烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑說明書

1、 核準(zhǔn)日期：2018年3月12日烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑商品名稱：歐樂欣/ANORO英文名稱：UmeclidiniumBromideandVilanterolTrifenatatePowderforInhalation漢語拼音：WumeixiuanWeilanteluoXirufenwuji【成份】本品為復(fù)方制劑，其活性成份為烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅。活性成份：烏美溴銨化學(xué)名稱：1-2-（芐氧基）乙基-4-（羥基二苯甲基）-1-氮陽離子雙環(huán)2.2.2溴辛烷化學(xué)結(jié)構(gòu)式：OH分子式：C29H34NO2Br分

2、子量：508.5活性成份：三苯乙酸維蘭特羅化學(xué)名稱：三苯基乙酸-4-（lR）-2-（6-2-（2,6-二氯芐基）氧基乙氧基己基）氨基-1-羥乙基-2-（羥甲基）苯酚化學(xué)結(jié)構(gòu)式：HOClPhCCOH32分子式：C24H33CI2NO5C20H16O2分子量：774.8輔料：乳糖（CHOHO）、硬脂酸鎂。1222112性狀】本品為多劑量粉吸入劑，烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅分別以泡囊的形式密封于兩條鋁箔條內(nèi)，置藥粉吸入器（易納器ELLIPTA）中，泡囊中的內(nèi)容物為白色粉末。適應(yīng)癥】本品具有長效支氣管擴(kuò)張作用，適用于慢性阻塞性肺?。–OPD）的長期維持治療,一日一次用于緩解COPD患者的癥狀?！疽?guī)格】

3、烏美溴銨（以烏美銨計(jì)）62.5g與三苯乙酸維蘭特羅（以維蘭特羅計(jì)）25口g。用法用量】用法本品僅用于經(jīng)口吸入。用量成人推薦劑量是每次吸入本品62.5聘/25聘，每日一次。本品應(yīng)在每天同一時(shí)間給藥，每日一次，以維持支氣管擴(kuò)張作用。最大劑量是每次吸入本品62.5pg/25pg，每日一次。特殊群體兒童及青少年本品不適用于兒童及青少年。老年患者年齡超過65歲的患者無需調(diào)整劑量（參見【藥代動力學(xué)】）。腎功能不全患者腎功能不全患者無需調(diào)整劑量（參見【藥代動力學(xué)】）。肝功能不全患者輕度或中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量。尚未在重度肝功能不全患者中對本品用藥進(jìn)行研究，應(yīng)慎用（參見【藥代動力學(xué)】）?！静涣挤磻?yīng)】安

4、全性概要最常報(bào)告的烏美溴銨/維蘭特羅的不良反應(yīng)是鼻咽炎（9%）。不良反應(yīng)列表匯總臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)本品的安全性概況是基于其臨床開發(fā)項(xiàng)目，來自包括6855名COPD患者的烏美溴銨/維蘭特羅和單個(gè)活性成分臨床研究項(xiàng)目的安全性數(shù)據(jù)。該項(xiàng)目包括在為期24周或更長時(shí)間III期臨床研究中接受每日一次烏美溴銨/維蘭特羅的2354名患者，其中1296名在為期24周研究中接受了治療劑量62.5聘/25聘，832名患者在為期24周研究中接受了較高劑量125聘/25聘，226名患者在為期12個(gè)月研究中接受了125聘/25聘治療。下表確認(rèn)的不良反應(yīng)頻率來自對5項(xiàng)24周研究和1項(xiàng)12個(gè)月安全性研究進(jìn)行匯總后觀察到的粗發(fā)生率。

5、不良反應(yīng)頻率的定義如下：非常常見（1/10）；常見（1/100V1/10），不常見（N1/1000V1/100），罕見（1/10000V1/1000）；非常罕見（V1/10000）以及未知從已有數(shù)據(jù)無法評估）。系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng)頻率感染和侵染尿道感染常見鼻竇炎常見鼻咽炎常見咽炎常見上呼吸道感染常見免疫系統(tǒng)疾病過敏反應(yīng)，包括：皮疹不常見速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫、蕁麻疹罕見神經(jīng)系統(tǒng)頭痛常見震顫不常見味覺障礙不常見眼部疾病視力模糊罕見冃光眼罕見眼內(nèi)壓升高罕見心血管系統(tǒng)心房顫動不常見室上性心動過速不常見心室自主節(jié)律不常見心動過速不常見室上性期外收縮不常見心悸不常見呼吸系統(tǒng)、胸廓和咳嗽常見縱隔口咽疼痛

6、常見矛盾性支氣管痙攣罕見胃腸道便秘常見口干常見皮膚和皮卜組織皮疹不常見腎和泌尿系統(tǒng)疾病尿潴留罕見系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng)頻率排尿困難罕見膀胱出口梗阻罕見非出口國的其他國家說明書中列出的臨床試驗(yàn)中其他不良反應(yīng)包括：下呼吸道感染、頸痛、肢體疼痛、背痛、胸痛、腹瀉、咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、嘔吐、胸部肌肉骨骼疼痛、胸部不適、乏力、室性期外收縮、心肌梗死、瘙癢和結(jié)膜炎；關(guān)節(jié)痛、惡心眩暈、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。上市后安全性信息MedDRA系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng)頻率免疫系統(tǒng)疾病過敏反應(yīng)包括：皮疹速發(fā)過敏反應(yīng)，血管性水腫，蕁麻疹不常見罕見精神疾病焦慮不常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病震顫味覺障礙不常

