生物藥劑學教學課件：第十三章 藥物動力學在臨床藥學中的應(yīng)用

1、第十三章 藥物動力學在臨床藥學中的應(yīng)用2Main Contents第一節(jié) 給藥方案設(shè)計三、特殊生理和病理狀況下的 給藥方案調(diào)整3（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整1根據(jù)肌酐清除率和清除速率調(diào)整給藥方案2Wagner (瓦格納)法3Giusti-Hayton (圭斯提-海頓 )法 4Ritschel (里奇 )一點法與重復一點法 （二）肝病患者的給藥方案調(diào)整三、特殊生理和病理狀況下的給藥方案調(diào)整4（三） 老年人藥物動力學的變化（四）孕婦的藥物動力學變化（五）小兒的藥物動力學三、特殊生理和病理狀況下的給藥方案調(diào)整5腎臟是人體排泄的重要器官，腎功能決定腎臟排泄藥物的能力，對于腎功能不全的患者，其腎臟

2、排泄藥物能力降低，藥物的消除變慢，即藥物的消除速率常數(shù)k減小，清除率Cl降低，生物半衰期t1/2延長，尤其是腎毒性較大和主要經(jīng)腎排泄的藥物，可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)。因此對于腎功能減退的患者，應(yīng)進行給藥方案調(diào)整。（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整61根據(jù)肌酐清除率和消除速率常數(shù)調(diào)整給藥方案肌酐是一種內(nèi)源性物質(zhì)，幾乎全部通過腎排泄消除，全部經(jīng)過腎小球濾過排出，不被腎小管重吸收和分泌，因此，可用肌酐清除率（CLcr）來表示腎功能。成年男性的CLcr，腎功能正常者為（100120）ml/min，腎功能輕度減退者為（5080）ml/min，腎功能中度減退者可降至（1050）ml/min，腎功能嚴重減退者10m

3、l/min。 （一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整7血清肌酐濃度Cs求算CLcr的公式為：1）男性患者： （Scr單位：mg/dl） 2）女性患者： 表13-2 （p285）（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整8（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整1根據(jù)肌酐清除率和速率常數(shù)調(diào)整給藥方案通常藥物的腎清除率Clr與肌酐清除率Clcr成正比，當藥物主要由腎排泄消除時，可根據(jù)CLcr估算藥物的消除速率常數(shù)k，進而計算調(diào)整后的給藥劑量或給藥間隔時間。藥物的總清除率（CL）等于腎清除率（CLr）與非腎清除率（CLnr）之和9第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整在假設(shè)非腎清除與腎功能無關(guān)的前提下，由于腎清除率CLr與肌酐清

4、除率CLcr成正比，則腎功能減退患者的藥物總清除率CL（d）和消除速率常數(shù)k（d）為：A和a為藥物的特性常數(shù)，CLnr和 knr分別為非腎清除率和非腎消除速率常數(shù)。10（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整1) Wagner法 第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整該法應(yīng)用Wagner建立的肌酐清除率與腎功能減退患者的藥物消除速率常數(shù)間的線性關(guān)系式，直接從患者的肌酐清除率計算藥物消除速率常數(shù)（見表13-2）。該法使用方便、準確。11第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整1) Wagner法 Wagner法的基本公式為：k（r）為患者的消除速率常數(shù)，a為藥物的非腎消除速率常數(shù)，b為比例常數(shù)

5、，Clcr為患者的肌酐清除率。13-3412第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整1）Wagner法 為方便計算，令a=100a, b = 100 b, 13-3413-3413第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整1）Wagner法 a, b 及100k等值可以查表得知，如P286 表13-3；然后按照式13-34可計算調(diào)整后的給藥方案。13-3414例10 肌注氨芐西林的劑量為0.5g，每日4次，當患者肌酐清除率為40ml/min時，給藥間隔時間應(yīng)調(diào)整為多少？解：查表13-2得氨芐西林的a=8.3, b = 0.45t1/2=1.3h，100k=

6、53h-1100k（d）=8.3+0.4540=26.3 (h-1)答：給藥間隔應(yīng)調(diào)整為12小時一次，即由每日4次改為2次。15第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整2) Giusti-Hayton法 該法用于原形藥物腎排泄分數(shù)fe已知時調(diào)整腎功能減退患者的給藥方案。Giusti-Hayton法假定：腎功能減退患者的腎消除速率常數(shù)kr（r）可由腎功能減退患者的肌酐清除率CLcr(r)與正常人的肌酐清除率CLcr的比值。16第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整2）Giusti-Hayton法 13-3613-3517由于患者藥物的總消除速率常數(shù)k（r

7、）等于腎消除速率常數(shù)kr（r）與非腎消除速率常數(shù)knr 之和，即假定腎功能減退時非腎消除速率常數(shù)不變，則（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整2）Giusti-Hayton法 13-3718兩邊同時除以正常人的消除速率常數(shù)k，得令原形藥物腎排泄分數(shù)則非腎消除的分數(shù) （一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整2）Giusti-Hayton法 19Giusti-Hayton因子 （一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整2）Giusti-Hayton法 13-4013-3820（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整2）Giusti-Hayton法 通過腎功能減退患者的腎排泄分數(shù)fe與肌酐清除率CLcr(r)計算得到 Gi

8、usti-Hayton因子，調(diào)整劑量為： 13-4013-4313-4221（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整2）Giusti-Hayton法 通過腎功能減退患者的腎排泄分數(shù)fe與肌酐清除率CLcr(r)計算得到 Giusti-Hayton因子，調(diào)整給藥間隔為： 13-4013-4513-4422例11 給體重60kg的患者服用某藥，每次給藥1g，測定消除半衰期為6h，80%的藥物以原形從腎排出，一段時間后，發(fā)現(xiàn)肌酐清除率下降為40ml/min，應(yīng)如何調(diào)整劑量？（正常人的Clcr=120ml/min）23解:= 0.4671=0.467 (g)答:肌酐清除率下降為40ml/min時，應(yīng)將劑量調(diào)

