藥品GMP檢查員培訓(xùn)講義

1、藥品GMP檢查員培訓(xùn)講義吉林省藥品醫(yī)療器械認(rèn)證管理中心2006.1第一部分我省藥品GMP認(rèn)證基本情況2藥品生產(chǎn)企業(yè)基本情況根據(jù)2005年底藥品生產(chǎn)許可證換證統(tǒng)計，我省現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)301家，其中：原料藥與制劑企業(yè)數(shù)240家，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)12家，空心膠囊生產(chǎn)企業(yè)6家，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)9家，醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)21家，熊膽粉生產(chǎn)企業(yè)11家，體外診斷試劑企業(yè)2家 。 3GMP認(rèn)證基本情況到目前為止，全省通過GMP認(rèn)證企業(yè)數(shù)243家，其中：原料藥與制劑企業(yè)238家，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)1家，醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)1家，體外診斷試劑企業(yè)2家。組織實施GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查400余次，其中省內(nèi)認(rèn)證250次，已完成GMP認(rèn)

2、證的階段性工作2005年共省內(nèi)共認(rèn)證106次，其中：國家認(rèn)證18次，省里組織認(rèn)證88次，認(rèn)證中心成立之后組織實施現(xiàn)場檢查46次。2005年開展了醫(yī)用氧、中藥飲片認(rèn)證試點工作，并實現(xiàn)了零的突破4歷年認(rèn)證數(shù)情況統(tǒng)計1998年1戶企業(yè)（車間）通過GMP達(dá)標(biāo)1999年2戶企業(yè)（車間）通過GMP認(rèn)證2000年16戶企業(yè)（車間）通過GMP認(rèn)證2001年28戶企業(yè)（車間）通過GMP認(rèn)證2002年49戶企業(yè)（車間）通過GMP認(rèn)證2003年66戶企業(yè)（車間）通過GMP認(rèn)證2004年140戶企業(yè)（車間）通過GMP認(rèn)證2005年106戶企業(yè)（車間）通過GMP認(rèn)證目前全省已有243戶企業(yè)通過GMP認(rèn)證。5實施GMP取

3、得的主要成績2000-2004年五年間，全省GMP改造共投入80億元，平均每戶企業(yè)投入3600萬元，廠區(qū)面貌、生產(chǎn)條件煥然一新。藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系初步建成，平均每戶企業(yè)建立管理文件千余份。規(guī)范了藥品生產(chǎn)行為，強化了企業(yè)的質(zhì)量意識。藥品的合格率逐年上升。 促進(jìn)了企業(yè)組織結(jié)構(gòu)和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的調(diào)整，提高了參與市場競爭的能力 。全省有40余戶藥品生產(chǎn)企業(yè)被淘汰。鍛煉和培養(yǎng)了一大批藥品生產(chǎn)管理人員和技術(shù)人員6存在的主要問題企業(yè)法律意識淡薄，違法違規(guī)生產(chǎn)問題應(yīng)時有發(fā)生。藥品監(jiān)管的法律、法規(guī)還不完善，新的問題不斷出現(xiàn)。誠信建設(shè)需要進(jìn)一步加快，企業(yè)自律意識需要進(jìn)一步提高。企業(yè)為認(rèn)證而認(rèn)證，實施GMP的精神和

4、理念并沒有真正貫徹落實下去，認(rèn)證后存在管理滑坡的問題。企業(yè)人才流失嚴(yán)重，制度保障缺乏連續(xù)7認(rèn)證工作 -對在2005年進(jìn)行GMP改造收尾企業(yè)的認(rèn)證 -新建企業(yè)、新建車間、新增生產(chǎn)線、新增劑型企業(yè)的認(rèn)證 -五年認(rèn)證到期企業(yè)的認(rèn)證 -醫(yī)用氧、中藥飲片企業(yè)的認(rèn)證監(jiān)督檢查 -跟蹤檢查、有因檢查、專項檢查、飛行檢查 -日常監(jiān)管的力度將進(jìn)一步加大 -通過監(jiān)督檢查，促進(jìn)GMP的深入實施，鞏固實施GMP成果宣傳、培訓(xùn)、交流工作 -檢查員培訓(xùn)、交流、提高 -行政相對人的培訓(xùn)：中藥材鑒別和中藥飲片炮制加工；再驗證的開展 -利用網(wǎng)絡(luò)的互動、便利條件，開展問題研討、經(jīng)驗交流、個案分析2006年實施GMP工作要點8實施G

