《血腦屏障模版》PPT課件(PPT 30頁)

1、血腦屏障Blood Brain Barrier；BBB06120801班 王炳第1頁，共30頁。Outline血腦屏障現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)血腦屏障的結(jié)構(gòu)血腦屏障的正常功能 決定血腦屏障通透性的因素 （針對腦腫瘤的藥物開發(fā)和通過腦脊液生化指標進行疾病預(yù)防）老年癡呆與血腦屏障之間可能有關(guān)的相關(guān)研究。第2頁，共30頁。血腦屏障功能概述血腦屏障是指腦毛細血管阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進入腦組織的結(jié)構(gòu)。中樞神經(jīng)的神經(jīng)元在正常活動時，需要有一個非常穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。這個內(nèi)環(huán)境的輕度紊亂，如pH、氧、離子濃度等改變，都能影響神經(jīng)元的功能活動，而這種穩(wěn)定性的實現(xiàn)，有賴于血腦屏障的存在。第3頁，共30頁。血腦屏障現(xiàn)象

2、的發(fā)現(xiàn)注射盼藍（錐蟲藍）涂料以后，全身組織都著色，而腦和脊髓則不著色。 20世紀初發(fā)現(xiàn)，給動物靜脈注射苯丙胺后，此藥可以分布到全身的組織器官，唯獨腦組織沒有它的蹤跡。這些事實都啟示人們想到有保護腦組織的“屏障”存在血腦屏障最初是一個解剖概念。它主要具有防御功能，使大腦有用的營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物可以自由通過，并防止外界有害物質(zhì)進人大腦，因此叫血腦屏障。 向雞胚注入谷氨酸后，發(fā)現(xiàn)谷氨酸能迅速進入雞胚的腦組織，但在成年雞腦中則很難進入。以上事實說明血腦屏障結(jié)構(gòu)功能的完善，是隨動物個體發(fā)育的完善而形成的。第4頁，共30頁。 隨著科學的發(fā)展，人們對它認識的不斷加深，血腦屏障已經(jīng)包括解剖學和生理學兩方面的含

3、義了。第5頁，共30頁。從解剖學的角度看 與其他組織器官的毛細血管相比，腦毛細血管及其鄰近區(qū)域在結(jié)構(gòu)上確有一些明顯的特點（正常情況下）：腦部毛細血管結(jié)構(gòu)與周圍血管結(jié)構(gòu)不同，其血管內(nèi)皮細胞之間相互交接，不存在小孔。腦部毛細血管周圍間隙較其它部位血管周圍間隙小，約為20毫微米，恰好為神經(jīng)細胞間隙?；啄ぶ飧性S多星形膠質(zhì)細胞的血管周足（終足）把腦毛細血管約85的表面包圍起來。這就形成了腦毛細血管的多層膜性結(jié)構(gòu)，構(gòu)成了腦組織的防護性屏障。 腦部毛細血管的管腔為兩層同心內(nèi)皮細胞膜和細胞膜之間的一薄層細胞漿包繞，任何進人腦內(nèi)的物質(zhì)都必須經(jīng)受細胞漿內(nèi)各種酶的作用。上述這些特點限制了通過毛細血管進人腦內(nèi)物

4、質(zhì)的種類、大小和速度。第6頁，共30頁。從生理學觀點看它的功能主要是限制血和腦之間物質(zhì)的自由交換；主管運送腦所必需的營養(yǎng)物質(zhì)和排出腦內(nèi)的代謝產(chǎn)物到血液之中；將血液中的毒物或腦不需要的物質(zhì)擯除在腦外，起到保護腦的功能；此外，它還具有體液調(diào)節(jié)功能。在病理狀態(tài)，如腫瘤、炎癥等致病因素影響下，血腦屏障容易遭到破壞，表現(xiàn)為通透性加大，使各種本來不應(yīng)透過的物質(zhì)能自由進出腦和脊髓實質(zhì)內(nèi)，這時“屏障”作用也就喪失，輕者導(dǎo)致腦功能紊亂，重者腦功能喪失或產(chǎn)生更為嚴重的后果。 第7頁，共30頁。血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)特點包括：（1）毛細血管內(nèi)皮細胞之間的緊密連接；（2）毛細血管基膜致密；（3）毛細血管

