖6.1mmol/L且餐后血糖8mmol/L)后，采用飲食和運動治療控制空腹血糖7.0mmol/L且餐后血糖 11.0mmol/L強化治療前強化治療后隨訪1年時早期使用磺脲類口服降糖藥和胰島素治療臨床完全緩解比例相當Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7采用不同治療方案的患者臨床完全緩解例數(shù)臨床完全緩解例數(shù)完

11、全緩解患者總例數(shù)為21例(比例為44%)臨床完全緩解定義為達到控制目標(空腹血糖6.1mmol/L且餐后血糖8mmol/L)后，采用飲食和運動治療控制空腹血糖7.0mmol/L且餐后血糖 11.0mmol/L* BMI 20-25kg/m2, 使用格列奇特治療；BMI 25-35kg/m2, 使用二甲雙胍治療；血糖仍不達標，兩者可聯(lián)用*臨床完全緩解患者胰島細胞功能和胰島素敏感性顯著改善(磺脲類口服藥物或胰島素)Hu Y, et al. Diabetes Care. 2019;34:1-7強化治療前，兩組患者胰島細胞功能和胰島素敏感性顯著低于NGT和IGT強化治療后及隨訪1年時，與治療前相比，兩

12、組患者胰島細胞功能顯著改善，臨床完全緩解組胰島素敏感性顯著提高隨訪1年時，與未完全緩解組相比，完全緩解組細胞功能具有顯著統(tǒng)計學差異NGTIGTHOMA-HOMA-IRIGTNGTP0.05 vs.NGTP0.01 vs. IGT#P0.01 vs. 治療前#P0.05 vs.NGTP0.01 vs. IGT#P0.01 vs. 治療前*P0.05 vs. 未完全緩解組*治療前治療后隨訪1年時治療前治療后隨訪1年時完全緩解組未完全緩解組臨床意義針對中國新診斷T2DM，早期強化血糖控制能改善糖毒性，同時改善胰島素抵抗，并部分恢復細胞胰島素分泌功能磺脲類促泌劑為基礎的口服強化治療和胰島素強化治療都是

13、適合中國新診斷T2DM強化治療的有效手段胰島素和磺脲類促泌劑強化治療的區(qū)別內(nèi)源性胰島素代謝途徑與外源性胰島素相比，更有利于葡萄糖的利用利用60%門脈血中的胰島素濃度是體循環(huán)的3倍，有利于對葡萄糖的利用體循環(huán)胰島素濃度門脈循環(huán)，不完全符合生理需要內(nèi)源性胰島素外源性胰島素內(nèi)源性胰島素代謝途徑與外源性胰島素相比清除率更高，低血糖發(fā)生率更低使用Andnes 血糖正常的高胰島素血癥調(diào)控技術(shù)，在正常狗體內(nèi)建立體循環(huán)與門靜脈胰島素灌注的對照模型胰島素代謝清除率(mlkg-1min-1)P0.05Earnhardt RC, et al. Ann Surg.1993 Oct;218(4):428-41基于磺脲類

14、口服降糖藥的治療是更好的選擇低血糖風險較小主要低血糖事件年發(fā)生率*(%)UKPDS Group.Lancet. 2019; 352: 837-53.主要低血糖事件定義：需要第三方或醫(yī)療救助UKPDS研究，不同強化治療方案低血糖發(fā)生率n=3867口服降糖藥的治療似乎是更好的選擇HbA1c安全范圍更寬Currie CJ, et al. Lancet 2019;375:4814892019 Lancet對照組：HbA1c 7.5-7.6%(最低相對風險區(qū)間)分組1: HbA1c10.6時，全因死亡風險顯著增加；分組2: HbA1c9.4時,全因死亡風險顯著增加；結(jié)果表明，口服降糖藥物聯(lián)合治療的HbA

15、1c安全范圍更寬。 Insulin口服聯(lián)合口服單藥High HbA1cLow HbA1c二甲雙胍 磺脲其它二甲雙胍+磺脲 其他聯(lián)合基礎胰島素+口服藥物預混胰島素胰島素泵強化降糖方案的選擇1，迅速有效控制血糖，緩解糖毒性，保護B細胞2，盡量避免低血糖，不增加體重原則：磺脲類促泌劑被全球醫(yī)生最多選用 42個國家的處方統(tǒng)計結(jié)果1PTDs MAT June 10久經(jīng)考驗的藥物倍受新版指南推薦藥物安全性和費用仍然是選擇治療時的關(guān)鍵因素。對上市時間長，經(jīng)過大型臨床試驗和其他循證醫(yī)學證明有良好安全性，療效好的藥物放在優(yōu)先的位置上。對于新上市的藥物需要時間進行安全性的觀察，以保證糖尿病患者的最大利益。療效好大