9、整為0.467g24第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整（一）腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整2. 根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥方案Ritschel一點法與重復一點法 對于許多藥物，由于缺少參數(shù)，常常無法計算血藥濃度，需要多次抽取患者的血樣進行測定以求得藥物動力學參數(shù)，同時不同個體的藥物動力學參數(shù)存在差異。在臨床實際中，希望能通過監(jiān)測盡量少的血樣求取患者的藥物動力學參數(shù)，并依此設(shè)計合理的個體化給藥方案?；诖四康模?977年Ritschel提出了一點法，并于1978年對此進行改進獲得重復一點法。25（1）Ritschel一點法對患者給予一個試驗劑量，然后在藥物消除相的某一時間點tx抽取一個血樣，分別測定血藥濃度Cx

10、和血清肌酐濃度Scr。先用血清肌酐濃度計算患者的肌酐清除率Cl cr(d)，進一步計算患者的消除速率常數(shù)k（d） ，再根據(jù)Cx和k（d）推算出患者給予該試驗劑量后的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度，最后根據(jù)治療所需的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度計算調(diào)整后的劑量。Ritschel一點法的應(yīng)用條件是，患者表觀分布容積V和消除速率常數(shù)k，只有一個參數(shù)發(fā)生變化，而另一個參數(shù)不變或變化很小時。26血清肌酐濃度Cs求算CLcr的公式為：1）男性患者： （Cs單位：mg/dl） 2）女性患者： k（d）的求算公式為：13-46F為原形藥物腎排泄的分數(shù)；Clcr為正常人的肌酐清除率，等于120ml/min；Clcr（d）為由 Scr求得

11、的患者肌酐清除率。27（1）Ritschel一點法多劑量口服給藥的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度為：由于ka k，在時吸收基本結(jié)束，故0，則28單劑量口服給藥的血藥濃度-時間的關(guān)系式為：（1）Ritschel一點法T充分大時，0，則29（1）Ritschel一點法上式為一點法穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度公式，給藥劑量調(diào)整： 13-5130患者的表觀分布容積或消除速率常數(shù)同時發(fā)生變化或無法準確測定的情況，可用重復一點法。 （2）重復一點法重復一點法是首先給予第一個試驗劑量，在消除相的某一時間點tx1取一個血樣測定血藥濃度Cx1，然后再給予第二個試驗劑量（給藥劑量與第一個試驗劑量相等），相隔同樣時間tx2再取一個血樣測定血

12、藥濃度Cx2，兩次取血時間間隔為（即tx2-tx1=） 31根據(jù)實測Cx1 Cx2值，計算K(r)（2）重復一點法根據(jù)K(d)值，計算13-5232例12 給予患者某藥物0.4mg的試驗劑量，10h后測得血藥濃度為0.6g/L；間隔24h時給予第二個試驗劑量，10h后測得血藥濃度為0.9g/L。該藥物的有效濃度為1.2g/L，請問該試驗劑量能否達到有效濃度；若需調(diào)整劑量，應(yīng)如何調(diào)整？（2）重復一點法33解：已知Cx1=0.6g/L，Cx2=0.9g/L，=24h34因此，未達到有效濃度，需調(diào)整劑量。答：該試驗劑量未達到有效濃度，需調(diào)整劑量至0.6mg35第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整（二）肝功能改

13、變患者的給藥方案調(diào)整1肝功能改變對藥物藥動學的影響肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要部位，肝臟疾病使生物轉(zhuǎn)化能力下降，代謝產(chǎn)物生成障礙，使藥物的消除半衰期延長，導致藥物蓄積。 脂肪肝、酒精中毒性肝炎、慢性活動性肝炎、肝硬化等肝臟疾病時P450酶的量和活性降低。而葡萄糖醛酸結(jié)合酶與硫酸結(jié)合酶的活性受肝病的影響較小。 36第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整（二）肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整1肝功能改變對藥物藥動學的影響主要通過肝臟生物轉(zhuǎn)化消除的藥物以及血中游離藥物的濃度受肝病影響顯著的藥物應(yīng)用于肝病患者時必須調(diào)整給藥方案。 肝臟可經(jīng)過多種途徑清除藥物，不同類型的肝病對藥物代謝的影響存在明顯差異，因此目前仍無法準確估

14、計肝病患者的藥物肝清除率，使患者的劑量調(diào)整非常困難。 37表13-3 藥物在肝病患者的半衰期改變肝臟疾病清除率減少半衰期延長清除率不變半衰期不變清除率升高半衰期縮短肝硬化氨芐西林、異戊巴比妥、安替比林、地西泮、異煙肼、哌替啶、利多卡因、苯巴比妥、保泰松奧沙西泮、氯霉素、甲苯磺丁脲急性病毒性肝炎安替比林、地西泮、司可巴比妥、哌替啶奧沙西泮、華法林、苯妥英、利多卡因、苯巴比妥、保泰松甲苯磺丁脲慢性活動性肝炎安替比林、地西泮阻塞性黃疸安替比林38對于肝病患者的用藥可參考以下經(jīng)驗調(diào)整劑量 劑量調(diào)整方案適用情況不調(diào)整或稍許調(diào)整輕度肝病；藥物主要由腎排泄，且腎功能正常；肝外代謝藥物；短期用藥；靜脈短期用藥

