第十九章免疫缺陷病課件

1、第 十 九 章 免疫缺陷病.1免疫缺陷?。↖DD）：是指免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細胞的發(fā)育、增殖、分化和代謝異常并導致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。免疫系統(tǒng)中任何成分缺失或功能不全而導致免疫功能障礙所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫細胞、免疫分子和信號轉導分子的缺陷。.2免疫缺陷病的分類1、按其發(fā)病原因不同分為： 原發(fā)性（先天性）免疫缺陷病（PIDD)和繼發(fā)性（獲得性）免疫缺陷?。?SIDD)PIDD： T細胞免疫缺陷； B細胞免疫缺陷； Mo/M和neutrophil免疫缺陷； 補體免疫缺陷。SIDD: AIDS。.32、按主要累及的免疫系統(tǒng)成分不同分為：體液免疫缺陷、細胞免疫

2、缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細胞缺陷和補體缺陷。.4IDD的主要臨床特點 1、感染：患者對各種病原體的易感性增加，易發(fā)生反復感染且難以控制，往往是造成死亡的主要原因。2、腫瘤：原發(fā)性免疫缺陷病尤其是細胞免疫缺陷者，惡性腫瘤的發(fā)病率高于同齡正常人群。3、自身免疫?。涸l(fā)性免疫缺陷病有高度伴發(fā)自身免疫病的傾向。4、遺傳傾向：多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷病有遺傳傾向性。.5髓紅系干細胞淋巴干細胞.6第一節(jié) 原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病又稱為先天性免疫缺陷病，是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。 根據(jù)所累及的免疫細胞或免疫分子分為適應性免疫缺陷和固有免疫缺陷。 .7一、

3、原發(fā)性B細胞缺陷原發(fā)性B細胞缺陷是B細胞發(fā)育受阻或活化障礙，體液免疫應答缺陷，不能針對胞外菌、病毒和寄生蟲等產(chǎn)生抗體。 該病以體內(nèi)Ig水平降低或缺失為特征，患者外周血B細胞減少或缺失，T細胞數(shù)目正常，臨床表現(xiàn)為反復化膿性細菌感染及對某些病毒的易感性增加。.81、X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥 （X-linked agammaglobulinemia, XLA), Bruton病特點：血循環(huán)和淋巴組織中B細胞數(shù)目減少或缺失；血清中各類Ig水平明顯降低或消失。 T細胞數(shù)量基本正常，細胞免疫基本正常。以反復化膿性細菌感染為特征，某些伴有自身免疫病；多見于男性嬰幼兒。病因：位于X染色體上的B細胞信號轉導分子B

4、ruton酪氨酸激酶（Btk ）基因缺陷，祖B、前B細胞基本正常，但不能向成熟B細胞分化 。.9 AlbuminGlobulinABCa1a2 b gBruton 病X-linked agammaglobulinemia, XLA.102、選擇性IgA缺陷選擇性IgA缺陷是一種最常見的選擇性Ig缺陷。 特征：血清IgA50 mg/L，SIgA含量極低； IgM和 IgG水平正常或略高； 細胞免疫功能正常，多無明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為發(fā)生呼吸道及消化道感染；少數(shù)伴有自身免疫病或超敏反應性疾病。.113、X性連鎖高IgM綜合征（XHM） 特征：IgM增高；其它Ig明顯減低或缺乏；外周血和淋巴組織中有大

5、量分泌IgM的漿細胞； 易發(fā)生胞外菌感染和機會感染，尤其是呼吸道感染。病因：X染色體上CD40L gene 突變，T細胞不表達CD40L；B無法活化、類別轉換受阻IgMIgG、A、E）。.12XLHM 患 者 淋 巴 小 結 的 特 點正常生發(fā)中心B細胞活化受祖記憶性B細胞B細胞大量凋亡IgM前 B 細胞IgMIgMXLHM 淋巴小結T細胞不表 達CD40LT細胞表 達CD40L.13二、原發(fā)性T細胞缺陷原發(fā)性T細胞缺陷是涉及T細胞發(fā)生、分化和功能障礙的遺傳性缺陷病。T細胞缺陷不僅影響效應T細胞，也間接影響單核/巨噬細胞和B細胞，故常伴有體液免疫缺陷?；颊叻磸桶l(fā)生致命性病毒、霉菌、分枝桿菌感染

