藥理學(xué)教程課件：第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)2

1、機(jī)體對(duì)藥物的作用：吸收、分布、代謝、排泄血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律和影響藥效的因素what the body does to a drug第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics研究第二節(jié) 藥物體內(nèi)的速率過(guò)程西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)化使藥物在不同器官、組織、體液中的濃度隨時(shí)間而變化，這個(gè)動(dòng)力過(guò)程稱(chēng)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。 以濃度為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪圖，稱(chēng)藥物濃度時(shí)間曲線(xiàn)圖，簡(jiǎn)稱(chēng)藥-時(shí)曲線(xiàn)（C-T）。 血液是藥物在體內(nèi)ADME聯(lián)系的中介，藥物在體液、組織中的濃度與血液中的濃度成比例，其他標(biāo)本不易采集，因此血藥濃度最具代表性。 一、 血

2、藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn) 濃度為縱，時(shí)間為橫： 藥-時(shí)曲線(xiàn) 潛伏期-從給藥到產(chǎn)生藥效的時(shí)間藥峰濃度(Cmax)藥后達(dá)到的最高濃度，與劑量成正比達(dá)峰時(shí)間(Tmax)用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間持續(xù)期持續(xù)有效的時(shí)間。與吸收和消除速率有關(guān)殘留期藥物降到有效濃度以下至完全消除。消除半衰期(t1/2)血藥濃度下降一半的時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC)-血藥濃度隨時(shí)間變化的積分值（g h/L) 15西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;、速率過(guò)程藥物濃度隨時(shí)間變化的過(guò)程 速率-血藥濃度隨時(shí)間的變化率（dC/dt） 可用數(shù)學(xué)式表達(dá) 一級(jí)動(dòng)力學(xué)： first-order kinetics 零級(jí)動(dòng)力學(xué)： z

3、ero-order kinetics 非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)：non-linear kinetics 在t時(shí)間內(nèi)可處置的藥物量（濃度）dC/dt = -KCn西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551401 一級(jí)動(dòng)力學(xué) 藥物消除速率與血藥濃度成正比即單位時(shí)間內(nèi)消除某恒定比例的藥量。 dC/dt = -K C血藥濃度與時(shí)間作圖 指數(shù)曲線(xiàn) lgC 與 t 作圖 直線(xiàn)多數(shù)藥物屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。消除速率常數(shù)為Ke 積分后 Ct=C0e-Kt 對(duì)數(shù)式lgCt=lgCo-(K/2.303) tdC/dt = -KCn西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551402.零級(jí)動(dòng)力學(xué)- 指體內(nèi)藥

4、物的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除以恒量進(jìn)行 與血藥濃度無(wú)關(guān)。 dC/dt = -k0血藥濃度C與時(shí)間t作圖 直線(xiàn) t1/2=C0/2K0少數(shù)藥的消除有此飽和現(xiàn)象如胃腸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，腎和膽的排泄?；虍?dāng)藥物濃度過(guò)高，酶系統(tǒng)飽和時(shí)，如乙醇 阿司匹林等dC/dt = -KCn西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551403.非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)（non-linear kinetics） 在治療劑量時(shí)，血漿濃度按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除， 在血藥濃度較高時(shí)，以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。需酶參與的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)有飽和現(xiàn)象 dC/dt = - Vm C / (Km + C)Vm ：最大速率，Km：Michaelis常數(shù)， 是50% Vm 時(shí)的藥物

5、濃度當(dāng) C 低時(shí)， Km + C Km ：一級(jí)消除 dC/dt = -VmC/Km = - (Vm / Km) C當(dāng) C 高時(shí)， Km + C C：0級(jí)消除dC/dt = - Vm C / C = - VmdC/dt = -kCdC/dt = -k0阿司匹林 苯妥英 茶堿即是如此 25西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;. 房室模型（compartment model） 用藥后，藥物經(jīng)時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化，體內(nèi)藥量不斷變化，為使復(fù)雜的系統(tǒng)簡(jiǎn)化，分析藥物的體內(nèi)過(guò)程，提出房室模型。 將人體視為一個(gè)系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若若干室，藥物分布其中，根據(jù)分布的快慢分為一室模型和二室模型。

6、 1.一室模型 藥物進(jìn)入體內(nèi)迅速均勻分布；以一級(jí)速率形式消除，在模型中只有一個(gè)出路；C-T曲線(xiàn)只出現(xiàn)消除相，在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上呈直線(xiàn)。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551402分布相 iv后血藥濃度迅速下降，表示藥物進(jìn)入中央室后，很快分布到周邊室，同時(shí)部分代謝排泄。該相主要與分布有關(guān)。消除相 分布平衡后，血藥濃度的下降近于直線(xiàn)，表示其下降主要由消除引起，為消除相速率常數(shù)，據(jù)此可計(jì)算半衰期。 35西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;2. 二室模型 藥物在體內(nèi)分布速率不同，先進(jìn)入分布容積較小的中央室(血腎腦肝, 1)，后進(jìn)入周邊室(肌肉 脂肪, 2)，二室