5、MP的基本要求使企業(yè)真正認(rèn)識到實施GMP的重要性和意義，變成企業(yè)的自覺行動實施GMP不僅僅是投入、增加成本，而且會產(chǎn)生效益、提高企業(yè)信譽保證在法律的底線上實施GMP，確保生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品保兩頭、帶中間，規(guī)范藥品生產(chǎn)行為 -從原料來源抓起。原料、直接接觸藥品的包裝材料來源要合法，質(zhì)量要有保證 -保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。成品要按規(guī)定的項目進(jìn)行全項檢驗，各項指標(biāo)應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)的控制范圍內(nèi) -對生產(chǎn)過程進(jìn)行全面控制，保證生產(chǎn)合格的產(chǎn)品9第二部分已通過GMP認(rèn)證企業(yè)存在的問題10實施GMP僅停留在表面上企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)不重視GMP工作，把認(rèn)證當(dāng)作一種形式，通過認(rèn)證之后萬事大吉。GMP認(rèn)證時制定的文件、制度形同虛設(shè)，認(rèn)證后束

6、之高閣。新瓶裝舊酒，現(xiàn)代化的廠房，原始的管理方式。不重視人才，通過認(rèn)證后人才流失嚴(yán)重。重認(rèn)證、輕管理；重硬件、輕軟件；重效益、輕人才11培訓(xùn)工作不能深入開展不重視培訓(xùn)工作，企業(yè)人員素質(zhì)得不到提高。每年培訓(xùn)計劃相同，缺乏針對性。新法律、法規(guī)得不到及時培訓(xùn)。工藝改進(jìn)、設(shè)備更新不能進(jìn)行有效培訓(xùn)。新員工及員工崗位調(diào)整后不進(jìn)行培訓(xùn)。崗位專業(yè)知識不能進(jìn)行深入培訓(xùn)。12崗位職責(zé)不能有效貫徹崗位職責(zé)內(nèi)容不全面，部門責(zé)任不清。工作有隨意性，重要工作沒有授權(quán)。人員崗位調(diào)整不履行審批手續(xù)。質(zhì)量管理部門不能按規(guī)定履行職責(zé)。不能按規(guī)定程序處理質(zhì)量問題。13廠房、設(shè)施不能有效維護(hù)建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時修復(fù)。設(shè)備

7、不按規(guī)定清潔、保養(yǎng)，損壞不進(jìn)行維修。設(shè)備銹腐、防溫層脫落不進(jìn)行處理，管道、閥門泄露不及時修復(fù)。高效過濾器、回風(fēng)口損壞、堵塞不及時更換。14空調(diào)凈化系統(tǒng)不按規(guī)定運行生產(chǎn)過程中不開空調(diào)，或只送風(fēng)不進(jìn)行溫、濕度調(diào)節(jié)。上班后才開空調(diào)，沒有考慮自凈時間。不按規(guī)定的周期對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測及消毒處理。對初、中效過濾器不按監(jiān)測要求進(jìn)行清洗、更換。對高效過濾器不按規(guī)定進(jìn)行檢漏，連續(xù)運行多年不進(jìn)行更換15先進(jìn)的設(shè)備不能合理使用不熟悉設(shè)備性能，先進(jìn)的設(shè)備被閑置。認(rèn)證后已淘汰的設(shè)備又重新使用。設(shè)備改變不進(jìn)行再驗證。對設(shè)備缺乏必要的保養(yǎng)和維護(hù)16水處理設(shè)備存在隱患不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產(chǎn)使用純化水、固體制劑清

