妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病分類、臨床表現(xiàn)和治療

1、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病分類、臨床表現(xiàn)和治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病來(lái)自于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病，包括葡萄胎侵蝕性葡萄胎絨癌胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤流行病學(xué)研究近年來(lái)患病率呈下降趨勢(shì)發(fā)達(dá)國(guó)家完全性葡萄胎的總體發(fā)生率 約為 1/1000次妊娠；部分性葡萄胎為3/1000次妊娠；絨癌約為1/50,000次妊娠；PSTT 1/100,000,約占GTD的1%前次妊娠為葡萄胎，再次發(fā)生葡萄胎的機(jī)率約為12%； 兩次葡萄胎后，再次葡萄胎的機(jī)率增加至1520%第一節(jié) 葡萄胎Hydatidform mole,HM定義(Definition)妊娠后胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增生，是良性疾病，有時(shí)具有惡性傾向。分 類 完全性葡萄胎部分性葡萄胎病

2、 因(Etiology)可能與營(yíng)養(yǎng)不良病毒感染有關(guān)，大部分疑與年齡與卵巢功能失調(diào)有關(guān)，即空卵受精學(xué)說(shuō)-遺傳學(xué)說(shuō)。完全性葡萄胎(CHM): 核染色體均為父系來(lái)源,空卵受精(90%)或雙精子受精(10%)部分性葡萄胎(PHM):核型為三倍體染色體為雙親來(lái)源的CHM(BiCHM):約占CHM的20%,包括家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎(FRM)和一些散發(fā)病例遺傳學(xué)研究指家族中兩個(gè)或兩個(gè)以上成員反復(fù)發(fā)生葡萄胎,包括CHM和PHM遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),FRM屬于常染色體隱性遺傳發(fā)病特點(diǎn): 患者的姐妹患病,而母親和女兒可不發(fā)病更換性伴侶后仍可再次發(fā)生患者成功妊娠率低,文獻(xiàn)報(bào)道下次妊娠再發(fā)CHM的幾率為75%,其次為PHM和

3、流產(chǎn),足月分娩率更低,文獻(xiàn)報(bào)道僅為5%惡變率：CHM約1520%，PHM為5%家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎(FRM)FRM的遺傳學(xué)研究病理（Pathology）病理：光電鏡下完全葡萄胎有以下三個(gè)特點(diǎn)-絨毛間質(zhì)水腫有空泡形成間質(zhì)血管稀少滋養(yǎng)細(xì)胞不同程度增生臨床表現(xiàn) (Clinical finding)1 停經(jīng)，98，平均 12.5 停經(jīng)史，個(gè)別無(wú)停經(jīng)史2 陰道出血98，特點(diǎn)，量不等，反復(fù)發(fā)作，有組織物排出3 腹痛，原因：1流產(chǎn)的先兆，子宮脹大2突然腹痛 穿孔 囊腫扭轉(zhuǎn)4 妊高癥：占10-20，以嘔吐為多見臨床表現(xiàn) (Clinical finding)5 子宮異常增大，變軟 特點(diǎn)：一晝夜子宮底可上升2-3指

4、 原因： a 葡萄胎迅速長(zhǎng)大 b 宮內(nèi)積血 c 絨毛產(chǎn)生大量E刺激肌層增厚6.卵巢黃素化囊腫7.腹痛8.甲狀腺功能亢進(jìn)臨床表現(xiàn) (Clinical finding) 惡變：5-10 預(yù)測(cè)惡變因素：1 年齡增大2 子宮迅速長(zhǎng)大3 HCG含量越高4 二次清宮后仍有葡萄胎殘留5 小葡萄為主6 葡萄胎排出后尿HCG持續(xù)診 斷(Diagnosis)癥狀，體征，病史HCG測(cè)定，受孕第6天開始分泌HCG40天上升60天達(dá)高峰4個(gè)月后開始下降超聲檢查胎心音測(cè)定流式細(xì)胞儀測(cè)定其他鑒別診斷流產(chǎn) 雙胎 羊水過(guò)多治 療(Therapy)治療 清除葡萄胎-注意事項(xiàng)1 一經(jīng)確診，立即手術(shù)，采用 吸宮方法，吸管宜用大號(hào)（8

