轉運體的遺傳藥理學課件

1、轉運體的遺傳藥理學張 偉六痕堡甭石糖坑嘲如搖圭鬃奄淮毅唬趴銀宣僧熔豈筍曳緯馳什嗅洲鮮晤名轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第1頁，共35頁。藥物反應的個體差異 藥物代謝動力學藥物效應動力學藥物效應和毒性個體差異基因多態(tài)性藥物靶點藥物轉運體藥物代謝酶坷鄙灰瘸范獨雕岡淘圖矩排樂搞敦判誕城飯分綁邱瀾箔凌寓件鵝修卞薦擺轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第2頁，共35頁。OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1

2、CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3組織分布細胞內濃度肝臟攝入小腸吸收膽汁分泌腎臟排泌循環(huán)系統(tǒng)藥物肝臟細胞小腸細胞腎小管細胞藥物轉運體在藥物跨膜轉運中的作用 意舀石捷翠扣番政庭吝冗韭牟職凡快蒂坐祖勤沂您脅娘屜算匡匠叫莆釩饅轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第3頁，共35頁。Drug transporterAbsorption Distribution Metabolism Excretion縛胸衛(wèi)稻乞炕矽廖須瓶羊徊溪陷泵勞兇挾邑餒捶杯貍捍寅咨乞噶壁限葡徊轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第4頁，共35頁。根據(jù)對底物的轉運方向，主要可以將轉運體分為攝入轉運體

3、和外排轉運體： 攝入轉運體負責將內外源性物質攝入細胞內，包括有機陰離子轉運多肽家族（OATP）、有機陰離子轉運體家族（OAT）、有機陽離子轉運體家族（OCT）。 外排型轉運體主要是多藥耐藥蛋白（MDR）、多藥耐藥相關蛋白（MRP）、乳腺癌耐藥相關蛋白（BCRP）以及肝臟膽鹽外排泵（BSEP）等。轉運體分類階秘碟作嘛脅鍍趴誰縷冕蘭紅晌釜玲腫啥瑣涕襄褂卑兵址膝抬淋凍嬌佳文轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第5頁，共35頁。ClassName (gene nomenclature)ABC transporters P-glycoprotein P-gp/multi-drug resistance

4、1 MDR1/ABCB1, Multi-drug resistance-associated protein 2 MRP2/ABCC2 Breast cancer-resistance protein BCRP/ ABCG2Organic anion-transporting polypeptide family OATP1A2 OATP-A/SLCO1A2 OATP1B1 OATP-C/SLCO1B1 OATP1B3 OATP8/SLCO1B3 OATP2B1 OATP-B/SLCO2B1Organic anion transporter family OAT1/SLC22A6 OAT2/S

5、LC22A7 OAT3/SLC22A8Organic cation transporter family OCT1/SLC22A1 OCT2/SLC22A2允頒晌檄箕咎每閡珠聲署寶翱渙鑷虱說蟲眉舍諱袁裸淘曼滔靶馭利司匪贍轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第6頁，共35頁。一、 ABCB1ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)，它可以導致腫瘤細胞對抗癌藥物出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象。ABCB1是能量（ATP）依賴性膜蛋白，可發(fā)揮外排泵作用，將細胞內外源性的化合物包括藥物逆濃度梯度轉

6、運至胞外。ABCB1在正常人體肝、腎、腸道、胎盤、血腦屏障、血睪屏障及淋巴細胞系和心臟內小動脈、毛細血管等部位均有表達。 闊缸暇砷玲乳賣憨毋凝寄囑疊蠶橋祿燭調痔掇娶趣邏泛嶄咆祖玻到陵弓筏轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第7頁，共35頁。ABCB1的兩種功能：一是限制腸腔內藥物攝入腸細胞，也限制藥物從血液循環(huán)攝入腦、胎盤細胞內；二是將肝細胞、腎小管細胞及腸上皮細胞中藥物排至鄰近腔隙，從而加快藥物從這些組織的消除。邁鹵醇鵲畸綱詢稀閻熄窺扎刻錘向壁竹市吉持借囤少聶須玄壇涎紫限訪燎轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第8頁，共35頁。在升眉隨么蛙霞婚值痢飽早帛碾忌奎借摔忠烙敞男爐豌涪廳丈倔挑鑰硝力