8、潔容器具使用飲用水。管道設(shè)計不合理，盲端過長，易滋生微生物。純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。注射水不在使用點降溫，低于65循環(huán)。不按規(guī)定對水系統(tǒng)進(jìn)行定期清潔、消毒。不按規(guī)定對水系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測。17物料管理混亂物料不按規(guī)定條件貯存。倉儲面積小。物料不按品種、批號分別存放。物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。物料狀態(tài)標(biāo)識不明確。中藥材、中藥飲片外包裝無產(chǎn)地等標(biāo)識。不合格品、退貨品沒有專區(qū)或?qū)齑娣?，沒有進(jìn)行嚴(yán)格管理。18取樣不符合規(guī)定取樣環(huán)境不符合要求。取樣數(shù)量不足。取樣后內(nèi)包裝沒有密封。取樣后未貼取樣證。開包的取樣產(chǎn)品沒有優(yōu)先使用19現(xiàn)場衛(wèi)生不符合要求生產(chǎn)中的廢棄物不能及時處理。水池、

9、洗手盆、地漏清潔不徹底，存在死角。燈具、風(fēng)口、墻壁懸掛物存留污物。消毒劑不能定期更換。20人員衛(wèi)生存在的問題新招錄員工未經(jīng)體檢上崗。體檢項目不全，沒有體檢表。進(jìn)入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服只有1套不能保證清洗更換。潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。對進(jìn)入潔凈區(qū)外來人員不進(jìn)行控制和登記。21不進(jìn)行有效再驗證不按規(guī)定的項目和再驗證周期開展再驗證工作。缺少開展再驗證的儀器和設(shè)備。不可滅菌的無菌產(chǎn)品不進(jìn)行培養(yǎng)基模擬驗證。再驗證方案與前驗證方案雷同。編造再驗證報告和數(shù)據(jù)。再驗證流于形式，對生產(chǎn)管理缺乏指導(dǎo)意義。22問題討論哪些項目需要開展再驗證？（強制性再驗證、周期性再驗證、變更性再驗證）2

10、3問題討論1、空氣凈化系統(tǒng)？2、純化水、注射水系統(tǒng)？3、滅菌設(shè)備（干熱、濕熱、隧道）？4、培養(yǎng)基模擬分裝試驗？5、設(shè)備變更、工藝改進(jìn)、主要原輔料供應(yīng)商發(fā)生變化？6、清潔驗證？24文件制定缺乏可操作性脫離企業(yè)實際狀況，盲目照搬別人模式。文件不進(jìn)行培訓(xùn)，操作人員不了解文件要求。文件缺乏擴(kuò)展性，不適應(yīng)企業(yè)發(fā)展要求。相關(guān)文件不一致，執(zhí)行起來有矛盾。未考慮特殊情況的處理措施。文件修改不履行審批程序，隨意修改。文件分發(fā)沒有記錄，過時、作廢的文件不能及時收回。25批生產(chǎn)記錄不完整有的產(chǎn)品、批次無批生產(chǎn)記錄。沒有追溯性，出現(xiàn)問題不能查找原因。數(shù)據(jù)記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)量記錄不全。生產(chǎn)中的偏差情況、返工情況、

11、不合格品處理情況沒有記錄。字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。物料平衡計算不規(guī)范。26生產(chǎn)現(xiàn)場管理存在的問題不按規(guī)定進(jìn)行清場，生產(chǎn)結(jié)束后，物料、容器具、文件仍在現(xiàn)場。生產(chǎn)現(xiàn)場管理混亂換品種，批號不按規(guī)程對設(shè)備、容器具進(jìn)行清潔。同一房間進(jìn)行兩個批號的產(chǎn)品生產(chǎn)。同時進(jìn)行不同批號產(chǎn)品包裝時，沒有有效的隔離措施。崗位、中間站存放的物料沒有標(biāo)識。物料不脫外包裝直接進(jìn)入潔凈區(qū)。不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標(biāo)識。27生產(chǎn)工藝存在的問題不按工藝規(guī)程要求進(jìn)行生產(chǎn)，制備方法不符合法定標(biāo)準(zhǔn)。不按規(guī)定劃分批號，批產(chǎn)量與設(shè)備容量不相符。中藥材不按規(guī)范炮制，購進(jìn)中藥飲片的渠道不合法。不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算