16、型循證證據(jù)多上市時間長安全性好ADA/EASD共識：磺脲類藥物是治療T2DM的一線用藥診斷時:生活方式+ 二甲雙胍生活方式+二甲雙胍+ 基礎胰島素生活方式+二甲雙胍+ 磺脲類生活方式+二甲雙胍+ 強化胰島素第一步第二步第三步生活方式+二甲雙胍+ 吡格列酮 (無低血糖 /水腫(CHF)/ 骨質(zhì)減少)一線: 循證證據(jù)充分的治療二線: 循證證據(jù)較少的治療生活方式+二甲雙胍+ GLP-1 激動劑(無低血糖/體重降低/惡心/ 嘔吐)生活方式+二甲雙胍+ 吡格列酮 + 磺脲類生活方式+二甲雙胍+ 基礎胰島素Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.CH

17、F = 充血性心力衰竭IDF指南：磺脲類藥物是治療T2DM的一線用藥磺脲類藥物面臨的疑問與誤解促泌劑增加體重低血糖風險高肥胖患者不宜使用促泌劑治療是否逐漸被新藥取代？促泌劑會加劇細胞功能的衰竭心血管風險、腫瘤風險如何？中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識的目的肯定療效，明確治療地位澄清認識誤區(qū)更好地指導臨床應用胰島素促泌劑2019年8月最新公布胰島素促泌劑降糖作用強，降糖作用在常規(guī)劑量內(nèi)呈劑量依賴性1Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.磺脲類促泌劑降糖作用強口服降糖藥Hb

18、A1c下降幅度（%）磺脲類1-2二甲雙胍1-2噻唑烷二酮類0.5-1.4-糖苷酶抑制劑0.5-0.8格列奈類1-1.5磺脲類為基礎的降糖治療可長期、有效控制血糖 (1b級) The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2019; 358: 2560-72.常規(guī)治療組 0.67% (95% CI 0.64 - 0.70); p0.001格列奇特緩釋片組 平均 HbA1c (%)6.06.57.07.58.08.59.0隨訪時間 (月)06121824303642485460667.3%6.5%磺脲類藥物可減少微血管并發(fā)癥The UKPDS Grou

19、p. Lancet. 2019; 352: 837-853.新診斷2型糖尿病患者UKPDS研究證實（1b級）以氯磺丙脲/ 格列本脲為基礎的降糖治療可顯著減少微血管復合終點風險25%1（P=0.0099）其中視網(wǎng)膜病變風險顯著下降29%1（P=0.0031）顯著降低微血管事件14% (P=0.01)顯著降低腎臟事件21% (P=0.006)1The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2019;358:2560-2572.ADVANCE Collaborative Group. EASD Congress 2019. Portugal, Lisb

20、on. Abstract降低終末期腎病發(fā)病率65%2磺脲類藥物可減少微血管并發(fā)癥，保護腎臟病程較長合并心血管高危因素的2型糖尿病患者Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. N Engl J Med. 2019; 359(15): 1577-1589. 磺脲類可減少遠期大血管并發(fā)癥新診斷2型糖尿病患者UKPDS研究（1b級）以格列本脲/氯磺丙脲為基礎的降糖治療5年隨訪未顯示顯著的大血管獲益110年隨訪心肌梗死風險顯著下降15% 1 (P=0.01)15%P=0.01心肌梗死事件發(fā)生率(%)隨訪時間(年)常規(guī)治療組格列本脲/氯磺丙脲組The ADVANCE Co

21、llaborative Group. N Engl J Med 2019; 358: 2560-72.病程較長合并心血管高危因素的2型糖尿病患者磺脲類減少或延緩大血管并發(fā)癥的作用事件累積發(fā)生率(%)隨訪(月)主要大血管事件6%P=0.32ADVANCE研究（1b級）以格列齊特緩釋片為基礎的降糖治療5年主要大血管事件風險下降6%（P=0.32）1心血管死亡相對風險下降12% (P=0.12) 1常規(guī)治療組格列奇特緩釋片組ADVANCE研究顯示以格列齊特緩釋片為基礎的強化降糖治療組，隨訪5年，全因死亡有降低的趨勢1（1b級）UKPDS研究長期隨訪結(jié)果顯示：格列本脲和氯磺丙脲治療組的患者，全因死亡風

22、險顯著下降13%（P=0.007）2（1b級）The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2019; 358: 2560-72. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. N Engl J Med. 2019; 359(15): 1577-1589.UKPDS研究ADVANCE研究事件發(fā)生率(%)全因死亡13%P=0.007磺脲類降低全因死亡的作用隨訪(年)P=0.28常規(guī)治療組格列本脲/氯磺丙脲組事件累積發(fā)生率(%)全因死亡隨訪(月)常規(guī)治療組格列奇特緩釋片組7%中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識的目

23、的肯定療效，明確治療地位澄清認識誤區(qū)更好地指導臨床應用胰島素促泌劑2019年8月最新公布促泌劑胰島細胞胰島素促泌劑加速細胞功能的衰竭？胰島素促泌劑治療是 “鞭打病?！保恳葝u素促泌劑不加速細胞功能衰竭UKPDS：接受格列本脲和氯磺丙脲治療的患者細胞功能優(yōu)于二甲雙胍和單純飲食控制Holman RR. Metabolism Clinical and Experimental. 2019;55 (Suppl 1):S2 S5.超重患者隨訪時間(年)細胞功能(%B)非超重患者常規(guī)治療磺脲類藥物二甲雙胍約降低4%/年細胞功能(%B)ADOPT：磺脲類促泌劑改善細胞功能Kahn SE, et al. N E