15、及不受酶/血流影響的藥物；藥物敏感性不變。劑量下調(diào)約25%約40%藥物通過肝臟消除，腎功能正常；靜脈給藥，受血流影響，但藥物蛋白結(jié)合率不變；受酶/血流影，短期口服給藥；安全范圍較大對藥物。劑量下調(diào)25%以上藥物代謝受肝病影響且長期用藥；安全范圍小，藥物蛋白結(jié)合率改變明顯；受血流影響且口服給藥；藥物經(jīng)腎排泄且嚴重腎功能不全；肝病所致的對藥物敏感性改變。2肝病患者的劑量調(diào)整39例13 苯甲異噁唑青霉素的消除半衰期為0.5h，30%的原形藥物經(jīng)腎消除，每天靜脈注射5g，若患者肝功能減退50%，則應(yīng)如何調(diào)整劑量？已知t1/2=0.5h，X0=5g解： 由k=ke+kb 以及 ke=0.3k，求得 kb

16、=0.7k，則答：應(yīng)調(diào)整劑量為每天靜脈注射3.25g目前國外也使用患者的臨床生化指標進行量化，計算Child-Pugh分數(shù)，參考表13-6（P291）進行劑量調(diào)整402肝病患者的劑量調(diào)整臨床生化指標1分2分3分肝性腦?。墸o1234腹水無輕度中、重度總膽紅素（umol/L）51白蛋白（g/L）3528-3528凝血酶原時間延長（秒）641該標準最早由Child于1964年提出，當時Child將患者5個指標（包括一般狀況、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時間）的不同狀態(tài)分為三個層次，分別記以1分，2分和3分，并將5個指標計分進行相加，總和最低分為5分，最高分為15分，從而根據(jù)該總和的

17、多少將肝臟儲備功能分為A、B、C三級，預示著三種不同嚴重程度的肝臟損害（分數(shù)越高，肝臟儲備功能越差）。但由于患者的一般狀況項常常不易計分，隨后Pugh提出用肝性腦病的有無及其程度代替一般狀況，即如今臨床常用的Child-Pugh改良分級法。Child-Pugh分級法42Child-Pugh分級法若患者的Child-Pugh分數(shù)為5，則肝功能正常Child-Pugh分數(shù)為15，則肝功能嚴重不全。若藥物主要經(jīng)肝臟代謝（占60%及以上），當Child-Pugh分數(shù)為89，則劑量減小25%；若Child-Pugh分數(shù)10，則劑量減小50%2肝病患者的劑量調(diào)整43(三) 老年人藥物動力學的變化老年人由于

18、生理功能的退行性改變，藥物進入機體后的動力學行為（吸收、分布、代謝和排泄）隨之發(fā)生變化，從而影響靶器官或組織中的藥物濃度以及有效濃度的持續(xù)時間，引起療效的變化且可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。44(三) 老年人藥物動力學的變化1. 年齡增加對藥物吸收的影響1)胃酸缺乏及pH升高2)胃排空速率減慢3)胃腸活動程度和吸收面積降低4)胃腸及肝血流減少 45(三)老年人藥物動力學的變化1.年齡增加對藥物吸收的影響老年人的胃排空速率減慢，使藥物進入小腸延遲，藥物的吸收速率常數(shù)Ka 和血藥峰濃度Cmax減小，吸收半衰期t1/2(a)和達峰時間tmax延長，從而影響藥物的療效。 46(三)老年人藥物動力學的變化2. 年齡

19、增加對藥物分布的影響1）機體成分的影響 機體的組成成分是影響藥物分布的重要因素之一。老年人體內(nèi)脂肪增多，男性的脂肪組織占體重的36% ,女性的脂肪組織占體重的48%，而非脂肪組織(如肝、腦和腎) 減少，導致脂溶性藥物的表觀分布容積增大，而水溶性藥物的表觀分布容積減小。472. 年齡增加對藥物分布的影響2）藥物與血漿蛋白的結(jié)合隨年齡增加，血漿蛋白結(jié)合率也發(fā)生變化。老年人的血漿白蛋白濃度下降15%20%，對于白蛋白結(jié)合率高的藥物，其游離濃度增加，表觀分布容積增加，使藥效增強，甚至出現(xiàn)毒副作用。如正常情況下華法林與白蛋白的結(jié)合率為99%，若給老年人用藥，即使結(jié)合率只有很小的下降（如下降2%），也會使

20、血漿游離藥物濃度顯著增加（增加2倍），從而引起出血。還須注意聯(lián)合用藥引起的血漿蛋白結(jié)合率變化對老年人用藥的影響。 48（三）老年人藥物動力學的變化2. 年齡增加對藥物分布的影響3）年齡與藥物的分布容積 老年人體重趨向減少，人體內(nèi)水分比例減少，藥物分布容積減少，按正常劑量給藥時，血藥濃度增加。 49（三）老年人藥物動力學的變化3. 年齡增加對藥物代謝的影響肝臟是藥物代謝的主要器官，隨著年齡增加，功能性肝細胞數(shù)量減少，肝微粒體酶活性降低，肝重量減輕，肝血流量減少。老年人對藥物的代謝較青年人慢，藥物的半衰期延長，藥物消除率降低。 因此，主要經(jīng)肝臟代謝的藥物（如利多卡因、普萘洛爾、洋地黃毒苷等）給予老

21、年人時，給藥劑量應(yīng)為青年人的1/22/3。50（三）老年人藥物動力學的變化3. 年齡增加對藥物代謝的影響老年人肝藥酶活性的個體差異比年齡差異大，不能按年齡推算肝藥酶的活性；而且老年人的非微粒體酶的活性不變，經(jīng)非微粒體酶代謝的藥物（如乙醇、肼屈嗪和普魯卡因胺等）的體內(nèi)代謝不發(fā)生改變。需注意的是，常規(guī)的肝功能檢查并不能反映老年人肝臟代謝藥物能力的變化，肝功能正常時不一定說明代謝藥物能力正常。 51（三）老年人藥物動力學的變化4. 年齡增加對藥物腎排泄的影響腎臟是藥物及其代謝物排泄的主要器官。隨年齡增加，腎血流量減少（每年約減少12%），腎小球濾過率降低，腎小管的主動分泌功能和重吸收功能降低，藥物消