5、號(hào)）2 一次清宮難以排凈，一周后可重復(fù) 孕周12 二次清宮3 術(shù)前、中、后的注意點(diǎn) 有關(guān)宮縮劑使用（術(shù)前） 術(shù)前備血，輸液 刮出物分瓶送病檢 術(shù)后用抗菌素治療 關(guān)于合并癥處理妊高癥：心衰處理-利尿、降壓、西地蘭黃素囊腫：一般2-3月可自行消退，亦可B超下穿刺，如有扭轉(zhuǎn)-手術(shù)大出血：子宮收縮劑，補(bǔ)液，必要時(shí)切子宮治療 預(yù)防性子宮切除術(shù)指征 1 年齡40歲 2 臨床有惡變傾向 3 HCG持續(xù) 4 難以隨訪治療 預(yù)防性化療指征： 5個(gè)方面1 40歲2 血HCG異常升高3 滋養(yǎng)細(xì)胞增生異常4 HCG下降不呈進(jìn)行性5 可疑轉(zhuǎn)移灶治療 常用藥物5-FU 25-28mg/Kg/日5-8天MTX 15-20m

6、g qd5KSM 7-1g/Kg/ qd 5-7天隨訪HCG測(cè)定 1次/周3次正常;1月1次/半年正常;半年1次/2年 2月1次/1年定期盆腔檢查B超，必要時(shí)胸片，CT避孕2年預(yù)防 預(yù)防中出現(xiàn)以下情況應(yīng)予以重視葡萄胎排出后HCG4-6W：可先是未下降正常水平、殘留、葡萄胎排出后HCG8W后仍升高 、再次妊娠HCG一度下降后再升高 出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血，子宮變大變軟，黃素囊腫葡萄胎排出后卵巢功能是否恢復(fù)第二節(jié) 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 hCG升高的惡性腫瘤除了GTN，還有一些非GTN腫瘤，治療方法及預(yù)后有極大不同，但有時(shí)候臨床鑒別有困難Fisher（2002，2007）對(duì)臨床診斷不明確的病例進(jìn)行p57KI

7、P2基因檢測(cè)和染色體倍型分析，成功鑒別出了GTN和非GTN病例遺傳學(xué)診斷對(duì)于臨床不典型病例的正確診斷尤其重要，比如特殊部位的腫瘤 ，或與前次妊娠間隔時(shí)間很長(zhǎng)的病例，后者的預(yù)后往往較間隔期短的病例差。遺傳學(xué)診斷根據(jù)HCG 亞型診斷 常規(guī)HCG-主要是合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌 高糖基化HCG-絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分泌 , -HCG 亞基-一種分子形式正常妊娠三種都有:停經(jīng)4周高糖基化HCG 50%; 妊娠10周5%; 中晚期1%葡萄胎大約5%侵襲性葡萄胎30%35%絨癌 約100%PSTT 7%13%，但高糖基化-HCG 亞基比例高達(dá)60%，而其他GTN 10%生化診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤特點(diǎn)- 有七個(gè)方面-同

8、種異體移植物：一部分來(lái)自父方 （精卵子結(jié)合）2 好發(fā)于生育年齡婦女，比其他腫瘤發(fā)生率低3 絕大多數(shù)發(fā)生在妊娠數(shù)周或數(shù)月（潛伏期短）4 病理形態(tài)與生物學(xué)形為不完全相平行妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤特點(diǎn)-有七個(gè)方面-5 腫瘤分泌HCG，能應(yīng)用生物學(xué)方法測(cè)定，以作診斷、療效判斷，預(yù)后判斷的標(biāo)志物6 轉(zhuǎn)移以血行為主，生物學(xué)形為難以捉摸7 對(duì)化療敏感，可以根治，可以保留子宮與生育能力發(fā)病特點(diǎn)：60%繼發(fā)于葡萄胎30%繼發(fā)于流產(chǎn)10%繼發(fā)于足月妊娠或異位妊娠葡萄胎清除后6個(gè)月發(fā)生-侵蝕性葡萄胎；1年及以上-絨癌發(fā)生于足月妊娠或異位妊娠絨癌病理鏡檢時(shí)有絨毛結(jié)構(gòu)-侵蝕性葡萄胎，無(wú)則為絨癌絨癌絨癌臨床表現(xiàn)(clinical

