病毒性肝炎的治療研究近況(共8頁)

1、病毒性肝炎的治療研究(ynji)近況中山大學(xué)(zhn shn d xu)附屬第三醫(yī)院 李剛一、概述(i sh)病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。按病原學(xué)分類目前有甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)、戊型肝炎(hepatitis E)，通過實(shí)驗(yàn)診斷排除上述類型肝炎者稱為非甲戊型肝炎(non A-E hepatitis)。庚型肝炎病毒(GB virus-C / hepatitis G virus，GBV-C/HGV)、輸血傳

2、播病毒(transfusion transmitted virus ，TTV)、Sen病毒(Sen virus，SENV)等是否引起病毒性肝炎未有定論，亦不排除仍有未發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒存在。一些病毒如巨細(xì)胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、黃熱病毒、SARS冠狀病毒等感染亦可引起肝臟炎癥，但這類病毒所致的肝炎是全身感染的一部分，不包括在“病毒性肝炎”的范疇內(nèi)。各型病毒性肝炎臨床表現(xiàn)相似，以疲乏、食欲減退、厭油、肝大、肝功能異常為主，部分病例出現(xiàn)黃疸。甲型和戊型經(jīng)糞口途徑傳播，主要表現(xiàn)為急性肝炎；乙型、丙型、丁型主要經(jīng)血液、體液等胃腸外途徑傳播，大部分患者呈慢性感染，少數(shù)病例可發(fā)展為肝硬化和肝

3、細(xì)胞癌。我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)。甲型肝炎病毒人群感染率（抗HAV陽性者）約80。全世界HBsAg攜帶者約3.5億，其中我國(guó)約1.2億。全球HCV現(xiàn)癥感染者約1.7億，我國(guó)約3000萬。丁型肝炎病毒人群感染率約1%，戊型肝炎病毒感染率約17。不同類型肝炎病毒引起的臨床表現(xiàn)具有共同性，臨床上分為急性肝炎（包括急性黃疸型肝炎和急性無黃疸型肝炎），慢性肝炎（再分為輕、中、重三度），重型肝炎（有急性、亞急性、慢性三型），淤膽型肝炎，肝炎肝硬化。二、病毒性肝炎(n yn)的治療病毒性肝炎(n yn)的治療應(yīng)根據(jù)(gnj)不同病原、不同臨床類型及組織學(xué)損害區(qū)別對(duì)待。各型肝炎的治療原則均以足夠的休息、營(yíng)養(yǎng)為

4、主，輔以適當(dāng)藥物，避免飲酒、過勞和損害肝臟藥物 = 1 * GB4 急性肝炎：急性肝炎一般為自限性，多可完全康復(fù)。以一般治療及對(duì)癥支持治療為主，急性期應(yīng)進(jìn)行隔離，癥狀明顯及有黃疸者應(yīng)臥床休息，恢復(fù)期可逐漸增加活動(dòng)量，但要避免過勞。予清淡易消化食物，適當(dāng)補(bǔ)充維生素，熱量不足者應(yīng)靜脈補(bǔ)充葡萄糖。避免飲酒和應(yīng)用損害肝臟藥物。輔以藥物對(duì)癥及恢復(fù)肝功能，藥物不宜太多，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)。一般不采用抗病毒治療，急性丙型肝炎則是例外，因急性丙型肝炎容易轉(zhuǎn)為慢性，早期應(yīng)用抗病毒藥能顯著降低轉(zhuǎn)慢率。如檢測(cè)到HCV RNA陽性，即應(yīng)開始抗病毒治療，可選用普通干擾素（IFN-）、復(fù)合IFN或聚乙二醇化干擾素(PEG-