22、除變慢，消除半衰期延長，易在體內(nèi)蓄積而造成中毒。 52（三）老年人藥物動力學的變化老年人劑量調(diào)整計算公式年齡單位為歲，體表面積單位為m2。13-5653例15 口服給予非洛地平5mg，測得老年患者的總清除率為248L/h，年輕患者的總清除率為619L/h。如果兩組患者的生物利用度相等，給藥時間間隔不變，應(yīng)如何調(diào)整老年患者的給藥劑量？54解答：老年患者劑量應(yīng)減至2mg55（四） 孕婦的藥物動力學變化1.母體藥物動力學的變化 （1）藥物的吸收：妊娠期胃排空變慢，腸蠕動能力下降，使口服藥物吸收變慢，達峰時間延遲。妊娠早期和中期胃酸分泌減少，晚期胃酸分泌增加，可能影響弱酸和弱堿性藥物的吸收。孕期的惡心

23、、嘔吐等對藥物的吸收產(chǎn)生不良影響。妊娠期肺的通氣量和血流量增加，可促進肺吸收。56（四）孕婦的藥物動力學變化1. 母體藥物動力學的變化 （2）藥物的分布：妊娠期血容量增加，血漿增加多于紅細胞增加，體液平均增加8L，使藥物的表觀分布容積明顯增大，尤其是水溶性藥增加更明顯。使血藥峰濃度下降，需增加給藥劑量。血漿容積的增加使白蛋白濃度降低，同時妊娠期內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤激素占據(jù)蛋白結(jié)合位點，導致藥物與血漿蛋白結(jié)合降低，游離藥物濃度升高。不僅使藥效增強，而且藥物更易透過血腦屏障和胎盤屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及胎兒產(chǎn)生影響。 57（四）孕婦的藥物動力學變化1.母體藥物動力學的變化 （3）藥物的代謝：對于妊

24、娠期的母體，孕酮可誘導肝藥酶活性，使一些藥物（如苯妥英鈉）的肝代謝加快；而另一些藥物（如茶堿和咖啡因），由于黃體酮和雌二醇競爭性抑制肝藥酶，使藥物的肝代謝變慢。妊娠期的高雌激素水平使膽汁在肝臟淤積，干擾藥物的膽汁排泄。 58（四）孕婦的藥物動力學變化1.母體藥物動力學的變化 （3）藥物的代謝：人的胎盤和胎兒也能代謝藥物，但胎兒肝臟的酶活性較低；另約有一半的胎兒循環(huán)（臍靜脈）不經(jīng)過肝臟，導致藥物在胎兒體內(nèi)代謝較慢，易引起藥物在胎兒體內(nèi)的療效增強，作用時間延長。59（四）孕婦的藥物動力學變化1. 母體藥物動力學的變化 （4）藥物的排泄：妊娠期，腎血流量和腎小球濾過率增加，主要通過腎排泄的藥物的排泄

25、明顯加快。但妊娠晚期時，仰臥位的腎血流量減少，經(jīng)腎排泄的藥物作用時間延長。此外，妊娠高血壓同時伴有腎功能障礙的母體，其對藥物的排泄變慢，易使藥物在體內(nèi)蓄積。60（四）孕婦的藥物動力學變化2. 胎盤的藥物動力學胎盤(placenta)既起到聯(lián)系母體和胎兒的作用，又是將母體血與胎兒血隔開的屏障（即胎盤屏障），主要由葉狀絨毛膜構(gòu)成。絨毛膜起著物質(zhì)交換和分泌某些內(nèi)分泌激素的作用，胎兒通過胎盤從母體吸收及排泄藥物。 61（四）孕婦的藥物動力學變化2. 胎盤的藥物動力學藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運有被動擴散、主動轉(zhuǎn)運、胞飲作用和膜孔轉(zhuǎn)運，以被動擴散為主，影響轉(zhuǎn)運的因素有藥物的理化性質(zhì)、藥物在母體的藥動學以及胎盤結(jié)構(gòu)

26、和功能狀態(tài)。通常脂溶性大、解離度小、分子量小的藥物容易透過。 62（四）孕婦的藥物動力學變化2. 胎盤的藥物動力學隨妊娠時間增加，臍血流量增加，藥物在胎盤內(nèi)的分布量增加，同時也使藥物在胎兒與母體間擴散時間延長。胎盤在發(fā)育過程中形成許多蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)與藥物結(jié)合使藥物延遲或無法進入胎兒體內(nèi)。有些藥物會在胎盤中發(fā)生代謝，活性受到影響，如氫化可的在胎盤中代謝為無活性的11-酮衍化物。63（四）孕婦的藥物動力學變化3. 胎兒的藥物動力學由于胎兒的各器官功能尚處于發(fā)育完善階段，胎兒的藥物動力學與成年人存在差異，因此，須注意母體用藥對胎兒產(chǎn)生的影響。妊娠后期，胎盤屏障降低，因此，更需注意母體用藥對胎兒產(chǎn)生的

27、影響。64（四）孕婦的藥物動力學變化3. 胎兒的藥物動力學（1）藥物的吸收：多數(shù)藥物可通過胎盤轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)，也有一些藥物通過羊膜轉(zhuǎn)運進入羊水中，再經(jīng)過胎兒皮膚吸收或隨羊水被胎兒（妊娠12周后）吞咽入胃腸道后被吸收。由于羊水中的蛋白含量很低，其中的藥物多為游離藥物，同時由于胎兒的代謝能力低，導致胎兒體內(nèi)的藥量較大。此外，經(jīng)尿排泄到羊水中的藥物可重新被胎兒吞咽再次進入胎兒循環(huán)，形成“羊水循環(huán)”。65（四）孕婦的藥物動力學變化3. 胎兒的藥物動力學（2）藥物的分布：胎兒的身體組成及血液循環(huán)中蛋白質(zhì)的變化顯著影響藥物的分布。胎兒的肝臟、腦相對較大，血流多，藥物進入臍靜脈后，有60%80%的血流進入肝