9、 finding)原發(fā)灶表現(xiàn)1、不規(guī)則陰道出血2、子宮復(fù)舊不全或不均勻增大3、卵巢黃素囊腫4、腹痛5、假孕癥狀繼發(fā)灶表現(xiàn)常見為肺（80%）其次為陰道（30%）盆腔（20%）、腦肝（10%）診斷臨床診斷1.葡萄胎、足月產(chǎn)或流產(chǎn)后陰道不規(guī)則出血2.HCG測(cè)定3.胸部X片4. CT或MRI5.超聲檢查組織學(xué)診斷侵入子宮肌層或子宮外轉(zhuǎn)移灶切片中見絨毛痕跡者為侵蝕性葡萄胎僅見片狀滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)及壞死出血無(wú)絨毛結(jié)構(gòu)為絨癌臨床分期治療 1治療原則：以化療為主，手術(shù)為輔化療方法：?jiǎn)我凰幬?MTX, 5-FU, Act-D聯(lián)合藥物 5FuKSM, EMA-CO如用藥2個(gè)療程不明顯可以換藥停藥指征：臨床無(wú)癥狀HCG

10、持續(xù)正常肺轉(zhuǎn)移灶消失AgentRegimenMTX 周療法3050 mg/m2 im每周1次，至hCG正常后3周MTX 5日療法0.4 mg/kg (Max 25mg) iv或im qd * 5d每2周1次，至hCG正常后3周療效優(yōu)于MTX周療和MTX間斷持續(xù)方案MTX+四氫葉酸 8日療法MTX 1mg/kg im，d1,3,5,7四氫葉酸15mg po，d2,4,6,8每2周1次，至hCG正常后6周MTX 間斷持續(xù)療法100 mg/m2，續(xù)以200 mg/m2 12 h靜脈維持開始使用MTX后24小時(shí)起，四氫葉酸15mg po q12h*2d每2周1次，至hCG正常后3周Act-D 2周療法

11、1.25 mg/m2 (Max 2 mg) iv qd * 5d每2周1次，至hCG正常后3周Act-D 5日療法0.5 mg qd * 5 d每2周1次，至hCG正常后6周通常用于對(duì)MTX不敏感或MTX毒性反應(yīng)的病例，不作首選低危性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤單藥方案(WHO預(yù)后評(píng)分6分，無(wú)論有無(wú)轉(zhuǎn)移)影響緩解率的因素分析MTXAct-D緩解例數(shù)/總數(shù)（%）緩解例數(shù)/總數(shù)（%）年齡10293039405939/66 （57.6）16/31 （51.6）3/10 （30.0） 37/55 （67.3）33/41 （80.5）6/13 （46.1）FIGO評(píng)分01245638/54 （70.4）18/45 （4

12、0.0）1/8 （12.5）41/51 （80.4）31/49 （63.3）4/9 （44.4）治療前hCG值（mIU/mL） 505099.9 100 50001/3 (33.3)2/3 (66.7)54/101 (53.5)37/54 (68.5)20/53 (37.7)3/3 (100.0)3/5 (60.0)70/101 (69.3)42/52 (80.8)34/57 (59.7)GOG分類PHMCHM絨癌不確定9/17 （52.9）47/81 （58.0）0/7 （0.0）1/2 （50）9/12 （75.0）66/94 （70.2）1/3 （33.3）0FIGO評(píng)分及病理04，葡萄