5、IFN，長(zhǎng)效干擾素)，療程24周，同時(shí)加用利巴韋林(ribavirin) 8001000 mg/d治療。 = 2 * GB4 慢性肝炎：根據(jù)病人具體情況采用綜合性治療方案，包括合理的休息和營(yíng)養(yǎng)，心理平衡，改善和恢復(fù)肝功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，抗病毒，抗纖維化等治療。 一般治療：適當(dāng)休息：癥狀明顯或病情較重者應(yīng)強(qiáng)調(diào)臥床休息。病情輕者以活動(dòng)后不覺疲乏為度。合理飲食：適當(dāng)?shù)母叩鞍?、高熱量、高維生素的易消化食物有利肝臟修復(fù)，不必過分強(qiáng)調(diào)高營(yíng)養(yǎng)，以防發(fā)生脂肪肝，避免飲酒。心理輔導(dǎo)：使病人有正確的疾病觀，對(duì)肝炎治療應(yīng)有耐心和信心。切勿亂投醫(yī)，以免延誤治療。 藥物治療：原則是合理用藥，避免損害肝臟藥物。 改善和恢

6、復(fù)肝功能：非特異性護(hù)肝藥：維生素類，還原型谷胱甘肽，肝泰樂等。降酶藥：五味子類（聯(lián)苯雙酯等），山豆根類（苦參堿等），甘草提取物（甘草酸苷等），垂盆草，齊墩果酸等有降轉(zhuǎn)氨酶作用。部分病人停藥后有ALT反跳現(xiàn)象，故顯效后逐漸減量至停藥為宜。退黃藥物：丹參，茵枝黃，門冬氨酸鉀鎂，前列腺素E1，腺苷蛋氨酸，低分子右旋糖酐，苯巴比妥，山莨菪堿，皮質(zhì)激素等。 免疫(miny)調(diào)節(jié)：如胸腺素或胸腺肽，轉(zhuǎn)移因子，特異性免疫核糖核酸等。有報(bào)道白介素2（IL-2），LAK細(xì)胞回輸，左旋咪唑涂布劑，某些中草藥提取物如豬苓多糖、香菇(xingg)多糖、肝炎靈注射液等亦有免疫調(diào)節(jié)功效。胸腺肽主要是從豬或小牛胸腺中提取(

7、tq)的多肽，每日100160mg，靜脈滴注，3個(gè)月為一療程。胸腺肽1為合成肽，每次1.6mg，皮下注射，每周2次，療程6個(gè)月。 抗肝纖維化：主要有丹參、冬蟲夏草、核仁提取物、干擾素等。丹參抗纖維化作用有較一致共識(shí)，研究顯示其能提高肝膠原酶活性，抑制、型膠原合成。干擾素在體外試驗(yàn)中抗纖維化作用明顯，有待更多臨床病例證實(shí)。 抗病毒治療：目的是抑制病毒復(fù)制，減少傳染性；改善或減輕肝損害；提高生活質(zhì)量；減少或延緩肝硬化、肝衰竭或HCC的發(fā)生。符合適應(yīng)癥者應(yīng)盡可能進(jìn)行抗病毒治療。最近發(fā)表的亞太慢性肝病治療共識(shí)（2005）認(rèn)為，持續(xù)的病毒抑制是減少肝損害和病情進(jìn)展的關(guān)鍵。1) 干擾素 (IFN-)：可用

8、于慢性乙型肝炎和丙型肝炎抗病毒治療，它主要通過誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，在多個(gè)環(huán)節(jié)抑制病毒復(fù)制。干擾素療效與病例選擇有明顯關(guān)系，以下是有利于干擾素療效的因素：肝炎處于活動(dòng)期，ALT升高，組織病理有活動(dòng)性炎癥存在；病程短；女性；病毒載量低等。 IFN-治療慢性乙型肝炎：有HBV復(fù)制(HBeAg陽性及HBV DNA陽性)同時(shí)ALT異常者適合IFN-治療。有下列情況之一者不宜用IFN-：a.血清膽紅素正常值上限2倍；b.失代償性肝硬化；c.有自身免疫性疾病；d.有重要器官病變(嚴(yán)重心、腎疾患，糖尿病，甲狀腺功能亢進(jìn)或低下以及神經(jīng)精神異常等)。治療方案(成年)：每次3MU5MU，推薦劑量為每次5MU，