28、臟，使肝內(nèi)藥物分布增高。胎兒的血腦屏障功能較差，導致藥物容易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。胎兒血液循環(huán)中的蛋白質(zhì)含量較低，游離藥物濃度較高，藥物分布進入組織的量增多 66（四）孕婦的藥物動力學變化3. 胎兒的藥物動力學（3）藥物的代謝：胎兒肝臟的代謝能力較成年人低，使體內(nèi)有藥物濃度比母體高，藥物的半衰期延長，因此對一些藥物（巴比妥、水楊酸鹽等）的解毒能力差，易產(chǎn)生中毒。67（四）孕婦的藥物動力學變化3. 胎兒的藥物動力學（4）藥物的排泄：妊娠1114周后，胎兒的腎已具備排泄功能，但功能很弱，顯著低于成年人。藥物代謝后形成的極性大且脂溶性低的代謝物，不易通過胎盤轉(zhuǎn)運回母體中，導致代謝物易在胎兒體內(nèi)積蓄。如沙

29、立度胺的代謝物在胎兒體內(nèi)的蓄積可致胎兒畸形。68（五）小兒的藥物動力學通常，未足月分娩的稱早產(chǎn)兒，足月分娩到滿月（28日內(nèi)）稱為新生兒，從滿月到1周歲稱為嬰兒，18歲稱為幼兒，912歲稱為兒童。小兒藥物動力學與成年人有明顯差異。多數(shù)藥物的藥動學及藥效學在小兒各年齡組中也有很大差異。69（五）小兒的藥物動力學（1）藥物的吸收：新生兒及嬰幼兒胃酸分泌較少，且pH變化，剛出生的新生兒，胃液呈中性，出生24h后pH迅速降至13，約10h左右又逐漸回升至中性，隨后pH逐漸降低，到23歲左右達到成年人水平。因此，口服給藥后不同藥物的吸收率存在差異，且與成年人有顯著差異。1.小兒藥物動力學特點70（五）小兒

30、的藥物動力學（1）藥物的吸收：胃酸減少使藥物破壞減少，青霉素、氨芐西林和萘夫西林等藥物的吸收增加且較快；而苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平及維生素B2的解離型藥物增加，生物利用度降低。新生兒及嬰兒的膽汁分泌較少，脂溶性藥物口服后吸收較差。 1.小兒藥物動力學特色71（五）小兒的藥物動力學（1）藥物的吸收：新生兒及嬰幼兒皮膚黏膜薄，且體表面積相對較成年人大，藥物較易透過皮膚吸收。如阿托品滴眼后，可經(jīng)鼻咽黏膜吸收導致嚴重全身反應(yīng)。新生兒皮下脂肪少，吸收不良，不宜皮下注射給藥。嬰幼兒的肌肉尚未發(fā)育成熟，肌肉注射給藥后藥物的吸收緩慢。靜脈給藥可直接進入體內(nèi)發(fā)揮作用，但必須注意靜注高滲藥物可能導致高滲血癥的危

31、險 72（五）小兒的藥物動力學（2）藥物的分布：新生兒及嬰幼兒的細胞外體液量大，脂肪含量低，使水溶性藥物的表觀分布容積增大，峰濃度降低，消除變慢，作用時間延長；而脂溶性藥物的表觀分布容積降低，血藥濃度升高，易發(fā)生藥物中毒。 小兒的血腦屏障和腦組織發(fā)育不完善，使藥物對中樞神經(jīng)的作用發(fā)生改變。如嗎啡等鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、全身麻醉藥、四環(huán)素類抗生素等易穿過血腦屏障，作用增強。 73（五）小兒的藥物動力學（2）藥物的分布：新生兒的血漿蛋白含量較少，藥物與血漿蛋白的親和力低，且存在許多競爭抑制物（如膽紅素等），導致新生兒的藥物表觀分布容積增加，血漿及組織中游離藥物濃度升高，易引起藥效增強或中毒，尤其是阿

32、司匹林、苯妥英鈉、苯巴比妥等血漿蛋白結(jié)合率高的藥物 74（五）小兒的藥物動力學（3）藥物的代謝：新生兒的藥物代謝酶活性低，對藥物的代謝功能較成年人低。因此，主要通過生物轉(zhuǎn)化消除的藥物（如對乙酰氨基酚、苯巴比妥、地西泮、茶堿等）的代謝變慢，半衰期延長，可能出現(xiàn)蓄積中毒。由氯霉素引起早產(chǎn)兒和新生兒的“灰嬰綜合征”即是一個典型的例子。 75（五）小兒的藥物動力學（3）藥物的代謝：兒童的肝微粒體酶活性超過成年人，一些藥物（如安替比林、保泰松、苯妥英鈉等）在兒童的代謝超過成年人。必須注意，一方面新生兒對藥物的代謝減慢，另一方面由于新生兒血漿蛋白結(jié)合率低，血漿游離藥物濃度升高，會使藥物代謝加速。如新生兒每