7、見不常見眼部疾病視力模糊冃光眼眼內(nèi)壓升高罕見罕見罕見心臟疾病心悸不常見呼吸、胸廓和縱隔疾病矛盾性支氣管痙攣發(fā)聲困難罕見罕見骨骼肌和結(jié)締組織肌肉痙攣不常見腎臟和泌尿疾病尿潴留排尿困難罕見罕見禁忌】對本品中活性成分或任一輔料過敏的患者禁用嚴(yán)重乳蛋白過敏的患者禁用。注意事項(xiàng)】哮喘尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和療效。本品禁用于治療哮喘。疾病惡化和急性發(fā)作在COPD急速惡化或出現(xiàn)可能危及生命的發(fā)作期間不得啟用本品。尚未在COPD急速惡化的受試者中研究本品，此類患者不適于使用本品。本品禁用于緩解急性癥狀，即作為支氣管痙攣急性發(fā)作的補(bǔ)救治療。本品尚無用于緩解急性癥狀的相關(guān)研究，且該情況下不得使用額外的劑

8、量。如出現(xiàn)急性癥狀，應(yīng)給予吸入性短效b2-激動劑進(jìn)行治療。曾定期（如一日四次）口服或吸入短效內(nèi)-激動劑的患者在開始接受本品治療時(shí)，應(yīng)停用這些藥物，僅在需要緩解急性呼吸道癥狀時(shí)方可使用。當(dāng)開處本品時(shí)，醫(yī)療保健提供者應(yīng)同時(shí)向患者開處一種吸入性短效越-激動劑并指導(dǎo)其用藥。如果患者使用吸入性短效內(nèi)-激動劑的次數(shù)增加可能意味著疾病惡化，需及時(shí)進(jìn)行醫(yī)藥治療。COPD可在數(shù)小時(shí)內(nèi)急速惡化，或在數(shù)日內(nèi)甚至更長時(shí)間內(nèi)緩慢惡化。如果本品無法繼續(xù)控制支氣管狹窄癥狀；患者的吸入性短效內(nèi)-激動劑失效；或患者使用短效卩2-激動劑的次數(shù)多于以往，這均可能意味著疾病惡化。此時(shí)應(yīng)立即重新評估患者并開始COPD治療此情況下不適宜

9、將本品的日劑量增至推薦劑量以上。過量使用本品及與其它長效冷激動劑合用本品的用藥頻率和劑量不得超過推薦值，本品不得與其它含LABA的藥物（可能導(dǎo)致藥物過量）合用。曾有關(guān)于過度使用吸入性擬交感神經(jīng)藥物所致的臨床顯著的心血管影響和死亡的報(bào)告。使用本品的患者不得出于任何原因合用另一種含LABA的藥物（如沙美特羅、富馬酸福莫特羅、酒石酸阿福特羅、茚達(dá)特羅）。與強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4抑制劑的相互作用本品與長期使用的酮康唑和其它已知的強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）抑制劑（如利托那韋、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韋、伊曲康唑、洛匹那韋、奈法唑酮、奈非那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑

10、）合用時(shí)需謹(jǐn)慎，因?yàn)榭赡軙黾有难懿涣挤磻?yīng)（參見【藥物相互作用】）。矛盾性支氣管痙攣與其它吸入性藥物相同，本品能夠引起矛盾性支氣管痙攣，從而危及生命。如果在吸入本品后出現(xiàn)矛盾性支氣管痙攣，應(yīng)立即使用吸入性短效支氣管擴(kuò)張劑治療；立即停用本品并采取其它療法。過敏反應(yīng)在吸入本品后可能會發(fā)生過敏反應(yīng)，如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫、皮疹和蕁麻疹。如果出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)停用本品。重度牛奶蛋白過敏患者在吸入其它含乳糖的粉劑后曾報(bào)告了過敏反應(yīng)；因此，重度牛奶蛋白過敏者禁用本品。心血管影響與其它b2-激動劑一樣，維蘭特羅可引起部分患者出現(xiàn)臨床顯著的心血管影響，測量表現(xiàn)為脈率、舒張壓和收縮壓增加，或癥狀加重。如果出