13、胎56，或絨癌56/96 （58.3）1/11 （9.1）71/97 （73.2）5/12 （41.7）胸片異常/正常2/6 （33.3）9/12 （75.0）高危性和耐藥性GTN的治療高?；颊咭月?lián)合化療為主，結(jié)合手術(shù)等其他治療方法首選EMA-CO方案，或以5-Fu為主的聯(lián)合方案停藥指征： 1. 癥狀體征消失 2. 轉(zhuǎn)移灶消失 3. 血HCG測(cè)定，每周一次，連續(xù)3次正常 之后再鞏固23個(gè)化療療程后可停止化療 FIGO 婦科腫瘤委員會(huì)推薦3個(gè)療程耐藥患者需及時(shí)調(diào)整化療方案，GTN的耐藥多屬于非交叉耐藥二線方案如：EMA-EP (VP-16, MTX, Act-D/VP-16, DDP)，F(xiàn)AEV

14、 (VCR, 5-Fu, Act-D, VP16)，TE/TP等治療有效率約5070%46高?；騿嗡幠退幉±鼸MA-CO聯(lián)合方案Seckl MJ. Lancet. 2010 Aug.該方案可使患者5年生存率達(dá)75%90%。依托泊苷 放線菌素D 甲氨喋呤 四氫葉酸 長(zhǎng)春新堿環(huán)磷酰胺 依托泊苷 放線菌素D 47TP/TE方案治療復(fù)發(fā)或難治病例優(yōu)點(diǎn)：副反應(yīng)小，容易耐受地塞米松西咪替丁撲爾敏紫杉醇甘露醇順鉑VP-16水化Seckl MJ. Lancet. 2010 Aug.GTN的手術(shù)治療對(duì)于低危患者，無(wú)需保留生育功能者，化療同時(shí)行子宮切除術(shù)可縮短化療療程，減少化療總劑量對(duì)于耐藥或復(fù)發(fā)的低危病例，子宮

15、切除術(shù)可避免進(jìn)行多藥聯(lián)合化療，改善預(yù)后，降低復(fù)發(fā)率對(duì)于耐藥的高危病例，手術(shù)并不能避免再次化療，也不能改善預(yù)后，可能是由于子宮外病灶的存在 PSTT：通常對(duì)化療不敏感，單純子宮切除可達(dá)到約2/3的治愈率，但對(duì)于廣泛轉(zhuǎn)移病例效果有限子宮病灶切除適用于：1. 24小時(shí)尿HCG定量35歲、末次妊娠為非葡萄胎、有生殖道或肺部以外轉(zhuǎn)移，術(shù)前血hCG高水平者，手術(shù)意義不大49約占GTD的1%，起源于胎盤種植部位的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞最早是由Kurman報(bào)道，稱之為“trophoblastic psedotumor滋養(yǎng)細(xì)胞假瘤”。后來(lái)發(fā)現(xiàn)該病的惡性潛能，遂改名PSTT文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病年齡1962歲，平均30歲可繼發(fā)于正常妊娠、自然流產(chǎn)、異位妊娠、葡萄胎PSTT-概述50臨床表現(xiàn)不典型：異常陰道出血、貧血；或閉經(jīng)，子宮增大轉(zhuǎn)移癥狀：主要是肺部轉(zhuǎn)移血HCG：中間型滋養(yǎng)細(xì)胞合成hCG的量較小，hCG僅輕度升高或正常hCG水平低而腫瘤體積大，往往提示為PSTT超聲檢查：子宮肌層不均質(zhì)腫塊，無(wú)回聲或高回聲，邊界輪廓不清Doppler超聲顯示腫塊內(nèi)部不規(guī)則血流信號(hào)，阻力指數(shù)低病理診斷：金標(biāo)準(zhǔn)PSTT-診斷51影像學(xué)診斷位于子宮后壁的PSTT52手術(shù)治療為首選治療方法標(biāo)準(zhǔn)治療：全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃年輕患者可保留卵巢有強(qiáng)烈生育要求者，可行局部病灶切除+子宮