33、日注射10mg/kg的苯妥英鈉所達到的血藥濃度比成年人應(yīng)用5mg/kg的血藥濃度低得多。因此，應(yīng)從多方面綜合分析藥物在體內(nèi)的處置情況。76（五）小兒的藥物動力學 （4）藥物的排泄：新生兒腎組織結(jié)構(gòu)發(fā)育不完全，腎功能較成年人低，藥物的清除率很低。因此，主要通過腎排泄的藥物（如氨基糖苷類、水楊酸、地高辛等）在新生兒的半衰期顯著延長。因此，新生兒的用藥劑量較小，如臨床推薦的氨芐西林給藥劑量為：7日齡以內(nèi)，50l00mg/kg，每日2次；超出7日齡，100200mg/kg，每日3次。 77（五） 小兒的藥物動力學 2小兒給藥劑量的計算 由于小兒的年齡、體重逐年增加，其肝、腎功能以及血腦屏障不斷發(fā)育完善

34、，不同個體及同一個體在不同時期的藥物動力學存在較大差異，因此，對小兒的給藥劑量一定要謹慎計算，做到個體化給藥。小兒給藥劑量的計算方法很多，包括按體重、體表面積或年齡計算等方法。雖然按年齡計算的公式較方便，但可靠性不高。按體表面積計算小兒的給藥劑量比較合理。78（五）小兒的藥物動力學 2小兒給藥劑量的計算 （1）按年齡計算小兒劑量=成人劑量小兒年齡（歲）小兒年齡（歲）+1279 2小兒給藥劑量的計算 （1）按年齡計算小兒年齡劑量占成人劑量初生1個月1/2416個月1/241/126個月1歲1/121/812歲1/81/624歲1/61/447歲1/41/3711歲1/31/21114歲1/22/

35、31418歲3/480（五）小兒的藥物動力學 2小兒給藥劑量的計算 （1）按體重計算小兒劑量 =小兒體重（Kg）701.5成人劑量 0.7581（五）小兒的藥物動力學 2小兒給藥劑量的計算 （1）按體表面積計算小兒劑量 =小兒體表面積（m2）1.731.5成人劑量 82三 小兒的藥物動力學例16 請根據(jù)苯巴比妥成年人的抗癲癇維持劑量 （100mg）計算體重為15kg小兒的劑量。答：小兒的苯巴比妥維持劑量為47mg小兒劑量 =小兒體重（Kg）701.5成人劑量 0.751570=1.5100 0.75= 47mg83例17 青霉素G在成年人和新生兒（0d7d）的消除半衰期分別為0.5h和3.2h

36、。若成年人的正常劑量為4mg/kg，每4h給藥一次。對于體重為5kg新生兒，若給藥劑量不變，應(yīng)如何調(diào)整的給藥間隔時間？(五) 小兒的藥物動力學解：由于給藥劑量不變（45=20mg），則答：該新生兒的給藥方案為每24h給予20mg青霉素。84治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）是近年來在臨床藥學領(lǐng)域興起的一門新的邊緣學科。是以藥物動力學與藥效動力學理論為指導，借助現(xiàn)代先進的分析技術(shù)與計算機手段，通過對患者血液或其他體液中的藥物濃度進行監(jiān)測，探討用藥過程中藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況；據(jù)此制定個體化給藥方案，以提高療效，避免或減少不良反應(yīng)，達到最佳治療

37、效果；同時也為藥物過量中毒的診斷以及患者用藥的依從性提供重要依據(jù)。TDM是臨床藥學工作的重要內(nèi)容之一。第二節(jié) 治療藥物的監(jiān)測與 給藥方案的個體化85治療藥物監(jiān)測的開展首先依賴于先進的分析技術(shù)。建立準確、精密、靈敏的血藥濃度或其他體液中藥物濃度的測定方法是TDM的前提，常用的分析方法有氣相色譜法（GC）、高效液相色譜法（HPLC）、熒光偏振免疫法（FPIA）、酶聯(lián)免疫法（ELISA）等。 第二節(jié) 治療藥物的監(jiān)測與 給藥方案的個體化86臨床藥理學是TDM的理論基礎(chǔ)，同時也為TDM的實施創(chuàng)造了條件。必須依據(jù)藥物動力學和藥效學，并結(jié)合患者的實際情況，對血藥濃度做出正確評價及合理利用，才能對臨床給藥方案

38、個體化起到真正意義的作用。血藥濃度分析技術(shù)和臨床藥理學是TDM的兩個重要組成部分，只有將兩者緊密聯(lián)系才可能發(fā)揮TDM對臨床合理用藥的指導作用。第二節(jié) 治療藥物的監(jiān)測與 給藥方案的個體化87一、血藥濃度與給藥方案的個體化目前，藥物的常規(guī)劑量通常是群體平均劑量。實際應(yīng)用時，只有一部分安全性高、毒性低的藥物，按常規(guī)劑量給藥可獲得滿意療效，而多數(shù)藥物則不然。由于藥物在患者的吸收、分布和消除存在個體差異，當給予相同劑量的某一藥物時，不同個體間的藥理作用存在明顯差異；或達到某一特定的藥理作用，不同個體需給予不同的劑量。 88一、血藥濃度與給藥方案的個體化即使同一個體，服用同一藥物，在不同情況時的血藥濃度也

39、會有很大差異。如正常男性給予地高辛后，測定藥物腎清除率，個體內(nèi)的平均變異系數(shù)為24%，個體間的平均變異系數(shù)為30%或42%。大量的研究表明，不同個體間藥物動力學的差異是導致藥物作用個體差異的主要原因。如由于腦膜炎患者腎功能的差異，以每天150mg/kg的劑量連續(xù)靜脈滴注氨芐西林，第5天時血清藥物濃度為（992）g/ml，血藥濃度最高與最低相差10倍以上。89如茶堿的有效治療濃度是（1020）g/ml，但有些患者在血藥濃度低于10g/ml時也有效，有些患者在血藥濃度低于20g/ml時就會出現(xiàn)中毒癥狀。丙戊酸鈉治療癲癇，為達到有效濃度（50100）g/ml，一些患者的給藥劑量為0.6g/d，而有些