6、。.141、DiGeorge綜合征（先天性胸腺發(fā)育不全）特征：胸腺、甲狀旁腺、主動脈弓、唇和耳等發(fā)育不良；T細胞數(shù)目降低，缺乏T細胞應答；B細胞數(shù)目正常，但用TD-Ag刺激后不產(chǎn)生相應抗體；易反復感染病毒、真菌、原蟲及胞內(nèi)寄生菌；對移植器官不發(fā)生排斥反應。病因：是因第22號染色體某區(qū)域缺失，胚胎早期第、對咽囊發(fā)育不全所致。.151、DiGeorge 綜合癥 （DiGeorge syndrome）耳朵位置偏低 Fish mouth 眼間距寬.162、T細胞活化和功能缺陷T細胞膜分子表達異?；蛉笔Э蓪е耇細胞活化和功能缺陷。CD3或鏈基因變異引起TCR-CD3復合物表達或功能受損；ZAP-70基因

7、變異，導致TCR信號轉導障礙，導致IL-2、IFN-合成減少及IL-2R表達降低等。.171、CD3或缺失引起T細胞活化缺陷, T細胞應答缺陷。2、ZAP-70缺陷，T細胞不能活化。fynPLCCa+ZAP-70激酶鏈的信號整合轉錄因子被活化早期基因 IL-2基因 IL-2Ra基因CD4TCRLCK PI-3kCD45CD28CD3TCR信號轉導TCR signal transduction.183、HLA表達障礙HLA-II基因調控子突變導致HLA-II類分子表達障礙，患者M、B細胞不表達HLA-II類分子，也稱裸淋巴細胞綜合征。CD4+T細胞發(fā)育障礙和功能缺失。如果HLA-I類分子表達障礙

8、，CD8+T細胞發(fā)育障礙和功能缺失。.19三、原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷 (Combined Immunodeficiency Disease, CID）聯(lián)合免疫缺陷病是一類因T、B細胞均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細胞間相互作用所致的疾病。.201、重癥聯(lián)合免疫缺陷病（SCID)特點：細胞和體液免疫聯(lián)合缺陷；遺傳方式：性聯(lián)或常染色體隱性遺傳；癥狀：嬰幼兒期無法控制的反復感染；治療：早期的骨髓移植。.21（1）X性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔SCID）特征：約占SCID 46%，外周血T、NK細胞減少；B細胞數(shù)量正常但功能缺陷，Ig 水平降低。機制： IL-2R鏈基因突變，T細胞發(fā)育停滯于pro-T階段。.22I

9、L-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15Rg -鏈參與組成的細胞因子受體共用的 g 鏈X-linked SCID, XSCID （ IL-2R g鏈缺失） IL-2、IL4、IL7、IL9、IL15因子不能發(fā)揮生物學功能胸腺細胞 NK細胞.23（2）常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病1）腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCIDADA或PNP缺失導致dATP或dGTP在細胞內(nèi)積蓄，對早 期T、B細胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/pro-B階段。特征：ADA缺陷占SCID15%，PNP缺陷 占SCID4%； T、B細胞受損； 反復出現(xiàn)病毒、細菌和真

10、菌感染。.24GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷 脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B 細胞增殖障礙ADA與 PNP 基因突變造成免疫缺陷的途徑ADA：腺苷脫氨酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶.25醫(yī)學免疫學青海大學醫(yī)學院免疫教研室.262）MHC類分子或MHC類分子缺陷引起的SCID特征：細胞免疫應答缺乏，表現(xiàn)為慢性 呼吸道病毒感染； 遲發(fā)型超敏反應及對TD抗原的抗 體應答缺陷，對病毒易感性增加。病因： MHC I缺陷是由于TAP 基因突變使CD8+Tc功能； MHC II缺陷是由于II類反式活化子基