9、每周3次，皮下或肌肉注射，療程46個(gè)月，根據(jù)病情可延長(zhǎng)至1年。亦可采用誘導(dǎo)治療，即治療頭15天1個(gè)月每天注射一次，后改為每周3次，至療程結(jié)束。IFN-的不良反應(yīng)：a. 類流感綜合征，通常在注射后24h發(fā)生，可給予解熱鎮(zhèn)痛劑等對(duì)癥處理，不必停藥。b.骨髓抑制，表現(xiàn)為粒細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)減少，一般停藥后可自行恢復(fù)。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.0X109/L或中性粒細(xì)胞1.5X109/L，或血小板40X109/L時(shí)，應(yīng)停藥。血象恢復(fù)后可重新恢復(fù)治療，但需密切觀察。c.神經(jīng)精神癥狀，如焦慮、抑郁、興奮、易怒、精神病。出現(xiàn)抑郁及精神癥狀應(yīng)停藥。d.失眠、輕度皮疹、脫發(fā)，視情況可不停藥。出現(xiàn)少見的不良反應(yīng)如癲癇、腎病綜

10、合征、間質(zhì)性肺炎和心律失常等時(shí)，應(yīng)停藥觀察。e.誘發(fā)自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、型糖尿病等，亦應(yīng)停藥。最近(zujn)PEG-IFN在我國(guó)獲準(zhǔn)(huzhn)用于治療(zhlio)慢性乙型肝炎，初步結(jié)果顯示其抗病毒效果較優(yōu)于普通干擾素。 IFN-治療慢性丙型肝炎：血清HCV RNA陽性及ALT升高者適合IFN-治療。應(yīng)用普通IFN-、或復(fù)合IFN、或PEG-IFN，聯(lián)合利巴韋林可提高療效。目前認(rèn)為以PEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合治療效果最佳。有條件者治療前進(jìn)行基因分型(1型和非1型)和HCV RNA定量，有助于決定療程和劑量。治療方案：IFN- 3MU5

11、MU/次或復(fù)合干擾素915g/次，3次/周；或PEG-IFN-2a 180g/次，或PEG-IFN-2b 1.01.5g/kg/次，1次/周。療程46個(gè)月，無效者停藥；有效者可繼續(xù)治療至12個(gè)月。療程結(jié)束后隨訪612個(gè)月。利巴韋林8001000mg/d，療程612個(gè)月，用藥期間少數(shù)病例可發(fā)生溶血性貧血，孕婦禁用，用藥期間及治療結(jié)束后至少6個(gè)月應(yīng)避孕。2) 拉米夫定(lamivudine)：是一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有較強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制的作用，可使HBV DNA水平下降或陰轉(zhuǎn)、ALT復(fù)常、改善肝組織病變。但與其他抗病毒藥一樣，不能清除細(xì)胞核內(nèi)cccDNA，停藥后cccDNA又啟動(dòng)病毒復(fù)制循環(huán)。2

12、003年我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的拉米夫定治療對(duì)象是伴有ALT升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。因此，適合治療對(duì)象是：慢性乙型肝炎患者，年齡16歲或以上，HBV DNA陽性，ALT高于正常，膽紅素低于50mol/L。根據(jù)臨床試驗(yàn)報(bào)道和專家共識(shí)，建議治療對(duì)象是：接受化療或免疫抑制劑治療患者；肝硬化患者；擬接受肝移植和肝移植后患者；1216歲符合其他適合治療對(duì)象條件患者。不適合治療對(duì)象：有自身免疫性肝病，遺傳性肝病，骨髓抑制，明顯心、腦、神經(jīng)、精神病和不穩(wěn)定糖尿病患者，妊娠婦女。劑量為每日100mg，頓服。療程：至少1年，根據(jù)應(yīng)答情況延長(zhǎng)用藥，直到完全應(yīng)答后6個(gè)月。無論在治療中還是在