11、現(xiàn)此類影響，應(yīng)停用本品。此外曾有關(guān)于B-激動劑引起心電圖變化（如T波扁平、QTc間期延長、ST段下移）的報(bào)告，但尚不清楚這些影響的臨床意義。故心血管疾?。ㄓ绕涫怯泄跔顒用}功能不全、心律失常和高血壓）的患者應(yīng)慎用本品合并疾病本品有擬交感胺類藥物樣作用，故有驚厥性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)以及對擬交感胺類藥物反應(yīng)敏感的患者應(yīng)慎用本品。曾在靜脈注射相關(guān)越-腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇后報(bào)告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。閉角型青光眼惡化閉角型青光眼患者應(yīng)慎用本品。醫(yī)師和患者均應(yīng)警惕急性閉角型青光眼的體征和癥狀（如眼睛疼痛或不適、視物模糊、與結(jié)膜充血所致紅眼病相關(guān)的視物光暈或有色影像、角膜水腫）。如果患者出現(xiàn)上述

12、任一體征或癥狀，應(yīng)立即咨詢醫(yī)師。尿潴留惡化尿潴留患者應(yīng)慎用本品。醫(yī)師和患者均應(yīng)警惕尿潴留的體征和癥狀（如排尿困難、排尿疼痛），尤其是有前列腺肥大或膀胱頸梗阻的患者。如果患者出現(xiàn)上述任一體征或癥狀應(yīng)立即咨詢醫(yī)師。血鉀過少和高血糖癥B-腎上腺素能激動劑可能通過細(xì)胞內(nèi)分流引起部分患者出現(xiàn)顯著的血鉀過少，從而產(chǎn)生潛在的不良心血管影響。血清鉀離子的減少通常為一過性的，無需給予補(bǔ)充劑。B-激動劑可能會使某些患者出現(xiàn)一過性的高血糖癥。在4項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床試驗(yàn)中對本品進(jìn)行了評估，未發(fā)現(xiàn)本品對COPD受試者血糖或血鉀的治療作用。對駕駛和機(jī)械操作能力的影響烏美溴銨/維蘭特羅對駕駛或機(jī)械操作能力沒有影響或其影響可

13、以忽略?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦尚無孕婦使用烏美溴銨/維蘭特羅的數(shù)據(jù)。動物研究表明，給予維蘭特羅暴露后的生殖毒性沒有臨床相關(guān)性（參見【藥理毒理】）。妊娠期內(nèi)不宜使用烏美溴銨/維蘭特羅，除非藥物對母親的預(yù)期獲益超過對胎兒的潛在危險(xiǎn)。哺乳未知烏美溴銨或維蘭特羅是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以檢測到其他P2腎上腺素受體激動劑。不能排除其對新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。決定是否停止哺乳或者停用烏美溴銨/維蘭特羅治療時(shí)，必須考慮哺乳對嬰兒的獲益以及治療對母親的獲益。生育力尚無烏美溴銨/維蘭特羅對人生育力影響的數(shù)據(jù)。動物研究表明，烏美溴銨或維蘭特羅對生育力沒有影響?！緝和盟帯績和帽酒?。尚未在兒科患

14、者中建立本品的安全性和療效?！纠夏暧盟帯繀⒁姟居梅ㄓ昧俊俊舅幬锵嗷プ饔谩?腎上腺素受體阻滯劑含有B腎上腺素受體阻滯劑的藥品可能減弱或拮抗P2腎上腺素受體激動劑（如維蘭特羅）的作用。應(yīng)避免同時(shí)使用非選擇性或選擇性B腎上腺素受體阻滯劑，除非有強(qiáng)有力的合并用藥理由?；诖x和轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用維蘭特羅是細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）的底物。合并使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如,酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韋、泰利霉素）也許會抑制維蘭特羅的代謝并增加其全身暴露量。健康受試者合用酮康唑（400mg）可使維蘭特羅的平均AUC（O-t）和Cmax分別增加65%和22%。維蘭特羅暴露量的增加與B-腎

15、上腺素受體激動劑相關(guān)的對心率、血鉀或QT間期（用Fridericia法校正）的全身作用增加無關(guān)。烏美溴銨/維蘭特羅與酮康唑或其他已知的強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)橛锌赡茉黾泳S蘭特羅的全身暴露量使得發(fā)生不良反應(yīng)的可能性增加。維拉帕米（一種中效CYP3A4抑制劑）對維蘭特羅的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。烏美溴銨是細(xì)胞色素P4502D6（CYP2D6）的底物。在缺乏CYP2D6的健康受試者（弱代謝者）中評估了烏美溴銨的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)。在4倍劑量水平，未見其對烏美溴銨AUC或Cmax的影響。在8倍劑量水平，觀察到烏美溴銨AUC大約增加1.3倍，對烏美溴銨Cmax沒有影響?；谶@些數(shù)據(jù)的變化程度

16、，烏美溴銨/維蘭特羅與CYP2D6抑制劑合用或在遺傳上缺乏CYP2D6活性（弱新陳代謝者）的患者中給予烏美溴銨/維蘭特羅時(shí)，無預(yù)期的臨床相關(guān)的藥物相互作用。烏美溴銨和維蘭特羅均是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體（p-gp）的底物。在健康受試者中評估了中效P-gp抑制劑維拉帕米（240mg,每日一次）對烏美溴銨和維蘭特羅的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)的作用。沒有觀察到維拉帕米對烏美溴銨或維蘭特羅Cmax的影響。觀察到烏美溴銨AUC增加大約1.4倍,對維蘭特羅AUC沒有影響?；谶@些數(shù)據(jù)的變化程度,烏美溴銨/維蘭特羅與P-gp抑制劑合用時(shí)，無預(yù)期的臨床相關(guān)的藥物相互作用。其他抗毒蕈堿或擬交感藥尚未研究并且不推薦烏美溴銨/維蘭特

