藥理學(xué)教程課件：第二章 藥物代謝動力學(xué)1

1、機(jī)體對藥物的作用：吸收、分布、代謝、排泄血藥濃度隨時間變化的規(guī)律和影響藥效的因素what the body does to a drug第二章 藥物代謝動力學(xué) Pharmacokinetics研究西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;物的體內(nèi)過程圖解藥物從給藥到排出，經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄四個過程（ADME）。 藥物起效 吸收, 分布; 作用時間 代謝, 排泄 10 吸收absorption、分布distribution、排泄excretion 、代謝metabolism 第一節(jié) 體內(nèi)過程西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;Transpor

2、tation 轉(zhuǎn)運(yùn): 空間位置的遷移 消除 eliminationDisposition 處置轉(zhuǎn)化 transformation 轉(zhuǎn)運(yùn)方式: 細(xì)胞是組織的基本單位，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)須穿透細(xì)胞，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的基本屏障是細(xì)胞膜。膜結(jié)構(gòu)不同，有單層，多層，但過程相似。表在吞噬吞飲內(nèi)在通道 載體受體 酶 一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;通過各種生物膜膜以脂質(zhì)雙分子層為骨架 嵌膜蛋白被動轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport） 1) 簡單擴(kuò)散： 藥物溶于生物膜的脂質(zhì)而通過生物膜。 （simple diffusion） 大多數(shù)藥物以此方式轉(zhuǎn)運(yùn) 兩側(cè)濃

3、度差擴(kuò)散率與 膜的 面積、厚度 有關(guān) 通透性藥物的脂/水分配系數(shù)愈大， 脂質(zhì)層的濃度愈高，跨膜愈快 但藥物仍需具有一定的水溶性 簡單擴(kuò)散受藥物解離度影響很大 解離型 極性大、脂溶性小 難于擴(kuò)散 非解離型 極性小、脂溶性大 易于擴(kuò)散 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;單擴(kuò)散特點(diǎn)：順濃度差溶解/解離度主要影響影響轉(zhuǎn)運(yùn)。不耗能；不需載體；無飽和現(xiàn)象；無競爭性抑制現(xiàn)象。藥物的解離度取決于藥物的pKa及體液的pH，可用公式說明對弱酸性藥物 pKa=pH - log A /HA;對弱堿性藥物 pKa=pH- log B /BH 當(dāng)pH以數(shù)學(xué)值變化時， 藥物離子型與非離子型之比以

4、指數(shù)值變化弱酸性藥物 ：10pH-pKa = 離子型 /非離子型弱堿性藥物： 10pH-pKa = 非離子型 /離子型 生理狀態(tài)下，弱酸或弱堿藥多呈非解離型 易吸收大多數(shù)藥物是弱酸性或弱堿性，在體液中部分解離，解離型藥物不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜一側(cè)，形成離子障（ion trapping） 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;普生 pKa 5.0 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;酸性藥物 pKa=pH - log A /HA 10pH-pKa = 離子型 /非離子型胃液pH 2.0 BA = 1.0 + A_ = 0.001總和HA+A_

5、=1.001 血漿 pH 7.4 BA = 1 + A_ = 251總和 HA+A_ = 252弱酸性藥物在胃的擴(kuò)散阿司匹林 pKa 3.5 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;液pH 1.4 BA = 1.0 + A_ = 0.008總和HA+A_ =1.008 血漿 pH 7.4 BA = 1 + A_ = 7943總和 HA+A_ = 7944弱酸性藥物在胃的擴(kuò)散弱酸性藥物 pKa=pH - log A /HA 10pH-pKa =離子型 /非離子型嗎啡 pKa 8.0西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;小腸表面 pH 5.3 B =

6、1 + BH+ = 501總和BH + B_ = 502 血漿pH 7.4 B = 1+BH+ = 4總和BH + B_ = 5弱堿性藥物在腸的擴(kuò)散弱堿性藥物 pKa=pH- log B /BH 10pKa-pH = 非離子型 /離子型 當(dāng)膜兩側(cè)的pH不等時 簡單擴(kuò)散的規(guī)律當(dāng)擴(kuò)散達(dá)動態(tài)平衡后西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;體方面40藥物方面2) 濾過 filtration ：小于膜孔的藥物借流體靜壓和滲透壓差通過水性通道由膜一側(cè)到另一側(cè)的過程。多數(shù)細(xì)胞的水性通道小，只允許水溶性的、分子量小的藥物通過：甲醇，尿素；多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間孔隙大，多數(shù)藥物可通過；但腦內(nèi)

