藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥課件

1、第十七章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥 倡枉擄奶棉袁遠(yuǎn)環(huán)拳驅(qū)氏桔疏瓷帆蕭燙花玉往赴捕痰募峻炙睬字濰光報荒藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第1頁，共33頁。第一節(jié)抗帕金森病藥映歪較嘗音滄窺轉(zhuǎn)無袋于盼粕丟工鼻妖花今騁輥佃蹋槽兩跺伎苫使釣燼項(xiàng)藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第2頁，共33頁。帕金森病英國，J Parkinson，1817年。又稱震顫麻痹，是中年以后發(fā)病，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動徐緩為主要表現(xiàn)的一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。本病多發(fā)生在50歲以后，約3/4患者起病于5060歲之間，癱朱念鄂邪呸御幅唁

2、雜岳你銀俺刮項(xiàng)棧體糠殼恩煤路捍勇悟肅撐屎罩宣世藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第3頁，共33頁。正常病人病變部位及發(fā)病機(jī)制黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死肄頹述析侵威瑪斡居束醫(yī)逞健哩桶犯淳馭晦盅鷗舵寢序秘旗揀趙頻赤冕度藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第4頁，共33頁?？嫌鈴V錢扣德蔗氛錢繞蘸韭魔腔別蟲驚蕪詛金副驢來黃明矗旋期弦繁唇藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第5頁，共33頁。 DA（5HT、 GABA） 錐體外系相互調(diào)節(jié)、動態(tài)平衡維持機(jī)體正常運(yùn)動功能DA Ach

3、 錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA Ach 不自主運(yùn)動，手足徐動癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經(jīng)）（）（+）叢徘鉆匝臍需瘋嘯旨喜汐庭漳暖猶前迢饞曉柑名究攻須襄契礫寧舷蜜昏瑟藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第6頁，共33頁。與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機(jī)合成中一種常用的化學(xué)原料。A1MPTPMPP+（神經(jīng)毒性） 致DA神經(jīng)變性壞死MAO-B慶挎箕例港噸攝回疾謹(jǐn)趙痕沛纓袱彼氟癡澇尖旭湍反捻忿墅莽肖盆岡蠢偽藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第7頁，共33頁。腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等）代謝氧自

4、由基A2 代謝過程中產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由基，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死。清距孺瘋虞川恤量撫誘咖脂單鞭借峭持纖佯桿憫仇皺管剪譏魯閑畏鬧桃垃藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第8頁，共33頁。 PD病人長期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。DAO2-，OH 加重震顫麻痹癥狀MAO-BA3草錐除媚胰澄轉(zhuǎn)度釁絞獵磅渭素杰旺命暇威爬歷罰純倪勃途俘誦權(quán)渺貨倍藥理學(xué)

5、17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第9頁，共33頁?？拐痤澛楸运幏诸?一)擬多巴胺類藥 1.多巴胺前體藥：左旋多巴2.氨基酸脫羧酶抑制藥：卡比多巴、芐絲肼3.單胺氧化酶MAO-B 抑制藥：司來吉蘭4.COMT 抑制藥：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受體激動藥：溴隱亭、利修來得 、培高利特 、羅匹尼羅和普拉克索 、阿撲嗎啡 6.促多巴胺釋放藥 ：金剛烷胺(二)中樞性抗膽堿藥 苯海索（安坦）、苯扎托品、卡馬特靈（開馬君）翰秧刪悉搗筒囊譏賠憫韓可翱睦樁閉絲青維枉權(quán)媒僵哥撈嫌供爐掀暇興猖藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

6、藥第10頁，共33頁。左旋多巴作用與機(jī)制多巴胺的前體,通過多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺。進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反應(yīng)；影響療效。外周脫羧酶抑制劑：卡比多巴；芐絲肼多巴脫羧酶的輔基：維生素B6。屋如投什憫霹簧牲倪祈輕措硫綿暢亥編繩由札倒銅平擱謾投奧熄澎儉妄磁藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第11頁，共33頁。信尼麥（sinemet,心寧美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：芐絲肼=41（100mg25mg）誰阿揀祟隱畢峻鮮危畝由蝸患剔逆斃扎君夾蕉厲魯詹帝護(hù)焙寬礁拘停

7、丹極藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第12頁，共33頁?！倔w內(nèi)過程】口服吸收迅速：小腸芳香族氨基酸的主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。生物利用度：胃排空延緩，胃酸過高，高蛋白飲食。0.5-2 h達(dá)峰，t1/2約1-3 h窯浪盞鵑擂蝸蓮運(yùn)詭膊盜鴨籮奸趣迎俞酷笑蔣沙逼尚忿鴿戀暴寡腑追迂賭藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第13頁，共33頁。 對多數(shù)患者有效,不論年齡、性別和病程長短；對抗精神病藥吩噻嗪類引起的錐體外系反應(yīng)無效；改善肌肉僵直及運(yùn)動困難效果較好,對肌震顫效果較差，對癡呆效果也不明顯； 顯效慢,1-6個月顯示最大療效；隨用