17、羅與其他長效毒蕈堿拮抗劑、長效P2腎上腺素激動劑或含有其中一種制劑合用，因?yàn)榭赡茉黾右阎奈胄远巨A受體拮抗劑或B2腎上腺素受體激動劑的不良反應(yīng)（參見【注意事項(xiàng)】和【藥物過量】）。低鉀血癥與甲基黃嘌吟衍生物、類固醇或非保鉀利尿劑合用治療低鉀血癥可能增強(qiáng)B2腎上腺素受體激動劑的可能的低血鉀作用，因此應(yīng)慎用（參見【注意事項(xiàng)】）。COPD的其他治療藥物盡管尚未進(jìn)行正式的體內(nèi)藥物相互作用研究，但烏美溴銨/維蘭特羅已與其他COPD藥物（包括短效擬交感支氣管擴(kuò)張劑）和吸入性糖皮質(zhì)激素合用，沒有藥物相互作用的臨床證據(jù)?！舅幬镞^量】烏美溴銨/維蘭特羅過量可能產(chǎn)生單一成分作用引起的癥狀和體征，與已知的吸入性毒

18、蕈堿受體拮抗劑的不良反應(yīng)（如，口干、視覺調(diào)節(jié)障礙和心動過速）或者其他P2腎上腺素受體激動劑過量的不良反應(yīng)（如，心律不齊、震顫、頭痛、心悸、惡心、高血糖和低鉀血癥）相符。如果發(fā)生藥物過量，必要時(shí)應(yīng)對患者進(jìn)行支持性治療和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)?！九R床試驗(yàn)】在對患有臨床確診COPD的成年患者進(jìn)行的8項(xiàng)III期臨床研究中，對每天給藥一次烏美溴銨/維蘭特羅的安全性和有效性進(jìn)行了評價(jià)；其中包括5項(xiàng)6個(gè)月的有效性研究（DB2113361、DB2113373、DB2113360、DB2113374和ZEP117115）、2項(xiàng)12周的運(yùn)動耐受研究（DB2114417和DB2114418）和1項(xiàng)12個(gè)月治療期間給予烏美溴銨/

19、維蘭特羅的安全性的研究（DB2113359）。研究評價(jià)了經(jīng)口吸入烏美溴銨/維蘭特羅62.5yg/25yg和/或125昭/25昭，均為一天一次。烏美溴銨/維蘭特羅62.5昭/25陰的療效結(jié)果報(bào)告如下。安慰劑對照研究在一項(xiàng)6個(gè)月的研究中（DB2113373），與安慰劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅62.5昭/25陰劑量可以使肺功能得到顯著的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改善（定義為24周時(shí)FEV1谷值較基線的變化差值），見表1。與安慰劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅治療第一天起就表現(xiàn)出明顯的支氣管擴(kuò)張作用，并且一直在24周的治療期內(nèi)維持。表1.治療24周時(shí)的主要療效終點(diǎn)（研究DB2113373）FEV,谷值(L)與安慰劑的差

20、異基線(SD)較基線的變化（SE）治療差異（95%CI）p-值研究DB2113373烏美溴銨/維蘭特羅62.5yg/25ygOD(N=413)1.28(0.56)0.17(0.01)0.17(0.13,0.21)0.001安慰劑(n=280)1.20(0.47)0.00(0.02)-縮寫詞：CI=置信區(qū)間；FEV1秒內(nèi)用力呼氣量；L=升；憾=微克；n=接受治療的患者數(shù)；OD=每天一次；SD=標(biāo)準(zhǔn)偏差；SE=標(biāo)準(zhǔn)誤差。烏美溴銨/維蘭特羅與安慰劑相比，治療24周時(shí)給藥后0-6小時(shí)加權(quán)平均FEV1比基線值改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.24L；pV0.001）。與安慰劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅在治療24周

21、時(shí)的過渡性呼吸困難指數(shù)（TDI）得分均出現(xiàn)改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.2個(gè)單位；pVO.001）。有關(guān)24周時(shí)的1個(gè)單位TDI得分的最小臨床重要差異（MCID）應(yīng)答率，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療的患者為58%（226/389），安慰劑組為41%（106/260）。研究還表明：與安慰劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅治療24周時(shí)的圣.喬治呼吸問卷（SGRQ）總得分比基線值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善（-5.51單位，p0.001）,SGRQ是一種疾病特異性的健康狀態(tài)評估工具。關(guān)于在SGRQ總得分中降低4個(gè)單位（MCID）應(yīng)答率，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療的患者為49%（188/381），安慰劑組為34%（86