11、因缺陷使CD4+Th功能。.272、其他SCID（1）伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病T細胞、B細胞和血小板減少；以反復細菌感染、血小板減少癥和皮膚濕疹為特征。.28（2）毛細血管擴張性共濟失調綜合征（ATS） 特征：進行性小腦共濟失調； 眼結膜和面部毛細血管擴張； 反復呼吸道感染。機制：TCR和Ig重鏈基因缺陷。.29四、補體系統(tǒng)缺陷（1）補體成分缺陷如C3主要表現(xiàn)為單純抗感染能力低下，易發(fā)生化膿性細菌感染。（2）CR缺陷如CR3、CR4表現(xiàn)為白細胞粘附缺陷。.30（3）補體調節(jié)蛋白缺陷 如C1INH：遺傳性血管神經(jīng)性水腫 （C2a過多，血管通透性） DAF、CD59：陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿.31

12、1、遺傳性血管神經(jīng)性水腫C1INH基因缺陷所致。表現(xiàn)為反復發(fā)作的皮膚粘膜水腫。2、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿紅細胞膜因缺乏衰變加速因子（DAF）和膜反應性溶解抑制物（MILR）而發(fā)生補體介導的溶血。表現(xiàn)為慢性溶血性貧血、全血細胞減少和靜脈血栓形成，晨尿中出現(xiàn)血紅蛋白。.32 補體成分 臨床表現(xiàn) 補體調節(jié)蛋白 C1INH 遺傳性血管神經(jīng)性水腫（補體持續(xù)活化與消耗） DAF（CD55） 陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（溶血） 補體固有成分 C1、C2、C4 免疫復和物病，C2缺陷與SLE相關 C3 反復化膿性細菌感染 MACs（C5-8） 腦膜炎球菌感染.33遺傳性血管神經(jīng)性水腫.34五、吞噬細胞缺陷吞噬細胞缺陷

13、包括吞噬細胞數(shù)量減少和功能異常，臨床表現(xiàn)為化膿性細菌或真菌反復感染，輕者僅累及皮膚，重者則感染重要器官而危及生命。.351、中性粒細胞數(shù)量減少中性粒細胞減少癥中性粒細胞缺乏癥病因：髓樣干細胞分化發(fā)育障礙。表現(xiàn)：嚴重咽炎、敗血癥和腦膜炎。.362、吞噬細胞功能缺陷病因：吞噬細胞趨化作用、粘附能力和殺菌活性等發(fā)生障礙。.371、白細胞粘附障礙（LAD）病因：CD18基因突變，LFA-1、CR3和CR4缺陷。表現(xiàn)：部分調理作用缺陷； 免疫細胞穿過血管進入炎癥部位缺陷； Th與APC、CTL/NK與靶細胞間的作用缺陷； 反復感染。.382、 白細胞趨化障礙又稱為懶惰白細胞綜合癥病因：趨化因子受體基因突

14、變或缺失。表現(xiàn)：中性粒細胞對C5a等無反應； 反復發(fā)生化膿性細菌感染。.393、慢性肉芽腫?。–GD）病因：還原型輔酶II氧化酶（NADPH)系統(tǒng)基因缺 陷，細胞呼吸暴發(fā)受阻。表現(xiàn)：吞噬細胞內(nèi)殺菌功能減弱，反復慢性感染，大量吞噬細胞浸潤、聚集，形成肉芽腫。.40.41.42獲得性免疫缺陷?。ˋcquired Immunodeficiency Disease ，AIDD） 第二節(jié) 獲得性免疫缺陷病.43一、誘發(fā)獲得性免疫缺陷病的因素1、非感染性因素惡性腫瘤 營養(yǎng)不良 醫(yī)源性免疫缺陷：沒有抑制藥物 和放射性損傷2、感染：某些病原微生物的感染可繼發(fā)免疫缺陷病。如獲得性免疫缺陷綜合征 （Acquire

15、d Immune Deficiency Syndrome，AIDS）艾滋病.44獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS） 一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的疾病。HIV侵入機體，引起細胞免疫嚴重缺陷，導致以機會性感染、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合癥。.45HIV-1 病 毒 結 構 示 意 圖 逆轉錄酶包膜RNAgp120gp41p17 p24核外膜（一）HIV的分子生物學特征.46醫(yī)學免疫學青海大學醫(yī)學院免疫教研室.47AIDS是一種傳染病傳染源：HIV攜帶者和AIDS患者傳播途徑：（1）性接觸 （2）血液 （3）