13、治療結(jié)束時(shí)都不宜減量給藥。對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的病人可使用拉米夫定再治療，也可根據(jù)不同病情改用其他治療方法。有下列情況應(yīng)停止治療：a. 治療一年無效者；b.治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者；c.病人依從性差，不能堅(jiān)持服藥者。停藥后應(yīng)隨訪觀察612個(gè)月，每36個(gè)月復(fù)查HBV DNA、HBeAg 、ALT、AST等。療效判斷：a. 完全應(yīng)答：HBV DNA陰轉(zhuǎn)，ALT正常，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換。b.部分應(yīng)答：介于完全應(yīng)答和無應(yīng)答之間者。c.無應(yīng)答：HBV DNA，ALT，HBeAg三項(xiàng)均無應(yīng)答者。聯(lián)合其他藥物的療效如何(rh)，有待進(jìn)一步的臨床研究。疑有耐藥或病毒變異的處理：ALT和HBV DNA水平低于治療(

14、zhlio)前水平可繼續(xù)使用拉米夫定，并密切觀察病情，加強(qiáng)保肝治療；無肝硬化基礎(chǔ)或免疫抑制患者可以中斷拉米夫定治療，但對(duì)于臨床表現(xiàn)或肝活檢等其他指標(biāo)顯示病情進(jìn)展的肝硬化或合并肝功能失代償病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療；聯(lián)合或改用其他抗病毒治療（如阿德福韋等）。拉米夫定耐受性良好，僅少數(shù)(shosh)病例有頭痛，全身不適，疲乏，胃痛及腹瀉，個(gè)別可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)。3） 其他抗病毒藥物 阿德福韋（adefovir）：最近在我國(guó)已批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎的治療，起效較拉米夫定慢，但耐藥較少，對(duì)拉米夫定耐藥株有效。恩替卡韋（entecavir）和B-L胸苷（L-dT）：均證實(shí)有明顯抑制HBV DN

15、A復(fù)制作用，處于臨床驗(yàn)證階段。泛昔洛韋（famciclovir）：效果遜于拉米夫定，每日口服三次，每次0.5mg。單磷酸阿糖腺苷：主要抑制病毒DNA的合成。劑量前5天，10mg/Kg，分兩次肌注，后減半，療程1個(gè)月。 = 3 * GB4 重型(zhngxng)肝炎：原則是以支持和對(duì)癥療法為基礎(chǔ)的綜合性治療，促進(jìn)肝細(xì)胞再生(zishng)，預(yù)防和治療各種并發(fā)癥。對(duì)于難以保守恢復(fù)的病例，有條件時(shí)可采用人工肝支持系統(tǒng)，爭(zhēng)取行肝移植。 一般(ybn)和支持療法：患者絕對(duì)臥床休息，實(shí)施重病監(jiān)護(hù)，密切觀察病情，防止院內(nèi)感染。盡可能減少飲食中的蛋白質(zhì)，以控制腸內(nèi)氨的來源。每日熱量2000kcal左右，液體量

16、15002000ml。補(bǔ)充足量維生素、輸注新鮮血漿、白蛋白或免疫球蛋白以加強(qiáng)支持治療。維持電解質(zhì)及酸堿平衡。禁用對(duì)肝、腎有損害的藥物。 促進(jìn)肝細(xì)胞再生：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）：臨床上應(yīng)用的HGF主要來自動(dòng)物（豬、牛等）的乳肝或胎肝，為小分子多肽類物質(zhì)?？赡苡幸欢ǒ熜АＣ咳?20200mg，靜脈滴注，療程一個(gè)月或更長(zhǎng)。胰高血糖素-胰島素（G-I）療法 胰高血糖素1mg和胰島素10U加入10葡萄糖500ml（胰島素/葡萄糖為1/5），緩慢靜脈滴注，1次/d，療程14d。其療效尚有爭(zhēng)議。滴注期間應(yīng)觀察有無嘔吐、心悸、低血糖等不良反應(yīng)，并及時(shí)處理。 并發(fā)癥的防治： 肝性腦病：低蛋白飲食；保持大便通暢