40、患者給藥劑量小于0.6g/d即可。一、血藥濃度與給藥方案的個體化90作用部位的藥物濃度決定藥物效應(yīng)，但測定作用部位的藥物濃度困難。而多數(shù)藥物的血藥濃度與作用部位的藥物濃度存在平行關(guān)系，因此，通過監(jiān)測血藥濃度可以了解藥物的效應(yīng)，為臨床對用藥的劑量調(diào)整提供指導，使血藥濃度落在有效范圍之內(nèi)，從而避免中毒或治療失敗。 一、血藥濃度與給藥方案的個體化91給藥方案個體化使臨床療效得以提高，而治療藥物監(jiān)測則是實行給藥方案個體化的重要手段之一。給藥方案個體化（individualization of drug dosage regimes）是針對病人個體，通過治療藥物監(jiān)測，應(yīng)用臨床藥物動力學的原理和方法，結(jié)合

41、臨床實踐，制定個體患者的給藥方案，使以最佳給藥劑型、最適給藥途徑、最佳給藥劑量和給藥周期給藥后藥物濃度維持在治療窗內(nèi)，減少或避免不良反應(yīng)，獲得最佳療效。 一、血藥濃度與給藥方案的個體化一、血藥濃度與給藥方案的個體化給藥明確診斷選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案測定血藥濃度觀察療效數(shù)據(jù)處理，求出藥動學參數(shù)。必要時，根據(jù)新的參數(shù)調(diào)整給藥方案93二、治療藥物監(jiān)測的指征臨床用藥繁多，并非所有藥物都需進行血藥濃度監(jiān)測，僅有少數(shù)藥物需進行血藥濃度監(jiān)測。1治療指數(shù)低的藥物 治療指數(shù)低（如地高辛、茶堿、奎尼丁、洋地黃毒苷、鋰鹽等）的藥物由于安全范圍窄，有效劑量與中毒劑量十分接近，血藥濃度稍高則出現(xiàn)不良反應(yīng)毒，稍低

42、則無效，因此應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測。94二、治療藥物監(jiān)測的指征臨床用藥繁多，并非所有藥物都需進行血藥濃度監(jiān)測，僅有少數(shù)藥物需進行血藥濃度監(jiān)測。2個體差異大的藥物 個體差異大的藥物（如苯妥英鈉等），給藥后血藥濃度不易估計，且難通過劑量進行控制，因此應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測。95二、治療藥物監(jiān)測的指征3具有非線性動力學特征的藥物 對于在治療劑量下即可能出現(xiàn)非線性特征的藥物（如苯妥英、水楊酸鹽、保泰松、普萘洛爾、甲氨蝶呤、雙香豆素等），當即量達到一定程度后，劑量稍微增加就會使血藥濃度急劇升高，半衰期延長，藥物易在體內(nèi)蓄積而出現(xiàn)中毒，應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測。96二、治療藥物監(jiān)測的指征4肝、腎、心及胃腸功能損害 肝功

43、能損害時，藥物的肝代謝減慢；腎功能減退時藥物的腎排泄減少；心衰患者的心輸出量減少，使肝、腎血流量減少，藥物的消除變慢；胃腸道疾病時，藥物的吸收受影響，因此需要通過血藥濃度測定進行劑量調(diào)整。5合并用藥 藥物間相互作用影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，可能出現(xiàn)中毒危險時，需要進行血藥濃度監(jiān)測。97二、治療藥物監(jiān)測的指征6治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分 藥物的治療作用與毒性反應(yīng)類似，而臨床又不能明確辨別。如苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別。地高辛可用于室上性心律失常的治療，但也可引起與疾病相似的毒性反應(yīng)，通過血藥濃度監(jiān)測有助于區(qū)分是由于用藥過量還是用藥量不足所致的心律失常，并由此確定劑量增減。9

44、8二、治療藥物監(jiān)測的指征7需長期用藥的藥物 由于需要長期用藥，患者的飲食習慣、生活環(huán)境、年齡和體重等的改變都可能改變藥物的吸收、分布和血藥濃度。某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性或誘導肝藥酶的活性而引起藥效降低或升高。長期用藥時藥物來源變更等各種因素的改變很多，可能引起藥效改變。因此需要定期檢測血藥濃度。99三、治療藥物監(jiān)測的臨床意義1指導臨床合理用藥、提高治療水平 藥物動力學參數(shù)是制定給藥方案的基礎(chǔ)，通過治療藥物監(jiān)測，可獲得個體的動力學模型和有關(guān)藥動學參數(shù)。一方面可籍以積累群體藥動學資料；另一方面可據(jù)此制定出較合理的個體化給藥方案，并可監(jiān)測用藥方案實施效果，指導進行必要的劑量調(diào)整，使藥物治療更趨科

45、學合理，減少盲目性。 100三、治療藥物監(jiān)測的臨床意義2確定合并用藥的原則 合并用藥的情況在臨床上很常見，因合并用藥引起的藥源性疾病或藥物中毒的報道也不少。如苯巴比妥、卡馬西平等酶誘導劑可使與之合用藥物的血藥濃度降低，而丙戊酸、異煙肼等酶抑制劑則使與之合用藥物的血液藥濃度升高。通過開展TDM，可獲得相關(guān)的數(shù)據(jù)資料，了解藥物的相互作用，確定合并用藥的原則。101三、治療藥物監(jiān)測的臨床意義3藥物過量中毒的診斷 對安全范圍窄的藥物，應(yīng)注意防止藥物過量中毒。藥物的不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)。開展TDM對防止藥物過量中毒和藥物急性過量中毒的診斷具有重要意義，尤其是一些臨床觀察不易及時確診的病例。 102