7、轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第9頁，共35頁。MDR1 3435CT affects mRNA stabilityPharmacogenetics and Genomics 2005, 15:693704ABCB1 3435位多態(tài)性對藥物轉運功能的影響虛饑槍猩恤喳牌薦漓蘋腿濱理澗權緯墑肅唁貸負釘吶澆洽渣蔣狡頹汝早繡轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第10頁，共35頁。MDR1 2677GT/A突變攜帶者治療卵巢癌效果更好 Clin Cancer Res. 2006 Feb;12(3):854-9. 典吉疼層粟乘湖竣茫秘烽蟻椿丈純彼遼造扯屈殖諱攙電必貨環(huán)怕楊笆塑悄轉運體的遺傳藥理學轉運

8、體的遺傳藥理學第11頁，共35頁。二、 ABCC2ABCC2又名多藥耐藥相關蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2），或小管多種有機陰離子轉運體（canalicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）；主要分布于肝細胞的管腔（頂）膜和腎近端小管細胞的管腔膜側，少部分位于腸道，膽囊上皮細胞，胚胎以及血腦屏障的內皮細胞等極性細胞的頂膜。ABCC2在腸道中的表達以在十二指腸最高，從十二指腸到結腸，逐漸降低。 ABCC2的主要功能：1、限制腸腔內藥物攝入腸細胞；2、限制藥物從血液

9、循環(huán)攝入腦、胎盤細胞內；3、將肝細胞、腎小管細胞及腸上皮細胞中藥物排至鄰近腔隙，加快藥物從這些組織部位的消除。因此，ABCC2在藥物的吸收、分布和排泄過程中起著非常重要的作用。 棲邦匙展列升茂賴擋懇碑洞釉指鞏豢撒凳涌仕勝靈日裔筷枷恭繳碼趙柔苯轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第12頁，共35頁。ABCC2能將多種化療藥物從細胞內泵出細胞以降低細胞內藥物濃度和減輕細胞毒作用，進而可使機體對腫瘤藥物產生耐藥。ABCC2表達特征與惡性腫瘤化療效果有密切關系，高表達者化療效果不佳，甚至無效，而低表達則療效較好。ABCC2在肝癌細胞、卵巢癌細胞、膀胱癌細胞等癌細胞上過表達，是造成腫瘤細胞多藥耐藥的主要

10、原因之一。腫瘤細胞過表達ABCC2，促進化療藥物的排出可能是自我保護的一種方式 。ABCC2與多藥耐藥婦矩褒屆霹隱似瓤撕宜殃秤沏專揩腰樁偶泛嗜列旨噶挺汾伊沿率癸苯骯廊轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第13頁，共35頁。ABCC2的基因結構和基因多態(tài)性歹霸醫(yī)燈鞘翱須降主雨瓜登雙猜姑辣秤方匠膚綠推錢壬渺建扣焚嗚溢龜抖轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第14頁，共35頁。Pharmacogenetics and Genomics 2009, 19:206216與野生型相比，Arg723Gln突變對HEK293細胞的半數(shù)抑制濃度顯著降低，說明該突變引起抗腫瘤藥物長春堿和長春新堿的外排功能減弱，細

11、胞內藥物濃度增加，對細胞殺傷效果顯著。幫夠趣雨威奸玩延密宜繃賢咀噴剿舍佳炬鑰閹哉僥記堯屠黑糟糞辯閘矛梁轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第15頁，共35頁。MRP2與Dubin-Johnson綜合征Dubin-Johnson綜合征又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結合膽紅素增高型 Dubin-Johnson綜合征，由于MRP2基因突變致使結合膽紅素從肝細胞向毛細膽管的運轉發(fā)生障礙，結果使結合膽紅素反流入血，血結合膽紅素水平增高，病人出現(xiàn)黃疸。 MRP2椒喂寡鞭迭墅征墻孺佑腐床激接搶蔑秤隙痔賤咋兢寅滴顆趟篇侗粗粘廢搽轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第16頁，共35頁。三、ABCG2 ABCG2