17、，可口服乳果糖；口服諾氟沙星抑制腸道細(xì)菌等措施減少氨的產(chǎn)生和吸收。靜脈用乙酰谷酰胺、谷氨酸鈉、精氨酸、門冬氨酸鉀鎂有一定的降血氨作用。糾正假性神經(jīng)遞質(zhì)可用左旋多巴，每日0.20.6g。糾正支鏈/芳香氨基酸平衡可用氨基酸制劑。出現(xiàn)腦水腫表現(xiàn)者可用20%甘露醇和呋塞米（速尿）快速滴注，并注意水電解質(zhì)平衡。治療肝性腦病的同時(shí)，應(yīng)積極消除其誘因。 上消化道出血(ch xi)：預(yù)防出血可使用組胺H2受體拮抗劑，如雷尼替丁（ranitidine）、法莫替?。╢amotidine）、西米替?。╟imitidine），有消化道潰瘍(kuyng)者可用奧美拉唑；補(bǔ)充維生素K、C；輸注凝血酶原復(fù)合物、新鮮血液或血

18、漿、濃縮血小板、纖維蛋白原等；降低門靜脈壓力，如心得安等。出血時(shí)可口服凝血酶或去甲腎上腺素或云南白藥，應(yīng)用垂體后葉素，Reptilase，生長(zhǎng)抑素，安絡(luò)血。必要時(shí)在內(nèi)鏡下直接止血（血管套扎，電凝止血，注射硬化劑等）。肝硬化門脈高壓引起出血(ch xi)還可用手術(shù)治療。出血掄救時(shí)應(yīng)消除患者緊張情緒，必要時(shí)用地西泮，并給氧。出血是其他嚴(yán)重并發(fā)癥常見誘因，治療出血時(shí)應(yīng)同時(shí)預(yù)防其他并發(fā)癥的發(fā)生。 繼發(fā)感染：重型肝炎患者極易合并感染，部分來自院內(nèi)感染，因此必須加強(qiáng)護(hù)理，嚴(yán)格消毒隔離。感染多發(fā)生于膽道，腹膜，呼吸系，泌尿系等。一旦出現(xiàn)，應(yīng)及早應(yīng)用抗菌藥物，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素。膽系及腹膜感

19、染以革蘭陰性桿菌多見，可選用頭孢菌素類，或喹諾酮類，腹膜感染者尚可試用腹腔內(nèi)注射抗生素。肺部感染懷疑革蘭氏陽性球菌可選用去甲萬古霉素。厭氧菌可用甲硝唑(metronidazole)。嚴(yán)重感染可選用強(qiáng)效廣譜抗生素如頭孢他定(ceftazidime)，頭孢曲松(cephtriaxone)，頭孢吡肟(cefotaxime)，亞胺培南，或聯(lián)合用藥。但要警惕二重感染的發(fā)生，有真菌感染時(shí)，可選用氟康唑。 肝腎綜合征：避免腎損藥物，避免引起血容量降低（如強(qiáng)烈利尿等）的各種因素。目前對(duì)肝腎綜合征尚無有效治療方法，可試用多巴胺、立其丁、呋塞米等，大多不適宜透析治療。 人工肝支持系統(tǒng)：人工肝支持系統(tǒng) 非生物型人工肝支持系統(tǒng)已應(yīng)用于臨床，主要作用是清除患者血中毒性物質(zhì)及補(bǔ)充生物活性物質(zhì)，治療后可使血膽紅素明顯下降，凝血酶原活動(dòng)度升高，但部分病例幾天后又回復(fù)到原水平。非生物型人工肝支持系統(tǒng)對(duì)早期重型肝炎有較好療效，對(duì)于晚期重型肝炎亦有助于爭(zhēng)取時(shí)間讓肝細(xì)胞再生或?yàn)楦我浦沧鳒?zhǔn)備。由于肝細(xì)胞培養(yǎng)不易，生物型人工肝研究進(jìn)展緩慢。近期