5、基膜外有星形膠質(zhì)細胞終足圍繞形成的膠質(zhì)膜。 第8頁，共30頁。 血腦屏障模式圖第9頁，共30頁。血腦屏障電鏡圖第10頁，共30頁。血腦屏障的正常功能血腦屏障的顯微結(jié)構(gòu)包括無孔或少孔的內(nèi)皮細胞、連續(xù)的基底膜和有疏松連結(jié)的星形膠質(zhì)細胞血管周足組成的斷續(xù)膜，它們構(gòu)成血腦屏障控制血漿各種溶質(zhì)選擇性的通透，有的學者把它叫關(guān)門或安全瓣，把有害物質(zhì)拒之腦組織之外使它不能逸出腦毛細血管，比較形象地說明了血腦屏障的正常功能。但是三種成分在完成正常功能時哪個起主要作用則有不同觀點。 第11頁，共30頁。腦毛細血管內(nèi)皮細胞 根據(jù)電子顯微鏡和酶標記法的研究結(jié)果證明，腦毛細血管內(nèi)皮細胞可能是屏障起主要作用的關(guān)鍵部位。其

6、根據(jù)如下：用分子量較小的辣根過氧化酶或其片段作為通透毛細血管壁的標記物。小分子量的辣根過氧化酶片段可以很快通過肌肉的毛細血管進入肌肉組織，但在腦毛細血管的這種酶片段則被阻于血管內(nèi)而不能進入腦組織。在這種屏障作用中，基底膜和血管周足斷續(xù)膜只起輔助作用。腦毛細血管內(nèi)皮細胞的胞飲作用微弱。因此，血管內(nèi)皮細胞與腦組織間的物質(zhì)交換也少。動物經(jīng)電離輻射后其胞飲泡增多，血腦屏障的通透性也有所提高。 第12頁，共30頁。決定血腦屏障通透性的因素 物質(zhì)通過血腦屏障的難易取決于兩方面的影響因素：一是物質(zhì)本身的性質(zhì)和狀態(tài)；另一是血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能。第13頁，共30頁。物質(zhì)的脂溶性脂溶性越高的溶質(zhì)通過屏障進入腦組織

7、的速度也越快。根據(jù)這一規(guī)律可將某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物加以改造，使之更容易進入腦組織以便更快發(fā)揮藥物的效果。例如，巴比妥是一種中樞麻醉藥但其親脂性弱，故進入腦組織很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有較強的親脂性，故能更容易通過血腦屏障進入腦組織，很快發(fā)揮其催眠麻醉效應(yīng)。又如嗎啡改造成二乙酰嗎啡就比較容易通過親脂性內(nèi)皮細胞膜到達腦組織更快發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。第14頁，共30頁。物質(zhì)的親水性溶質(zhì)所帶電荷越多形成氫鍵的能力越強，水溶性也越強，通過血腦屏障的能力也越差。腎上腺素和去甲腎上腺素由于水溶性強而且羥基多，很難通過屏障入腦。氨基酸能通過血腦屏障，但胺則很難。第15頁，共30頁。與血漿蛋白的結(jié)合程度小分子

8、化合物如激素，與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合后就不容易透過血腦屏障，因此無從發(fā)揮其生理效應(yīng)，必須待其游離以后才能通過屏障發(fā)揮其效應(yīng)。例如甲狀腺素，在血漿中有99以上與血漿蛋白結(jié)合，游離的不到1；腦脊液中甲狀腺素含量較低，但與血漿中游離的甲狀腺素含量相近，故仍能滿足生理的需要。游離的甲狀腺素很容易進入腦組織間液。任何能阻止甲狀腺素與血漿蛋白結(jié)合的藥物，都可以增加血漿中游離的甲狀腺素，增加通過屏障的劑量。例如患高膽紅素血癥(參看肝臟生化)的嬰兒，血中膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，從而防止膽紅素進入腦組織造成損害。但是如果此時給以磺胺類藥物。由于后者能同膽紅素競爭與血漿蛋白的結(jié)合，使大量游離的膽紅素(親脂性)迅速通過血腦

9、屏障，可引起嚴重的后果。第16頁，共30頁。載體運轉(zhuǎn)系統(tǒng)腦血管內(nèi)皮細胞的特異性載體蛋白，可使一些難于通過血腦屏障的物質(zhì)順利轉(zhuǎn)運迅速入腦；例如葡萄糖是腦組織代謝的主要能源，本來通過血腦屏障較慢，但借葡萄糖載體可以很快通過血腦屏障及時滿足腦代謝需要。第17頁，共30頁。生物轉(zhuǎn)化作用（酶系統(tǒng)）正常情況下中樞遞質(zhì)幾乎都不能通過血腦屏障，這種內(nèi)皮細胞胞漿內(nèi)的生物化學轉(zhuǎn)化作用加強了血腦屏障的功能，從而可使腦組織內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定，少受一般循環(huán)血液中有強烈生理作用的物質(zhì)含量劇烈變動的干擾。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腦毛細血管內(nèi)皮細胞含有單胺氧化酶(MAO)可使屬于單胺類的神經(jīng)遞質(zhì)(如兒茶酚胺，5羥色胺等，見后)氧化分解，又氨基丁