22、/254）。另外，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療的患者所需的沙丁胺醇急救治療次數(shù)少于用安慰劑治療的患者（平均顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少量為0.8噴/天；p=0.001）。在24周的研究過程中，對于無需急救藥物治療，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療的患者百分?jǐn)?shù)（平均值36.1%）高于安慰劑（平均值分別為21.7%；對此終點(diǎn)未進(jìn)行正式統(tǒng)計(jì)分析）。烏美溴銨/維蘭特羅62.5昭/25昭治療可以使出現(xiàn)COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑（出現(xiàn)首次急性加重時(shí)間的分析；風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.5，95%CI=0.3至0.8，風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，p=0.004）。噻托溴銨對照藥研究在研究ZEP117115和DB2113360中，患者

23、接受62.5yg/25yg的烏美溴銨/維蘭特羅治療，在24周時(shí)，與噻托溴銨相比，F(xiàn)EV1谷值與基線比出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著及臨床意義的改善（見表2）。在研究DB2113374中，烏美溴銨/維蘭特羅62.5yg/25yg治療，在24周時(shí)，與噻托溴銨相比，F(xiàn)EV1谷值與基線比值出現(xiàn)臨床意義的改善（見表2）。表2.24周時(shí)的主要療效終點(diǎn)（研究ZEP117115,DB2113360和DB2113374）FEV谷值(L)與噻托漠銨相比的差異基線(SD)與基線相比的差異（SE）治療差異（95%CI）P-值研究ZEP117115烏美溴銨/維蘭特羅62.5pg/25pgOD(n=454)噻托溴銨18pgOD(n=45

24、1)1.25(0.49)1.25(0.49)0.21(0.01)0.09(0.01)0.11(0.08,0.14)0.001研究DB2113360烏美溴銨/維蘭特羅62.5pg/25pgOD(n=207)噻托溴銨18pgOD(n=203)1.32(0.53)1.29(0.53)0.21(0.02)0.12(0.02)0.09(0.04,0.14)0.001研究DB2113374烏美溴銨/維蘭特羅62.5pg/25pgOD(n=217)噻托溴銨18pgOD(n=215)1.16(0.48)1.16(0.45)0.21(0.02)0.15(0.02)0.06(0.01,0.11)0.018*縮寫詞

25、：CI=置信區(qū)間；FEV1=1秒內(nèi)用力呼氣量；L=升；跑=微克；n=接受治療的患者數(shù);OD=每天一次；SD=標(biāo)準(zhǔn)偏差；SE=標(biāo)準(zhǔn)誤差。*由于在已規(guī)定分層檢驗(yàn)中的預(yù)檢驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，所以本對比分析不能得出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的結(jié)論。在研究ZEP117115和DB2113360中，烏美溴銨/維蘭特羅表明：與噻托溴銨相比，24周時(shí)給藥后0-6小時(shí)加權(quán)平均FEV1比基線值出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善，分別為0.11L和0.07L（pWO.005）。在研究DB2113374中，烏美溴銨/維蘭特羅表明：與噻托溴銨相比，24周時(shí)給藥后0-6小時(shí)加權(quán)平均FEV1比基線值出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善（為0.10L

26、）。在研究DB2113360和DB2113374中，烏美溴銨/維蘭特羅和噻托溴銨均可使呼吸困難（TDI時(shí)點(diǎn)得分）和健康相關(guān)生活質(zhì)量（SGRQ）較基線改善。在第3項(xiàng)陽性對照研究（ZEP117115）中，烏美溴銨/維蘭特羅治療組第24周的SGRQ總分較基線的改善與噻托溴銨相比更加明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（2.10單位；p=0.006）。在該研究中，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療后SGRQ總分較基線降低4單位（MCID）的有效患者比例為53%（237/445）,而噻托溴銨治療組的有效患者比例為46%（196/430）。在研究ZEP117115和研究DB2113360中，烏美溴銨/維蘭特羅治療期間1-24周所需

27、急救藥物沙丁胺醇的用量較噻托溴銨減少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義分別減少0.5噴/天（p0.001）和0.7噴/天（p=0.022）。在ZEP117115、DB2113360和DB2113374的研究期間，接受噻托溴銨治療的患者無需使用急救藥物的天數(shù)的平均比例較基線分別下降13.3%、11.7%和13.4%；與之相比，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療的患者無需急救藥物的天數(shù)的平均比例較基線下降更為明顯（在上述三個(gè)研究中分別為21.5%、18.6%和17.6%）。但是對于該終點(diǎn)沒有進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在研究ZEP117115中，烏美溴銨/維蘭特羅62.5聘/25聘治療可使COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)較噻托溴銨降低（至首

28、次急性加重時(shí)間的分析：風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.5，95%CI0.31.0，風(fēng)險(xiǎn)降低50%，p=0.044）。支持性的3個(gè)月運(yùn)動耐受性研究在兩項(xiàng)相同的12周臨床研究中，對患有COPD伴有肺過度充氣（功能殘氣量FRC120%預(yù)計(jì)值）的成年患者進(jìn)行耐力往返步行試驗(yàn)（ESWT），評價(jià)其運(yùn)動耐受性。在研究DB2114418中，患者接受本品62.5聘/25聘治療12周，在第12周的給藥后3小時(shí)，運(yùn)動耐受時(shí)間（EET）與安慰劑相比，出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善，分別為69.4秒（p=0.003）。給藥后的第二天，EET出現(xiàn)改善（與安慰劑相比），并在第6周和12周保持此狀態(tài)。在第二個(gè)研究（DB2114417）中，在