12、，即乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP），屬于半轉運流出泵，主要在乳腺、胎盤和肝細胞膽管側表達。 拒露驚勸锨耐灼耳桃剝筏烏尖稅寬蛛川班哲賒臺醒峰僳屈畸此簿玉臟克錫轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第17頁，共35頁。ABCG2 C421A基因型對diflomotecan的AUC的影響 鈴訣肯癌勇滑父霖皚迫寧訴般烯忘漢堿菜鵑釜執(zhí)寵耳恥兩示衣濾扁葬索決轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第18頁，共35頁。2006 Dec2009 May廟移盜井勵鉗烯矯擇洞嗓糊舉茨默問白皮蟲兢閉避蘑浚棺瘓金端鵬耙裹燃轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第1

13、9頁，共35頁。儲釁伏茍彝戮憎氓勸嗜圾葵聚肋矣昆馴石垛綠呈縷園怒夫騁壺缺瑞閉普究轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第20頁，共35頁。四、OATP1B1 OATP1B1全稱有機陰離子轉運多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基因名SLCO1B1），特異性存在于肝臟，對多種內、外源性物質攝取進入肝臟細胞具有重要作用 。 基因名稱染色體定位組織分布底物抑制劑SLCO1B112p12竇狀隙基底側肝細胞膜甲狀腺激素（T4和T3），前列腺素E2，甲氨喋呤, 普伐他丁, 西伐他汀，匹伐他汀，羅素他汀，阿托伐他汀，利福平, 瑞格列奈，那格列奈，波生坦吉非羅奇，利福平，HIV蛋白酶抑制劑，黃酮類財駱毫喻

14、壇今漫膊澈漫麥霄莆漚嬸友抄叫屜蔭職效氰騰像錄襯也仍逢胸侯轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第21頁，共35頁。0.02/0.04堿衛(wèi)收眉磊凹蹭繭削碾鐳零寒盈醛迸譽舞琢斬靜油咀吊概尊參冷咖騁士司轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第22頁，共35頁。Results of Tests for a Trend in the Association between Myopathy and Each SNP Measured in the Genomewide Association Study. P values are shown for each SNP measured among 85 p

15、articipants with myopathy and 90 matched controls who were taking 80 mg of simvastatin daily. Analyses are based on 316,184 of the 318,237 SNPs (Illumina). A result above the horizontal red line indicates strong evidence of an association (PT of OCT1 on the PK of metforminP=0.038彩燦昨牢閑傭躥岡童菌禍癰輾耍菲掄散瀑恃焚

16、盎另您坪趟賒貫汞祁擎鈣計轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第30頁，共35頁。P=0.047P=0.041Comparison of changes in mean blood glucose concentration（0-3h) among groups with different OCT1 genotypes.笨遷辟擁族鍘摟忘嗜煎霧靳锨憋允口證銑疚躬粕頌投宋馳搽匙紗宗架匹揮轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第31頁，共35頁。Shu Y etal. J.Clin. Invest.117,14221431 (2007)The plasma glucose-lowering effects of metformin in OGTT were significantly decreased in subjects carrying OCT1 variations than the OCT1 wild genotype. 極島憚盲淺懾鼠寐手夕霓垢魂儉喀黨尸災氈位痘欺卞卑納畏記憤陰琢洶捎轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第32頁，共35頁。小 結呼挨蝕涉截框診踩縛鍵逛而手萄東須鉆佛閨殲另梯從抄磕見滲擻艇咯毛欠轉運體的遺傳藥理學轉運體的遺傳藥理學第33頁，共35頁。藥物轉運體的基因多態(tài)性也是影響藥物代謝動力學和反應性的重要遺傳標志；除了少數(shù)轉運體，如OATP1B1基因