46、三、治療藥物監(jiān)測的臨床意義3藥物過量中毒的診斷 臨床實踐證明，TDM可使地高辛的中毒率由經(jīng)驗療法的44%降低到5%以下。對乙酰氨基酚的氧化代謝產(chǎn)物可導致急性肝壞死甚至死亡，用藥早期同時使用乙酰半胱氨酸可對肝臟起保護作用。由于在服用中毒劑量對乙酰氨基酚的初期，該中毒癥狀并不明顯，通常在用藥3天后才出現(xiàn)，此時已延誤治療時機。若進行TDM，則可及早診斷，采取相應(yīng)措施，避免藥物中毒。103三、治療藥物監(jiān)測的臨床意義4作為臨床輔助診斷的手段 一些藥物的血藥濃度與效應(yīng)的相關(guān)性較好，但有時給予最大用藥劑量仍不見效，通過開展TDM，可為臨床診斷提供依據(jù)。如給一患者服用苯妥英鈉治療癲癇，連續(xù)給藥仍不能控制發(fā)作，

47、且出現(xiàn)共濟失調(diào)、視物模糊、雙手意向性震顫、語言不清等多種癥狀，是劑量不足還是已發(fā)生中毒，需要迅速判斷，以便采取相應(yīng)措施。測定血藥濃度后得知患者的苯妥英鈉血藥濃度40mg/L，遠大于正常的治療濃度（1020）mg/L。由此可知患者是藥物中毒，立即停藥，癥狀緩解，3天后血藥濃度為6.4mg/L，未再發(fā)生癲癇 。 104三、治療藥物監(jiān)測的臨床意義5作為醫(yī)療差錯或事故的鑒定依據(jù)及評價患者用藥依從性的手段 有時藥物治療效果不佳并不是治療方案欠妥，也不是藥物無效，而是由于患者沒有按醫(yī)囑用藥。通過TDM可及時發(fā)現(xiàn)患者是否停藥、減量或超量用藥，從而督促患者嚴格按醫(yī)囑用藥。105三、治療藥物監(jiān)測的臨床意義5作為

48、醫(yī)療差錯或事故的鑒定依據(jù)及評價患者用藥依從性的手段 有研究發(fā)現(xiàn)，給兒童服用丙戊酸鈉治療癲癇，在血藥濃度小于50g/ml的患者中有19.5%的患者用藥劑量明顯偏低，其癲癇癥狀未能控制，其中66.7%是因為漏服藥物所致。此外，TDM還可作為醫(yī)療差錯或事故的鑒定依據(jù)。106四、治療藥物監(jiān)測的實施 治療藥物監(jiān)測的實施可分為申請、取樣、測定、數(shù)據(jù)處理和結(jié)果解釋五個步驟。首先應(yīng)由臨床醫(yī)師提出對某一患者用藥進行監(jiān)測的申請，并填寫申請單。 提出申請時，必須有明確的監(jiān)測目標，以避免不必要地增加患者的費用和痛苦。107四、治療藥物監(jiān)測的實施 監(jiān)測的體液除了血漿、血清和全血外，還可以是唾液等其他體液。通常測定血漿或

49、血清。通?？诜o藥后應(yīng)在消除相采集血樣。半衰期較短的藥物應(yīng)在達到穩(wěn)態(tài)后采樣；而半衰期較長的藥物，由于在給藥間隔時間內(nèi)穩(wěn)態(tài)濃度通常在分布相早期，則應(yīng)在相應(yīng)的時間采集血樣。108四、治療藥物監(jiān)測的實施 血樣的測定結(jié)果是TDM實施的關(guān)鍵步驟之一，必須從專屬性、精密度、靈敏度、測定成本和測定一個樣品所需的時間等進行考慮已建立合適的測定方法。TDM中的數(shù)據(jù)處理很重要，不僅要向臨床提供測定的血藥濃度是否在有效范圍，而且應(yīng)利用測定的數(shù)據(jù)估算出具體患者的藥物動力學參數(shù)，并為臨床設(shè)計合理的給藥方案。109四、治療藥物監(jiān)測的實施 結(jié)果解釋是TDM實施的關(guān)鍵首先要掌握必要的資料，包括臨床資料和藥物動力學資料，詳細了

50、解患者的生理和病理狀態(tài)、影響藥物與蛋白結(jié)合率的因素、用藥情況、用藥過程，了解藥物的有效血藥濃度范圍、劑量-血藥濃度-效應(yīng)的相互關(guān)系及影響因素、藥動學參數(shù)群體值。110四、治療藥物監(jiān)測的實施 其次，將實測結(jié)果與預計結(jié)果進行比較，出現(xiàn)不符的情況時，給予相應(yīng)的解釋；同時觀察血藥濃度與藥效的相互關(guān)系，遇到不一致時，分析解釋原因。最后，根據(jù)新的某一個體患者的參數(shù)制定新的給藥方案，給予患者進行治療后，重新監(jiān)測血藥濃度，此時的測定值應(yīng)與預計值比較接近。111四、治療藥物監(jiān)測的實施 長期用藥時，還應(yīng)定期監(jiān)測。解釋結(jié)果時應(yīng)與臨床醫(yī)師緊密溝通與合作，必要時應(yīng)訪問患者，使解釋符合實際。112四、治療藥物監(jiān)測的實施 最后將結(jié)果解釋以報告的形式發(fā)給臨床醫(yī)師。報告的內(nèi)容主要有：資料。包括患者姓名、年齡、體重、藥品名稱、給藥時間表和血藥濃度實測值；血藥濃度的藥動學分析。包括患者藥物動力學參數(shù)（清除率、表觀分布容積、消除半衰期等）的評價和文獻資料的比較；結(jié)果。若有必要改變給藥方案，則確定一個合適的給藥方案，并擬定下次血藥濃度