29、用本品62.5聘/25聘治療后，EET未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善（21.9秒；p0.05）。在研究DB2114418中，結(jié)果顯示，第12周時(shí)FEV1谷值相對基線的變化值本品比安慰劑具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善（變化值為0.24L；pV0.001）；第12周時(shí)，給藥前和給藥后3小時(shí)的肺容量相對基線的變化值比安慰劑具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善（深吸氣量：分別是0.24L和0.32L，殘氣量分別是-0.47L和-0.64L，功能殘氣量：分別是-0.35L和-0.52L；所有指標(biāo)pV0.001）。在研究DB2114417中，結(jié)果顯示，第12周時(shí)FEV1谷值相 8) 對基線的變化值比安慰劑出現(xiàn)具有臨床意義的改善

30、（變化值為0.21L）；第12周時(shí)，給藥后和給藥后3小時(shí)的肺容量相對基線的變化值比安慰劑得到了改善（深吸氣量：分別是0.20L和0.24L，殘氣量：分別是-0.29L和-0.35L，功能殘氣量：分別是-0.24L和-0.30L）。安全性心臟電生理在三項(xiàng)臨床研究中，53名患者接受烏美溴銨/維蘭特羅62.5聘/25聘治療，281名患者接受烏美溴銨/維蘭特羅125聘/25聘治療，24小時(shí)Holter監(jiān)測未見對心律有明顯臨床意義的影響。這三項(xiàng)臨床研究包括：一項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床研究中的53名COPD患者接受每日一次烏美溴銨/維蘭特羅62.5聘/25聘治療；另一項(xiàng)為期6個(gè)月臨床研究中的55名患者接受每日一

31、次烏美溴銨/維蘭特羅125聘/25聘治療；以及一項(xiàng)12個(gè)月臨床研究中的226名患者接受每日一次烏美溴銨/維蘭特羅125聘/25聘治療。在一項(xiàng)與安慰劑和陽性對照（莫西沙星）的QT研究中，評估了烏美溴銨/維蘭特羅125聘/25聘對QT間期的作用，未見可能與QT間期延長有關(guān)的臨床相關(guān)的致心律失常反應(yīng)。還觀察到心率呈劑量依賴性增加。給予烏美溴銨/維蘭特羅125聘/25聘和500聘/100聘后10分鐘，可見基線校正后心率較安慰劑的最大平均差異分別為8.4次/分鐘（90%CI=7.09.8）和20.3次/分鐘（90%CI=18.921.7）。中國的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)DB2114634是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)雙盲、

32、安慰劑對照的平行分組研究，共納入580例臨床確診的COPD成年患者，包括385例中國COPD患者。該研究對本品（烏美溴銨/維蘭特羅）62.5聘/25聘和125聘/25聘每日一次治療COPD治療24周的有效性和安全性進(jìn)行了評價(jià)。本品62.5聘/25聘的療效結(jié)果如下。與安慰劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅62.5聘/25聘可以顯著改善肺功能（定義為治療24周時(shí)FEV谷值較基線的變化），其改善值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。與安慰劑相比，接受本品治療的患者肺功能改善出現(xiàn)較早（治療第2天）且持續(xù)存在于整個(gè)治療期。表3.24周時(shí)的主要療效終點(diǎn)（研究DB2114634，中國ITT人群）烏美溴銨/維蘭特羅62.5pg/

33、25pgOD(n=128)0.99(0.30.20(0.02)0.17(0.12,0.22)0.001FEV,谷值(L)與安慰劑的差異基線(SD)較基線的變化（SE）治療差異（95%CI）P值FEV谷值(L)安慰劑(n=129)0.98(0.32)0.03(0.02)縮寫詞：CI=置信區(qū)間；FEV1=1秒鐘用力呼氣量；L=升；pg=微克；n=接受治療的患者數(shù)；0D=每天一次；SD=標(biāo)準(zhǔn)偏差；SE=標(biāo)準(zhǔn)誤差。對第24周時(shí)的TDI評分（次要終點(diǎn)）進(jìn)行分析，與安慰劑相比，本品62.5聘/25聘觀察到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善（1.1個(gè)單位）。在評估TDI的所有訪視（第4、12和24周），與安慰劑相比，T