10、酸(GABA)雖然可被腦毛細血管內(nèi)皮細胞攝入，但卻又遭受細胞內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶的作用而被破壞，如果用氨基乙酸抑制該酶則GABA是可以進入腦組織的。第18頁，共30頁。發(fā)育的影響新生兒血腦屏障發(fā)育不全，通透性較高。正在迅速生長的腦組織對某些積極進行代謝的物質(zhì)攝取率大增，這可能是由于轉(zhuǎn)運本身加快，也可能是由于代謝物的高轉(zhuǎn)換率所致。人群中兒童期容易發(fā)生腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。 第19頁，共30頁。以擴散方式通過血腦屏障的物質(zhì)最主要的是水和氣體。葡萄糖、氨基酸和各種離子是靠載體轉(zhuǎn)運的。凡營養(yǎng)上必需的氨基酸大都轉(zhuǎn)運迅速，而難以越過血腦屏障的都是非必需氨基酸。各種離子的轉(zhuǎn)運快慢也不同，但都比進出其他組織的

11、速度慢得多。可擴散入腦的物質(zhì)一旦解離形成離子則越過血腦屏障的速度減慢。H的轉(zhuǎn)運也很慢，與CO2的迅速擴散呈鮮明對比。注意到這個特點對理解血液pH與腦組織pH的不一致很重要，即血液的Pco2比血液pH更能反映腦組織的酸堿度。當用堿性藥物(NaHCO3)糾正糖尿病酸中毒時要謹慎，因為CO2的擴散比HCO3的進入腦組織要快，這就有可能使腦組織的pH進一步下降。第20頁，共30頁。影響血腦屏障功能的因素高滲溶液 用高滲溶液（如高露醇）灌注頸動脈，可使血腦屏障開放，這一過程是可逆的高溫 高溫會使BBB的通透性增加，導(dǎo)致腦水腫、腦細胞損傷。冷凍 腦凍傷時血管內(nèi)皮生長因子A在腦血管內(nèi)皮上的高度表達是導(dǎo)致BB

12、B通透性增加的一個因素。腫瘤 不同性質(zhì)的腦腫瘤引起血腦屏障功能不同改變。年齡 年幼的BBB較年輕的BBB通透性高，而年老的BBB較年輕的BBB更易受損。第21頁，共30頁。病理情況下血腦屏障的變化中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病常引起血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的劇烈變化。如新生兒核黃疸和血管性腦水腫，使腦毛細血管內(nèi)皮細胞間緊密連接開放，屏障的通透性顯著提高以致血漿白蛋白（分子量為69000）這樣的大分子物質(zhì)都可通過屏障。嚴重腦損傷導(dǎo)致血腦屏障的嚴重破壞，使血清蛋白也可通過屏障進入腦組織。電離輻射、激光和超聲波都可使血腦屏障的通透性增加。第22頁，共30頁。腦的不同區(qū)域的血腦屏障也存在著差別。腦的某些部分，如下丘腦第三

13、腦室周圍和延髓后緣區(qū)等處的室周器官，血-腦屏障比較薄弱，毛細血管壁對許多物質(zhì)的通透性高于腦的其它部分。因此循環(huán)血液中的有些物質(zhì)，如血管緊張素和其它肽類物質(zhì)，可以在這些部位進入腦內(nèi)，作用于相應(yīng)的受體，引起各種效應(yīng)。另外，當腦組織發(fā)生缺氧、損傷等情況以及在腦腫瘤部位，毛細血管壁的通透性增加，故平時不易透過血-腦屏障的物質(zhì)進入受損部位的腦組織。在臨床上可以用同位素標記的白蛋白注入體內(nèi)，這些蛋白質(zhì)進入正常腦組織的速度很慢，但較易進入腦腫瘤組織，因此可用這種方法勻來檢查腦瘤的部位。在用藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，必須明確所用的藥物是否容易通過血-腦屏障。 第23頁，共30頁。突破血腦屏障之謎 許多藥物都可以

14、成功治療發(fā)生在身體各部位的疾病，然而一旦這些疾病出現(xiàn)在大腦中則很難被醫(yī)治，這是因為絕大多數(shù)藥物都無法穿透大腦中的血腦屏障。如今，英國科學家正在開發(fā)一種把藥物直接放進大腦的新方法。這絕不是一件簡單的事情，因為人腦是經(jīng)過特別編程的，不允許出現(xiàn)入侵者。研究小組將在未來3年嘗試開啟血腦屏障，讓藥物可以在大腦中定位，從而治療眾多神經(jīng)退化失調(diào)癥，以及包括癌癥在內(nèi)的其他疾病。 第24頁，共30頁。由藥劑師Eugen Barbu博士領(lǐng)導(dǎo)的一個由來自樸茨茅斯大學藥學院的4名科學家組成的小組，正在嘗試利用一種改良的天然聚合物來暫時開啟血腦屏障，并穿過血腦屏障把藥物輸送進去。改良后的聚合體要足夠小才可以穿過血腦屏障