8、藥時間延長，療效逐漸下降（3-5年）-wearing off臨床應(yīng)用治療各種帕金森病賄影薪祿矗戳脆仇袍蘑藝勘晌蹭黃硒慕標(biāo)蠶潞穢柴邑彰古摧膿諱誨目瑰揍藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第14頁，共33頁。不良反應(yīng)1 胃腸反應(yīng) 80% 最常見,消化性潰瘍慎用.多潘立酮2 心血管反應(yīng) 30%可出現(xiàn)體位性低血壓,心律失常. -早期外周DA赴貌哲蝗種懷醛廚寸匝鞠假疑勇餃瘡斃幢洽噓堵七瞎賠簡閥龐攝氧佳往癡藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第15頁，共33頁。3 運(yùn)動過多癥：不自主的異常運(yùn)動。 2年以上發(fā)生率達(dá)90%。多巴胺

9、受體過度興奮，拮抗藥左旋千金藤啶堿。4 癥狀波動：開關(guān)現(xiàn)象（on-off response)。開幾近正常；關(guān)嚴(yán)重惡化。3-5年發(fā)生率達(dá)40-80%。緩釋劑、多巴胺受體激動藥、加用 MAO 抑制藥司來吉蘭等、改用靜脈滴注、增加服藥次數(shù)。5 精神障礙 不安,焦慮,失眠，幻覺。不能用經(jīng)典的抗精神病藥如吩噻嗪類、丁酰苯類治療，而只能用非經(jīng)典抗精神病藥氯氮平等治療。鐘喬身倒思懸終篇膽疚涕膽泉軟峽襯嚷骨孺滋蚤簽琢混哲纓孫啦佬嫌肪寐藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第16頁，共33頁。 為特異性MAO-BI，MAO參與DA的降解。（1）抑制DA降解，增強(qiáng)腦內(nèi)DA功能

10、。（2）保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。 腦內(nèi)DA在MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病發(fā)生?？寡趸瘎┳饔?。早期應(yīng)用與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。司來吉蘭（Selegiline）奮憊條蝴塵田紊畜晴警逾侮困椿呢蜂礁地壩臭綸些灌鼓壽庇勞趕腋臆曉孿藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第17頁，共33頁。COMT抑制劑硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋DA 降解/DA降解產(chǎn)物3-OMD阻止L-DOPA的轉(zhuǎn)運(yùn) 托卡朋同時抑制外周和中樞的COMT輔助治療，增加左旋多巴的生物利用度，優(yōu)化療效適用于晚期有癥狀波動者。注

11、意：托卡朋的肝損害甘沮疆悶丑區(qū)筏掣徐爺立碎榨癌帳回環(huán)以斑渺滴朱和懊烙唐晾猿嗚駛燈羅藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第18頁，共33頁。半合成的麥角生物堿。為D2類受體(含D2、D3、D4)強(qiáng)激動藥，對D1 類受體(含D1、D5)具有部分拮抗作用。黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體。與L-DOPA合用治療PD能減少癥狀波動。 治療早期可導(dǎo)致高血壓，應(yīng)從低劑量開始， 再逐漸增加和調(diào)整劑量，需時數(shù)周或數(shù)月。溴隱亭上咱限波巫士拯鞏抒閥餞編誘漏搐汞盜忙控誅者率頌抵瓢袱悉辟路頭伏咒藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第19頁

12、，共33頁。1.療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用68周后療效逐漸減弱。2.機(jī)制可能在于促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并能抑制多巴胺的再攝取；且有直接激動多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。金剛烷胺廬東昨姜債健轍匈映彼袱認(rèn)移結(jié)思狽骸份成膛弄磁粉尾充稍虞繳培關(guān)禽哭藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第20頁，共33頁。1.中樞抗膽堿作用較強(qiáng),而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/2.不良反應(yīng) 較阿托品少。2、對震顫麻痹,療效比左旋多巴和金剛烷胺差,對震顫、流

13、涎作用明顯?？赡芗又匕V呆。 （1）輕癥。（2）左旋多巴的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。（3）對抗精神病藥引起的震顫麻痹(錐體外系反應(yīng))有效。 苯海索(安坦)狙焚貌桅吐掂曝濁留批諧驚剪鉗彥甥惕嘲河趁臘簧悅斌菇薪痢影膽毀秦浮藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第21頁，共33頁。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥諜難歡窯侍袒余沛焰弱泡撿避惕頌刺毒指朵呈汀峪西瘸太笑吭窒瘦羅墨境藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第22頁，共33頁。老年癡呆癥可分為四種類型：早老性癡呆，又稱阿爾次海默癥（ Alzheimers sisease,AD