34、DI評分的改善達(dá)到或超過了1個(gè)單位的MCID。對TDI評分有效者比例的分析顯示，改善N1個(gè)單位的受試者比例在本品治療組高于安慰劑組。對第1天0-6小時(shí)加權(quán)平均FEV1（次要終點(diǎn)）的分析證實(shí)，本品62.5聘/25建與安慰劑相比較獲得了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。另外，急救藥物沙丁胺醇使用的減少也為患者獲益提供了證據(jù)。在1到24周期間，本品62.5yg/25yg與安慰劑相比，使急救藥物的使用降低0.8撳/天，未使用急救藥物天數(shù)百分比也有增加。與安慰劑相比較，本品治療也顯示了在健康相關(guān)生活質(zhì)量方面存在有利的影響。第412和24周時(shí)，本品治療在SGRQ總分上與基線相比較存在有臨床意義的降低（即個(gè)單位）【藥理毒

35、理】藥理作用本品為烏美溴銨與維蘭特羅組成的復(fù)方制劑。烏美溴銨是長效毒蕈堿受體拮抗劑，主要通過競爭性抑制乙酰膽堿與呼吸道平滑肌上m3型毒蕈堿受體的結(jié)合而發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用。維蘭特羅是選擇性長效卩2腎上腺素受體激動劑，對細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶有活化作用，該酶可催化ATP轉(zhuǎn)化為環(huán)狀-3,5-磷酸腺苷（cAMP）從而升高cAMP水平,松弛支氣管平滑肌并抑制細(xì)胞（尤其是肥大細(xì)胞）釋放速發(fā)型超敏反應(yīng)介質(zhì)。毒理研究烏美溴銨遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：試驗(yàn)劑量下未發(fā)現(xiàn)烏美溴銨對大鼠生育力的不良影響。大鼠皮下注射給予烏美溴銨180yg/kg/天（大鼠體內(nèi)暴露量

36、約為臨床推薦劑量62.5yg下人體暴露量的80倍）可引起母體體重增加、攝食量降低以及胎仔斷奶前體重輕微下降，未發(fā)現(xiàn)給藥相關(guān)的圍產(chǎn)期毒性。烏美溴銨可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明致癌性：2年致癌性試驗(yàn)中，大鼠、小鼠分別吸入給予烏美溴銨137和295/200yg/kg/天（雄性/雌性）（暴露量約為成人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的20倍和25/20倍），未見與治療相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。維蘭特羅遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、體外敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、程序外DNA合成試驗(yàn)、體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果不明確。生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入給予維蘭特羅，最高劑量為31500

37、和37100yg/kg/天（按成年人體表面積計(jì)算約為臨床推薦劑量的12000和14500倍），未發(fā)現(xiàn)對生育力的顯著影響。兔吸入給予維蘭特羅（給藥劑量下暴露量約為人臨床暴露量的6倍）可引起與其它卩2受體激動劑相似的胚胎-胎仔毒性反應(yīng)，如腭裂、眼瞼裂、胸骨融合和四肢彎曲/旋轉(zhuǎn)障礙。母兔吸入或皮下注射給予維蘭特羅，劑量分別為5740或300卩g/kg/天（暴露量約為臨床推薦吸入劑量下人體暴露量的450倍）可引起胚胎脊椎椎體和掌骨骨化不全。兔皮下注射給予維蘭特羅（暴露量約為臨床劑量22yg下人體暴露量的36倍）未觀察到給藥相關(guān)異常反應(yīng)。未觀察到維蘭特羅對大鼠的胚胎-胎仔生殖毒性。大鼠經(jīng)口給予維蘭特羅1

38、0000yg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人臨床最大推薦劑量的3900倍）未觀察到對圍產(chǎn)期和仔鼠出生后發(fā)育的顯著影響。維蘭特羅是否泌入人乳汁尚不明確，但人乳汁中曾檢測到其他卩2受體激動劑。致癌性：小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雌性吸入給予維蘭特羅29500yg/kg/天（暴露量為人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的7800倍）可引起卵巢間質(zhì)管狀腺瘤發(fā)生率增加，吸入給予615卩g/kg/天劑量下（暴露量為人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的210倍）未見致癌性。大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雌性吸入給予維蘭特羅，劑量大于等于84.4卩g/kg/天（暴露量大于等于人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的20倍）時(shí)可引起卵巢系膜平

39、滑肌瘤顯著增加，并可縮短垂體腫瘤潛伏期。吸入劑量為10.5卩g/kg/天（暴露量約為人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的1倍）時(shí)未見致癌性。維蘭特羅對嚙齒類動物的致癌性與以前對其他卩腎上腺素能受體激動劑藥物報(bào)道相似。復(fù)方研究與單獨(dú)給藥相比，烏美溴銨和維蘭特羅聯(lián)合吸入給藥的單藥全身暴露量（AUC和Cmax）相似或較低。未觀察到復(fù)方中單藥對其他成分暴露量的增加效應(yīng)。max烏美溴銨和維蘭特羅聯(lián)合給藥毒性試驗(yàn)包括：大鼠和犬4周、犬13周重復(fù)吸入給藥毒性以及靜脈給藥心血管毒性試驗(yàn)。與單藥相比，大鼠和犬4周毒性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)新的毒性，大鼠上呼吸道觀察到中度刺激加重效應(yīng)。13周聯(lián)合給藥對犬心血管的作用與維蘭特羅單藥