7、大部分毛細(xì)血管上皮細(xì)胞壁無間隙，藥物不能濾過。多數(shù)無機(jī)離子通過細(xì)胞由跨膜電位差（Cl-）或主動轉(zhuǎn)運(yùn)（Na+，K+ ）控制 3) 載體(易化)擴(kuò)散（carrier transport）西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;多細(xì)胞膜上有跨膜蛋白 trans-membrane protein, 控制內(nèi)源性生理物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞。糖，aa，遞質(zhì)，離子跨膜蛋白在細(xì)胞膜一側(cè)與藥物結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型變化，穿過細(xì)胞膜，在另一側(cè)，將藥物釋放。特點(diǎn)：選擇性， 競爭性西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551402主動轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 指藥物不依賴濃度差的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

8、，可以逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱為逆流轉(zhuǎn)運(yùn)或上山轉(zhuǎn)運(yùn)（up hill）。特點(diǎn)：需要特異性載體 逆差轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗能量 有飽和現(xiàn)象 有競爭性抑制現(xiàn)象 不常見 膜動轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）-通過膜的運(yùn)動而轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)胞飲（pinocytosis）-通過膜的內(nèi)陷形成小泡使大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞。胞吐（exocytosis）- 大分子物質(zhì)通過胞裂從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 藥物的吸收 absorption- 藥物從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程 1 消化道 po：最常用： 方便 安全 不快液體能吸收，固體不吸收（崩 溶）； 胃：弱酸藥可在胃吸收，但吸收少； 小腸：是

9、主要吸收部位：有絨毛，面積大，血流多，pH寬；飲水量、空腹?fàn)顟B(tài)、pH、胃內(nèi)容、酸和酶、腸道菌群可影響吸收西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;響吸收的因素： 1 藥物的理化性質(zhì) 2 吸收環(huán)境：排空快慢，食物多少 3 首關(guān)效應(yīng)首過消除 first pass elimination首過消除高時，生物利用度低，加大劑量，則代謝產(chǎn)物增多，可能會出現(xiàn)代謝產(chǎn)物毒性口腔： 藥物經(jīng)口腔粘膜吸收，唾液 1-2L/日，吸收快，無首過消除。 (硝酸甘油，異丙)直腸： 面積不大，血流豐富，吸收快； 可經(jīng)中、下痔靜脈入下腔靜脈但中、上痔靜脈有交通支直腸給藥約2/3 可繞過肝臟口腔直腸吸收特點(diǎn)：

10、吸收面積小，吸收不全，吸收量??； 吸收速度快； 適合脂溶性強(qiáng)，效價強(qiáng)度較大的藥物西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;2. 注射給藥： iv, ia，im，sc；毛細(xì)血管壁吸收: 簡單擴(kuò)散，濾過。 吸收較快，速度與局部血流及劑型有關(guān)。熱敷 按靡 加快； Ad 減慢西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551403 呼吸道給藥：肺泡上皮吸收 (脂溶性 揮發(fā)性如乙醚，異丙) 4 皮膚給藥：脂溶性藥可緩慢通透，（殺蟲藥）， 氮酮（硝酸甘油）。 5 粘膜給藥：鼻腔粘膜面積大，血管豐富，吸收快 15 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 分布

11、 distribution 入血的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程。 體內(nèi)分布不均勻，有選擇性和再分布特點(diǎn)。藥物在體內(nèi)分布不均勻： 如碘集中在甲狀腺 鏈霉素多在細(xì)胞外液 氯喹集聚在紅細(xì)胞 藥物先流向血流多的組織器官：如腦； 再向血流少的組織器官轉(zhuǎn)移：再分布； 如巴比妥類藥靜脈麻醉D= = D P DP影響分布的因素：1 與血漿蛋白結(jié)合：多數(shù)藥物可與血漿蛋白可逆結(jié)合; 血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合以白蛋白為主，也有糖蛋白、脂蛋白 游離型 可跨膜 產(chǎn)生藥效;結(jié)合型 不跨膜 儲存形式; 二型處于動態(tài)平衡。結(jié)合率高的藥，消除慢，維持長結(jié)合的特點(diǎn)： 非特異性結(jié)合；可逆性結(jié)合； 飽和性；飽和后，增加用量, 游離藥物濃度增加

12、，藥效毒性增強(qiáng)。 結(jié)合率高的藥物同用，競爭性置換 華法令+ 保泰松；磺胺與膽紅素病理狀態(tài)對血漿蛋白結(jié)合有明顯影響平衡后，血液與組織器官的血藥濃度相對穩(wěn)定，血藥濃度可間接反映靶器官藥物濃度水平2 器官血流量 吸收后先分布到血流量大的組織：肝腎腦，藥后迅速達(dá)較高濃度, 后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移（再分布 redistribution）。 脂肪組織面積大，是脂溶藥的儲庫(硫噴妥重分布)。3 組織攝取力 某些藥對組織有特殊親和力： 碘-甲狀腺；鈣-骨；氯喹-紅細(xì)胞4 體液的pH細(xì)胞內(nèi)液7.0，外液7.4. 弱酸藥在較堿側(cè)(細(xì)胞外)解離多，易從胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)移。 堿化血、尿，可促進(jìn)弱酸性藥（苯巴比妥）從腦向血