15、，從而起到藥物輸送容器的作用。在經(jīng)過運送后，藥物到達大腦，然后通過生物遞降分解使之分解。研究小組選擇研究天然聚合體，因為它們是最好的藥物輸送容器，而且它們是無毒的，可以進行生物分解，不會引起排斥反應(yīng)，因此大腦不會對它們產(chǎn)生抵制。第25頁，共30頁。河北醫(yī)科大學附屬唐山工人醫(yī)院腫瘤放化療科王瑞林 腦腫瘤血腦屏障研究成果（1）腦轉(zhuǎn)移癌的毛細血管保持其原發(fā)腫瘤的特點，其通透性也與原發(fā)腫瘤一致，不具備形成血腦屏障的條件；（2）低分化腦膠質(zhì)瘤（-級）的由于分化程度較差，導(dǎo)致其血腦屏障功能的缺失；（3）高分化腦膠質(zhì)瘤（級）由于分化程度較好，毛細血管及其周圍結(jié)構(gòu)與正常腦組織差別不明顯，因此基本保持了較完整的

16、血腦屏障功能。（4）腦轉(zhuǎn)移癌不具備血腦屏障，可選擇不能通過血腦屏障的藥物治療。這一研究結(jié)果為臨床藥物治療腦轉(zhuǎn)移癌和低分化腦膠質(zhì)瘤（-級）奠定了理論基礎(chǔ)。此項研究使腦轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量和中位生存期提高到一個新的水平，國外報道綜合治療中位生存期6個月，我科達10個月，居國際領(lǐng)先地位。為臨床藥物治療腦腫瘤開創(chuàng)了一條新路。此項臨床研究打破了不能通過血腦屏障的藥物不宜治療腦轉(zhuǎn)移癌的常規(guī)，為臨床藥物治療腦轉(zhuǎn)移癌開辟了廣闊前景。同時釓噴酸葡胺增強磁共振影像，可作為指導(dǎo)臨床藥物治療腦腫瘤的重要依據(jù)。 第26頁，共30頁?；谀X脊液生化指標的疾病監(jiān)測及預(yù)防由于BBB的存在,血和腦脊液中許多物質(zhì)的含量有極大的區(qū)別,

17、BBB受到破壞時,腦脊液或血液中物質(zhì)含量發(fā)生變化,其程度與BBB破壞的程度相關(guān)。所以可通過測定相應(yīng)物質(zhì)含量可評價BBB的功能和通透性,但此類結(jié)論較為間接,而且此類指標的靈敏度各不相同。覺常見的方法有：(1) BBB指數(shù):BBB指數(shù)計算公式,即BBB指數(shù)=腦脊液白蛋白/血清白蛋白。(2)髓鞘堿性蛋白可通過測定血中的髓鞘堿性蛋白來了解BBB破壞程度。(3) ZO - 1蛋白ZO - 1蛋白是構(gòu)成血腦屏障緊密連接的主要蛋白成分之一,發(fā)現(xiàn)ZO - 1水平在缺血再灌注損傷后6h即發(fā)生明顯的降低,隨后急速降低,表明毛細血管內(nèi)皮細胞緊密連接完整性在再灌注損傷早期即受到破壞,由此提示ZO - 1蛋白水平的變化可作為血腦屏障破壞的標志。但目前中醫(yī)藥在血腦屏障生化指標方面的研究相當薄弱。第27頁，共30頁。老年癡呆與血腦屏障 老年癡呆（阿爾茨海默氏癥）是一種不可逆的、漸進性腦部疾病，緩慢地破壞記憶和思維能力，最終會擾亂主要器官的功能。阿爾茨海默氏癥的一個特征是淀粉樣蛋白質(zhì)的積累，這種蛋白質(zhì)會破壞神經(jīng)元，使得患者認知受損、記憶喪失。研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥與血腦屏障可能有關(guān)。有一種淀粉樣蛋白質(zhì)與老年癡呆的發(fā)展有關(guān)，通過影響血腦屏障，可以減緩這種蛋白質(zhì)的積累。研究者稱，血腦屏障中P-糖蛋白表達降低，有可能是阿爾茨海默氏癥早期跡象，而這時認知能力問題可能還非常正常