16、母嬰垂直傳播 （4）其他：如醫(yī)源性感染臨床表現(xiàn) 免疫抑制 機會性感染 Hodgkins 淋巴瘤 概述.48性接觸傳播無論是同性、異性、還是兩性之間的性接觸都會導致艾滋病的傳播。 全世界約有3/4的艾滋病毒傳播是通過性接觸；而其中又約有3/4是通過異性性接觸傳播；1/4通過男性同性性接觸傳播。.49血液傳播血液傳播是感染最直接的途徑了。輸入被病毒污染的血液，使用了被血液污染而又未經(jīng)嚴格消毒的注射器、針灸針、拔牙工具，都是十分危險的。另外，如果與艾滋病病毒感染者共用一只未消毒的注射器，也會被留在針頭中的病毒所感染。在我國，HIV病毒感染者80是因為在吸毒中共用注射針頭而感染的。 靜脈注射毒品是我國

17、艾滋病傳播的主要途徑.50母嬰傳播如果母親是HIV感染者，那么她很有可能會在懷孕、分娩過程或是通過母乳喂養(yǎng)使她的孩子受到感染。 .51全世界每天大約有16,000名新的HIV感染者，其中90%以上出現(xiàn)在發(fā)展中國家約2000名是15歲以下的兒童。在成人感染者中,40%是女性，15%是年齡在15-25歲。全球每年200萬人因艾滋病死亡，其中170萬在撒哈拉以南非洲地區(qū)。 1988年1月，WHO將每年的12月1日確定為世界艾滋病日。AIDS 統(tǒng)計1981年在美國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病患者中國在1985年報告首例艾滋病患者.52.53HIV病毒攜帶者艾滋病病人是指艾滋病毒抗體陽性，臨床上出現(xiàn)條件性感染或惡性腫

18、瘤者。HIV感染者是指艾滋病病毒抗體陽性，無癥狀或尚不能診斷為艾滋病病人者。.54（二）AIDS的發(fā)病機制1、HIV侵入免疫細胞的機制： CD4+T細胞是HIV攻擊的主要靶細胞。2、HIV損傷免疫細胞的機制：HIV gp120 結合 CD4+cells HIV 進入 CD4+cells.55為什么CD4+T 細胞在消失? 1)病毒出芽導致細胞被破壞CD4+ T cells直接殺傷.56Un-infected CD4+TGp120 -2)Cell fusionInfected CD4+ Tcell Gp120 +為什么CD4+T細胞在消失？細胞融合形成多核巨細胞，加速細胞死亡.57CTL3) C

19、TL介導的細胞毒作用為什么CD4+ T 細胞在消失? CD4+ Cell病毒抗原.584）游離的Gp120結合CD4 抗原，針對GP120產(chǎn)生的抗體與其結合，補體介導溶解為什么CD4+ T 細胞在消失?.59為什么CD4+ T 細胞在消失?5) ADCC 效應： AIDS 相關的抗體與激活的CD4+ T 細胞表面的病毒抗原結合;6）HIV編碼的超抗原引起攜帶某些型別TCRV鏈的 CD4+T細胞死亡;7)HIV 誘導細胞凋亡，F(xiàn)AS-FASL途徑;8)自身免疫: Gp120 結合CD4 抗原。CD4抗原結合MHC-II分子: MHC與Gp120有類似的序列?？筭p120 抗體可以結合MHC ，

20、對于AIDS疫苗來講也是一個問題。.60HIV 和自身免疫CD4 抗原gp120MHC II分子Gp120 和 MHC II 都結合CD4 抗原，都有CD4 的結合位點抗-HIV (gp120) 也能結合MHC II .61巨噬細胞可通過兩種途徑被感染CD4Fc 受體HIV gp120 結合巨噬細胞表面的CD4 抗原巨噬細胞通過Fc受體與抗gp120 抗體病毒復合物中的抗體的Fc段結合，發(fā)揮調理吞噬作用將病毒攝取HIVgp120抗-gp120HIV.62HIV感染的其他細胞 B細胞、DC、NK腸道和陰道的上皮細胞，大腦的內(nèi)皮細胞星形膠質細胞, 少突膠質細胞.633、HIV逃逸免疫攻擊的機制1）