13、轉(zhuǎn)移，并使腎小管重吸收減少，從尿排泄增加。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551405. 體內(nèi)屏障： 藥物在血液和器官間轉(zhuǎn)運(yùn)時受到阻礙的現(xiàn)象血腦屏障 胎盤屏障 血眼屏障血腦屏障：血管內(nèi)皮細(xì)胞由緊密連結(jié)相連內(nèi)皮細(xì)胞代謝酶代謝屏障the blood-brain barrier 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;礙許多大分子、水溶性或解離性藥物通過脂溶性藥物可通過胎盤屏障 placental barrier 胎盤絨毛與子宮 血竇間的屏障西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;盤對藥物的通透性與一般毛細(xì)血管差別不大，多數(shù)藥物可進(jìn)入。胎

14、、母血液濃度相似。孕婦禁用對胎兒有毒的藥物。血眼屏障 blood-eye-barrie 是血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱30四. 藥物代謝(metabolism) -體內(nèi)藥物在酶的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)變化 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體動員各種機(jī)構(gòu)改變藥物結(jié)構(gòu)，即藥物轉(zhuǎn)化(biotransformation) ，以便消除。代謝是藥物消除的重要途徑。 1 藥物代謝的意義： 滅活由活性轉(zhuǎn)化為無活性 活化由無活性轉(zhuǎn)化為有活性（環(huán)磷酰銨，磺胺） 使活性藥物變?yōu)橛谢钚缘拇x物 多數(shù)脂溶性藥轉(zhuǎn)化為極性大或脂溶性小的代謝物，易排出西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;2. 藥物代謝

15、的時相第一相：包括氧化、還原、水解； 加減極性基團(tuán)（-OH，-COOH，NH2，-SH，-CH3） 氧化：可分別通過微粒體酶系或非微粒體酶系催化 還原：不及氧化普遍。亦為酶促反應(yīng)。 水解：多發(fā)生在含酯鍵和酰胺鍵的藥物。水解酶。第二相：結(jié)合： 藥物或代謝物，在轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。 結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及谷胱甘肽等。 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;藥酶是主要存在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 基本作用是從輔酶及細(xì)胞色素b5 獲H，使藥物羥化，并結(jié)合成水。無相應(yīng)還原產(chǎn)物，又稱單加氧酶。是細(xì)胞色素P450。是藥物代謝的主要酶。 3. 藥物代謝酶 多數(shù)藥物在酶的催化下

16、代謝 專一性酶： MAO，AChE非專一性酶 ：肝微粒體酶 (肝藥酶)肝藥酶的特性 ： 選擇性低，能催化多種藥物； 變異性較大，酶活性常受機(jī)體狀態(tài)和外界因素影響， 特別是藥物的影響； 有飽和性，活性有限度。 4. 影響肝藥酶的因素 1）藥物的影響 藥酶誘導(dǎo)：使肝藥酶合成加速或降解減慢，產(chǎn)生耐受性。如苯巴比妥，苯妥英等有藥酶誘導(dǎo)作用?？墒棺陨砘蚱渌幬锎x加快。 藥酶抑制：能抑制肝藥酶活性或減少其合成，如氯霉素，異煙肼等。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;物經(jīng)血流被肝細(xì)胞攝取，被肝藥酶轉(zhuǎn)化。當(dāng)藥物的轉(zhuǎn)化速率高時，其轉(zhuǎn)化依賴肝血流的改變。稱肝血流依賴性藥，其有明顯的首過

17、效應(yīng)。如：硝酸甘油、嗎啡等。當(dāng)藥物的轉(zhuǎn)化率低時，轉(zhuǎn)化主要依賴于酶活性的改變，稱肝藥酶依賴性藥。如巴比妥。 2）機(jī)體因素影響 肝藥酶活性常受遺傳、年齡、營養(yǎng)、疾病等機(jī)體狀態(tài)的影響而產(chǎn)生明顯的個體差異。 40 四藥物排泄excretion循環(huán)中的藥物及其代謝物排出體外的過程。腎排泄：最重要器官。三種功能與排泄有關(guān)： 腎小球?yàn)V過：屬膜孔擴(kuò)散，多數(shù)游離的藥物及其代謝物均易通過 腎小管分泌：近曲小管主動分泌，選擇性不高，可競爭抑制。 如丙磺舒可使青霉素在腎小管分泌減少。 氨芐西林、阿莫西林 腎小管再吸收：易化擴(kuò)散方式。這種重吸收與尿pH有關(guān)，改變尿pH可影響藥物再吸收。如堿化尿，使弱酸性藥物在腎小管解離多，再吸收少，排泄多(如巴比妥類藥物中毒，堿化尿液，可促進(jìn)其排泄)。西安