24、ng J Med. 2019;355:2427-2443ADOPT：格列本脲改善細胞胰島素分泌功能優(yōu)于羅格列酮和二甲雙胍二甲雙胍羅格列酮羅格列酮 vs 二甲雙胍: 增加5.8%, P=0.003羅格列酮 vs 格列本脲: 降低0.8%, P=0.67格列本脲時間(年)HOMA-(%)隨機雙盲對照臨床研究，納入4360例2型糖尿病患者，接受格列本脲、羅格列酮或二甲雙胍治療，隨訪4年（中位數(shù)）促泌劑“低血糖”風險是否不可避免？嚴重低血糖事件發(fā)生率(%)ADVANCE：強化降糖方案嚴重低血糖發(fā)生率低ACCORD和VADT聯(lián)用胰島素的比例顯著高于ADVANCEJAY S. SKYLER, et al.

25、 DIABETES CARE, 2009; 32(1): 187-19216.2%2.7%21.2%ADVANCE以格列齊特緩釋片為基礎的降糖治療嚴重低血糖年發(fā)生率低于UKPDS采用格列本脲和氯磺丙脲為基礎的降糖治療2不同磺脲類促泌劑低血糖風險存在差異Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. Eur J Clin Invest. 2019; 34(8): 535-542. ADVANCE collaborative group. N Engl J Med. 2019; 358: 2560-2572GUIDE研究顯示，血糖水平控制相似時，格列齊

26、特緩釋片低血糖風險顯著低于格列美脲1磺脲類促泌劑會使我們傷心嗎？累積發(fā)生率(%)隨訪時間(月)主要大血管事件6%P=0.32ADVANCE及UKPDS并未發(fā)現(xiàn)格列齊特緩釋片、格列本脲和氯磺丙脲增加心血管風險1,2The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2019;358:2560-72.The UKPDS Group. Lancet. 2019;352:837-853.磺脲類促泌劑不增加心血管風險常規(guī)治療組格列齊特緩釋片為基礎治療組相對風險心肌梗死事件發(fā)生率(%) 16%P=0.052常規(guī)治療組磺脲治療組相對風險隨訪時間(年)UKPDSUKPD

27、S和ADOPT研究未發(fā)現(xiàn)磺脲類促泌劑增加胰島細胞負荷磺脲類促泌劑可導致低血糖的發(fā)生，但劑型改良后的緩控釋制劑、格列奈類及格列美脲低血糖發(fā)生率相對較低UKPDS、ADOPT及ADVANCE并未發(fā)現(xiàn)格列本脲和格列齊特緩釋片增加心血管風險共識對磺脲類促泌劑面臨的疑問與誤解的解答中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識的目的肯定療效，明確治療地位澄清認識誤區(qū)更好地指導臨床應用胰島素促泌劑2019年8月最新公布磺脲類促泌劑總的用藥原則胰島素促泌劑可作為2型糖尿病患者的一線用藥是不適合使用二甲雙胍的2型糖尿病患者的初診治療首選是其他口服降糖藥物血糖控制不佳聯(lián)合用藥方案首選磺脲類促泌劑的適應癥不同血糖譜

28、的選藥原則在選擇胰島素促泌劑治療時，可根據(jù)患者血糖譜選擇不同類型胰島素促泌劑1（5級）：以PPG升高為主者，宜選擇格列奈類促泌劑以FPG升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風險低的中長效磺脲類促泌劑PPG和FPG均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風險低的中長效磺脲類促泌劑Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009; 15(No. 6): 541-559.老年糖尿病患者（65歲）老年患者應根據(jù)臟器功能、認知功能以及預期壽命選擇不同胰島素促泌劑治療，但總體而言，治療措施應盡量簡單易行，并充分考慮肝腎功能減退程度1（5級）若患者既往有嚴重低血糖史

29、、合并其他嚴重疾病、預期生存期較短，宜選擇作用時間較短的格列奈類促泌劑若患者臟器功能和認知能力良好、預期生存期較長，可選擇低血糖少等安全性較好的磺脲類促泌劑中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2019; 27(5): 371-374.低血糖高危險人群糖尿病病程長、有“無感知”低血糖病史、存在肝腎功能不全或全天血糖波動較大并反復出現(xiàn)低血糖癥狀的患者給予胰島素促泌劑治療時，應選擇格列奈類促泌劑或低血糖風險較低的磺脲類促泌劑1, 2（1b級, 5級）一般應小劑量開始使用 Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. Eur J Clin Invest. 2019; 34(8): 535-542. AACE Diabetes Care Plan Guidelines, Endocr Pract. 2019; 17(suppl 2): 1-52.其他情況目前關(guān)于妊娠期糖尿病患者使用胰島素促泌劑的臨床證據(jù)尚不充分，一般情況下不推薦孕婦接受胰島素促泌劑治療對伴有中度腎功能不全患者，應首選胰島素，