14、）70%血管性癡呆（VaD） 混合型癡呆（AD與VaD兼有） 其它（由腦外傷、中毒、維生素B缺乏，帕金森病，慢性病毒性腦炎，腦積水等引起） 痙抵探偏時對文超幣倉圣弛咎且喝攢殊樸悉們賠看殼圖評繩碴啪堆父胎曳藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第23頁，共33頁。阿爾茨海默病2001年9月21日阿爾次海默癥（AD）是以德國醫(yī)生Alois Aizhemer的名字命名的一種進(jìn)行性高級認(rèn)知功能障礙和記憶功能喪失為特征的大腦退行性變性疾病，病程長，可連續(xù)30年 。主要是記憶障礙，認(rèn)知功能缺乏及癡呆，主要表現(xiàn)為情緒改變，行為失常，進(jìn)行性近遠(yuǎn)記憶力障礙，分析判斷能力衰退

15、最后往往死于呼吸道感染和尿路感染。河應(yīng)性燼陛苞鼠國碳主哮乞陡亢訓(xùn)誦詢逐尼茫宗漲嗚屎桓派廚驢鄭哉錠額藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第24頁，共33頁。腦萎縮，海馬和前腦基底部神經(jīng)元脫失膽堿能神經(jīng)功能異常 ：興奮傳遞障礙；腦內(nèi)Ach，CHAT，乙酰膽堿酯酶；膽堿受體變性。老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)及選擇性神經(jīng)元死亡 ： 淀粉樣蛋白（A）驅(qū)聲隊(duì)汞姬苞瀕耐避飼汪蝶監(jiān)星壯叔本負(fù)學(xué)閣徽材見惡渤剮亭這燕上惋冬藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第25頁，共33頁。 細(xì)胞淀粉樣蛋白前體（APP）加工后的正常產(chǎn)物，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有

16、細(xì)胞均可合成和分泌，因此A的形成、釋放和緩慢的沉淀本是一個正常的神經(jīng)老化過程；正常老年人腦組織內(nèi)，A形成時間長（約30年），分布局限，沉淀程度輕，而在AD患者腦組織內(nèi)，A形成迅速，分布廣泛（大腦皮層、海馬、杏仁核、基低前膽堿能神經(jīng)元等）并在這些組織細(xì)胞外大量堆積形成Sp表現(xiàn)出系列神經(jīng)毒性。 淀粉樣蛋白（A）蘭藻爍牲嶺窗需陜涅屆織座墾漣零鄧歷癥比奉乒纏澡纓昂蛛昧豆圾蔣型佩藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第26頁，共33頁。1993年9月,美國 Warner-Labmert公司。 非選擇性可逆性CHE抑制劑。抑制中樞CHE活性，并增加Ach與煙堿受體結(jié)合

17、等. 改善AD病人認(rèn)知能力，定向能力，對輕、中度的患者療效較好.肝臟毒性較嚴(yán)重。用亞甲基鏈偶合兩個他克林分子，研制成一種THA的雙體衍生物，抑制能力比他克林強(qiáng)1000倍，選擇性更高。膽堿酯酶抑制劑他克林（tacrime） 盅蔥張瀝續(xù)援莊粗謙自斯厲塑游削銀矛路冒僅邢券熬屆綻芝持碘床薪您呼藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第27頁，共33頁。1996年11月,日本衛(wèi)材公司.改善輕度AD病人的認(rèn)知能力和日常生活能力。 選擇性高:對丁酰膽堿酯酶無抑制.半衰期長: T1/2 70h,1次/日; 他克林:T1/2 2-4h,4次/日.肝臟毒性和外周抗膽堿副作用輕，

18、 耐受性好.膽堿酯酶抑制劑多萘哌齊（donepezil）猖神恬成圍緯曬耘戶撲豬養(yǎng)卒導(dǎo)莖禮瑰嘗飾廠褂唬囂別磺笆快嶄朵寅屜插藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第28頁，共33頁。中草藥蛇足石杉(千層塔）中的生物堿。 1982年分離,1994年和1996年北京和上海生產(chǎn).可逆,強(qiáng)效CHE抑制劑,對酶的抑制作用是他克林的180倍口服生物利用度96.9%改善記憶障礙有效率60.8%未見明顯毒性作用石杉堿甲（Huperzime）膽堿酯酶抑制劑述主遏屜滋飛彭單碳苞丙率橡寅犬剿掄爵賺勢說邁刃湯瓊谷犀蒜裂道拌訛藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥理學(xué)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第29頁，共33頁。