7、進(jìn)行可逆轉(zhuǎn)運(yùn)，平衡后，轉(zhuǎn)運(yùn)速率相等。 多數(shù)藥屬二室模型 四 藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù) 1. 單次給藥的藥-時(shí)曲線(xiàn) 濃度為縱，時(shí)間為橫- 時(shí)量曲線(xiàn)。 潛伏期反應(yīng)吸收和分布過(guò)程藥峰濃度(Cmax)藥后達(dá)到的最高濃度，與劑量成正比達(dá)峰時(shí)間(Tmax)用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間持續(xù)期持續(xù)有效的時(shí)間。與吸收和消除速率有關(guān)2. 曲線(xiàn)下面積（AUC)-血藥濃度隨時(shí)間變化的積分值（gh/L) 表示藥物在血中的相對(duì)累積量。 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551403表觀(guān)分布容積 apparent volume of distribution，Vd 分布平衡時(shí)，體內(nèi)藥量(A)與血藥濃度(C)的比值 Vd=

8、A/C意義：為便于計(jì)算，假定藥物在體內(nèi)按血藥濃度均勻分布，其分布所需的容積。 Vd表示藥物在組織中的分布范圍 Vd小: 藥物在血漿中多, Vd大: 藥物分布廣，或濃集于某些組織 Vd 5L，藥物大多分布于血漿； Vd=1020L時(shí)則分布于全身體液中 Vd40L，表示藥物分布到組織器官中 Vd100L，則集中分布至某個(gè)器官內(nèi) 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551404. 生物利用度 (F) bioavailability是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和速度，是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的指標(biāo) A 進(jìn)入體循環(huán)的量F = D 用藥量曲線(xiàn)下面積(AUC)與吸收量呈正比 絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利

9、用度 50西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551405.半衰期 half life, t1/2 血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。反映藥物消除速率。 一級(jí)動(dòng)力學(xué)的t1/2 與初始濃度和給藥劑量無(wú)關(guān)，僅決定于消除速率常數(shù)k根據(jù) t1/2 決定給藥時(shí)間間隔根據(jù)t1/2 可以預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間和停藥后藥物從體內(nèi)消除所需的時(shí)間。停藥46個(gè)t1/2，體內(nèi)藥量消除93.598.4 % ；恒時(shí)恒量給藥，經(jīng)46個(gè)t1/2體內(nèi)藥量可達(dá)穩(wěn)態(tài)水平的93.598.4%； 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;g Ct = lgC0 ke t / 2.303t1/2

10、 = 0.693/ke6 清除率clearance, CL： 單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除表觀(guān)分布容積的部分， 即每分鐘有多少(ml)血中藥量被清除 (ml/min/kg)總清除率=腎清除率肝清除率一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥 CL= K Vd = 0.693 Vd / t1/20級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)單位時(shí)間內(nèi)清除的藥量是恒定的，故清除率是變化的 CL = Vm/(km + C) 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;、多次給藥 多次給藥的曲線(xiàn)呈鋸齒形：藥后血濃上升，間隔期消除，再給藥再上升。影響因素有：F，t1/2，D，Vd 等量分次給藥：劑量、間隔相同，血藥濃度鋸齒狀上升，后平衡，呈鋸齒狀

11、波動(dòng);當(dāng)D=消除量時(shí)血藥濃度水平波動(dòng)，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度(steady state concentration, Css ) (坪值,plateau)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;濃度Css（max）谷濃度Css（min）平均穩(wěn)態(tài)濃度（Css）西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;1.等劑量等間隔 穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比。調(diào)整劑量可改變穩(wěn)態(tài)濃度。 波動(dòng)度與每次用量成正比。日總量相同時(shí)，分服次數(shù)越多，鋸齒波動(dòng)越小。安全性小的藥物分服次數(shù)宜多。 經(jīng)45個(gè)t 12血藥濃度接近95%Css, 消除量接近每次用藥量。多次給藥目的 體內(nèi)藥物濃度維持在有效治療水

12、平。 并使穩(wěn)態(tài)濃度處于該藥的治療窗之內(nèi)2. 等間隔不等劑量用藥特點(diǎn)：達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間相同穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比波動(dòng)度與劑量成正比3. 等劑量不同間隔特點(diǎn)：穩(wěn)態(tài)濃度與間隔成反比 達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間相同 波動(dòng)度相同4. 維持量（maintenancedose）臨床多采用多次間隙給藥或持續(xù)靜滴以維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度。要計(jì)算維持量，調(diào)整給藥速度。給藥速度給藥速度 = CL Css / F = CL 靶濃度 / F 給藥速度：?jiǎn)挝婚g隔時(shí)間的給藥量CL：清除率； Css：穩(wěn)態(tài)血濃度 毒性低的藥可大劑量，長(zhǎng)間隔治療范圍窄劑量宜小，間隔宜短(ml/h mg/ml = mg/h)負(fù)荷量DL= D /（1e-K ）= Css Vd /F 靜脈滴注時(shí) 負(fù)荷量DL為1.44倍的第一個(gè)t1/2的滴注量 等間隔給藥的負(fù)荷量 DL給藥間隔 = t1/2時(shí)： DL=2D給藥間隔 = 1/4 t1/2時(shí)：DL=6.3D給藥間隔 = 1/2 t1/2時(shí) DL=3.3D給藥間隔 = 2 t1/2時(shí)： DL= 1.3D給藥間隔 = 4 t1/2時(shí)： DL=1.1D 5 負(fù)荷量（loadingdose） 需一次給藥到達(dá)穩(wěn)態(tài)治療濃度的劑量缺點(diǎn)：高