40、相似，為卩2-受體激動劑藥理作用相關(guān)的反射性心動過速和外周血管擴(kuò)張。鏡下可觀察到犬喉粘膜混合性炎性細(xì)胞浸潤，推測與給藥局部刺激性有關(guān)。以上重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，與單藥相比，聯(lián)合給藥未觀察到全身暴露量的升高?！舅幋鷦恿W(xué)】當(dāng)通過吸入途徑聯(lián)合使用烏美溴銨和維蘭特羅時(shí)，各組分的藥代動力學(xué)與各活性物質(zhì)單獨(dú)給藥時(shí)觀察到的藥代動力學(xué)相似。因此，可單獨(dú)考慮各組分的藥動力學(xué)。吸收烏美溴銨健康受試者吸入烏美溴銨后，515分鐘時(shí)達(dá)到Cmax吸入的烏美溴銨的絕對生物利llldX用度平均為劑量的13%，經(jīng)口腔吸收的可忽略不計(jì)。多次吸入烏美溴銨后，710天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，蓄積1.51.8倍。維蘭特羅健康受試者吸入給予維蘭特羅

41、后，515分鐘時(shí)出現(xiàn)Cmax。吸入的維蘭特羅的絕對生物利用度為27%，經(jīng)口腔吸收的可忽略不計(jì)。多次吸入維蘭特羅后，6天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，蓄積最高為2.4倍。分布烏美溴銨健康受試者靜脈給藥后，平均分布容積為86升。體外人血漿蛋白結(jié)合率平均為89%維蘭特羅健康受試者靜脈給藥后，穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均分布容積為165升。體外人血漿蛋白結(jié)合率平均為94%。生物轉(zhuǎn)化烏美溴銨體外研究表明，烏美溴銨主要通過細(xì)胞色素P4502D6（CYP2D6）代謝并且是P-糖蛋白（P-gp）轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。烏美溴銨的主要代謝途徑是氧化（羥基化、0-脫烷基），然后結(jié)合（葡萄苷酸化等），產(chǎn)生一系列藥理學(xué)活性降低或尚未確定藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物。代

42、謝產(chǎn)物的全身暴露量低。維蘭特羅體外研究表明，維蘭特羅主要通過細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝并且是P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。維蘭特羅的主要代謝途徑是0-脫烷基產(chǎn)生一系列P1和卩2腎上腺素受體激動劑活性明顯降低的代謝產(chǎn)物。在一項(xiàng)放射標(biāo)記的人體研究中，經(jīng)口給予維蘭特羅后的血漿代謝特征符合高首過效應(yīng)。代謝產(chǎn)物的全身暴露量低。消除烏美溴銨靜脈給藥后的血漿清除率為151升/小時(shí)。靜脈給藥后，所給放射標(biāo)記劑量的大約58%（或者回收的放射活性的73%）在給藥后192小時(shí)通過糞便排泄。給藥后168小時(shí)，尿液中的排泄量占所給放射標(biāo)記劑量的22%（所回收放射活性的27%）。靜脈給藥后，藥物相關(guān)物質(zhì)通過糞便排

43、泄，表明烏美溴銨可以分泌至膽汁中。健康男性志愿者經(jīng)口給藥后，直至給藥后168小時(shí)總放射活性主要通過糞便排泄（所給放射標(biāo)記劑量的92%或者所回收放射活性的99%）。不足1%的經(jīng)口所給劑量（回收放射活性的1%）通過尿液排泄，表明經(jīng)口給藥后的吸收可忽略。健康受試者吸入給藥10天后，烏美溴銨的血漿消除半衰期平均為19小時(shí)，穩(wěn)態(tài)時(shí)3%4%的原型物在尿液中排泄。維蘭特羅靜脈給藥后，維蘭特羅的血漿清除率為108升/小時(shí)。經(jīng)口給予放射標(biāo)記的維蘭特羅后，質(zhì)量平衡顯示70%的放射標(biāo)記在尿液中，30%在糞便中。維蘭特羅的消除主要是通過代謝作用，然后代謝產(chǎn)物通過尿液和糞便排泄。吸入給藥10天后，維蘭特羅的血漿消除半衰期平均為11小時(shí)。在特殊的健康受試者或患者中的特征老年人群體藥代動力學(xué)分析表明，65歲及以上COPD患者與小于65歲的COPD患者的烏美溴銨和維蘭特羅的藥代動力學(xué)相似。腎功能不全給予烏美溴銨/維蘭特羅（烏美溴銨劑量為推薦劑量的2倍，維蘭特羅劑量為推薦劑量）后，重度腎功能不全患者體內(nèi)沒有烏美溴銨或維蘭特羅全身暴露（Cmax和AUC）增加的證據(jù)，并且沒有重度腎功能不全患者的蛋白結(jié)合較健康受試者有所改變的證據(jù)。肝功能不全給予烏美溴銨/維蘭特羅（烏美溴銨劑量為推薦劑量的2倍，維蘭特羅劑量為推薦劑量）后，中度肝功能不全患者（Child-PughB類）體內(nèi)沒有烏美溴銨或維蘭特羅全身暴露