21、表位序列變異與免疫逃逸：HIV抗原表位可頻繁發(fā)生變異，影響CTL對其識別，產(chǎn)生沒有逃逸的病毒株。2）DC與免疫逃逸：DC成為庇護所。3）潛伏感染與免疫逃逸：HIV感染細胞后也可進入潛伏狀態(tài)。.64（三）HIV誘導的機體免疫應答HIV感染機體后，進行性破壞機體的免疫系統(tǒng)，但在病程的不同階段，機體免疫系統(tǒng)可通過不同應答機制以阻止病毒的復制。.651、體液免疫應答中和抗體：針對病毒包膜蛋白（CD4結合部位）；效價低；具有毒株特異性（無廣泛交叉反應性）。抗P24殼蛋白抗體：與疾病進展有關。抗gp120和gp41抗體：主要為IgG，可通過ADCC殺傷靶細胞。.662、細胞免疫應答CD8+T細胞應答：激活

22、的CD8+T細胞殺傷HIV感染的靶細胞(細胞凋亡機制），抑制HIV在CD4+T細胞中復制。在急性期，機體不斷產(chǎn)生特異性抗體和CTL，抑制HIV復制。在疾病晚期，CD4+T細胞數(shù)目不斷下降，HIV特異性CTL也下降，對HIV復制的作用減弱，病毒數(shù)目大幅增加。.67CD4+T細胞應答：HIV刺激的CD4+T細胞可以分泌各種細胞因子，輔助體液免疫應答和細胞免疫應答。在無癥狀期，患者血液中以分泌IL-2、IFN-為主。臨床癥狀后期，IL-4和IL-10為主。.68（四）臨床分期及免疫學特征從感染艾滋病病毒到發(fā)病有一個完整的自然過程，臨床上將這個過程分為四期：急性感染期、潛伏期、艾滋病前期、典型艾滋病期

23、不是每個感染者都會完整的出現(xiàn)四期表現(xiàn)，但每個疾病階段的患者在臨床上都可以見到。四個時期不同的臨床表現(xiàn)是一個漸進的和連貫的病程發(fā)展過程。.69HIV感染急性期（窗口期）HIV侵襲人體后對機體的刺激所引起的反應。病人發(fā)熱、皮疹、淋巴結腫大、還會發(fā)生乏力、出汗、惡心、嘔吐、腹瀉、咽炎等。有的還出現(xiàn)急性無菌性腦膜炎，表現(xiàn)為頭痛、神經(jīng)性癥狀和腦膜刺激癥。末梢血檢查，白細胞總數(shù)正常，或淋巴細胞減少，單核細胞增加。急性感染期時，癥狀常較輕微，容易被忽略。在被感染26周后，血清HIV抗體可呈現(xiàn)陽性反應。此后，臨床上出現(xiàn)一個長短不等的、相對健康的、無癥狀的潛伏期。 .70潛伏期潛伏期感染者可以沒有任何臨床癥狀癥但潛伏期不是靜止期，更不是安全期，病毒在持續(xù)繁殖，具有強烈的破壞作用。潛伏期指的是從感染HIV開始，到出現(xiàn)艾滋病臨床癥狀和體征的時間。艾滋病的平均潛伏期，現(xiàn)在認為是2-10年。這對早期發(fā)現(xiàn)病人及預防都造成很大困難。 .71癥狀期艾滋病前期是潛伏期后開始出現(xiàn)與艾滋病有關的癥狀和體征，直至發(fā)展成典型的艾滋病的一段時間。這個時期，有很多命名，包括“艾滋病相關綜合癥”、“淋巴結病相關綜合癥”、“持續(xù)性泛發(fā)性淋巴結病”、“艾滋病前綜合癥”等。這時，病人已具備了艾滋病的最基本特點，即細胞免疫缺陷