12、方法不正確。設(shè)備更新、工藝改進(jìn)包材變更及采用新的滅菌方法不進(jìn)行驗證。生產(chǎn)過程靠經(jīng)驗控制，隨意性強 。28生產(chǎn)過程的偏差不進(jìn)行分析對生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差缺少調(diào)查、分析、處理、報告的程序出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問題不調(diào)查處理偏差問題不按程序，質(zhì)量部門不參與分析調(diào)查隱瞞偏差真相解決偏差問題，可避免同樣錯誤再次發(fā)生29問題討論哪些情況屬于生產(chǎn)偏差?30問題討論生產(chǎn)過程偏離了工藝參數(shù)的要求物料平衡超出了平衡限度環(huán)境條件發(fā)生了變化生產(chǎn)過程出現(xiàn)了異常情況生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)了故障中間產(chǎn)品不合格，需要返工處理31生產(chǎn)過程粉塵不能有效控制環(huán)境壓差設(shè)計不合理，產(chǎn)塵大崗位不能保持相對壓差。設(shè)備選型不合理，產(chǎn)塵部位裸露。缺乏有效的

13、除塵手段，不能有效防止粉塵擴(kuò)散。局部除塵設(shè)施不易清潔，易造成二次污染。加料、卸料方式不科學(xué)，易造成粉塵飛揚。32一個偏差調(diào)查的實例批號*的#注射液無菌出檢結(jié)果呈陽性偏差調(diào)查： 1、操作偏差：當(dāng)天無菌檢查結(jié)束后，操作人員報告，操作人員的手碰到針頭，并在記錄中說明。在培養(yǎng)3天后發(fā)現(xiàn)真菌培養(yǎng)基（TSB）長菌，5天后細(xì)菌培養(yǎng)基也長菌了。 2、鑒別：經(jīng)鑒定TGB、TSP培養(yǎng)基的污染菌均為人表皮葡萄球菌 3、環(huán)境監(jiān)測結(jié)果：環(huán)境監(jiān)測結(jié)果符合要求 4、滅菌工藝參數(shù)：檢查滅菌溫度曲線符合要求，F(xiàn)o值大于11 5、滅菌冷卻水：檢查滅菌冷卻水微生物數(shù)量小于1CFU/100ml，合格偏差分析： 1、屬于操作偏差，人手

14、污染了進(jìn)樣針頭 2、污染菌為人表皮葡萄球菌，是無菌室常見菌 3、滅菌結(jié)果及參數(shù)表明，滅菌工藝是可靠的糾偏措施：該批產(chǎn)品無菌初檢，存在操作偏差，初試無效，需要進(jìn)行復(fù)試，以復(fù)試結(jié)果為準(zhǔn)。 33質(zhì)量管理部門不能嚴(yán)格履行職責(zé)對物料購入把關(guān)不嚴(yán)，供應(yīng)商審計流于形式。生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控不到位，不合格產(chǎn)品流入下道工序。不履行審核成品放行職責(zé)，達(dá)不到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品出廠放行。檢驗工作不細(xì)致，不按規(guī)定進(jìn)行檢驗。34留樣不符合規(guī)定成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。原料藥留樣包裝與原包裝不一致。35檢驗報告不規(guī)范不按法定標(biāo)

15、準(zhǔn)進(jìn)行全部項目檢驗，檢驗項目有漏項。檢驗結(jié)果沒有原始檢驗記錄支持，編造檢驗記錄。檢驗結(jié)論應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為企業(yè)控制質(zhì)量的手段。報告日期不符合檢驗周期要求。檢驗報告格式不規(guī)范。36自檢工作不認(rèn)真企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問題。自檢記錄不完整，對查到的問題記錄不具體。自檢后存在的問題整改不到位。37對藥品生產(chǎn)過程存在的質(zhì)量問題的分析對原料控制存在的問題： -中藥材質(zhì)量沒有保證，以次充好、以假亂真，中藥生產(chǎn)的源頭缺乏有效的控制，導(dǎo)致成品質(zhì)量不合格； -中藥材不按規(guī)定進(jìn)行投料，細(xì)貴藥材不投料，僅有鑒別項目的藥材少投料。 -中藥飲片炮制方法不當(dāng)，該切的不切、該炙的不炙，質(zhì)量沒有保證； -提取

16、工藝不合理或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定不科學(xué)，提取浸膏量波動較大，生產(chǎn)過程的“漲料”問題不能有效解決 -揮發(fā)油提取方法不合理，不按處方量投入提取的揮發(fā)油，外購揮發(fā)油渠道不合法； -化學(xué)原料藥不按含量折算投料，低限投料；38包裝材料選擇存在的問題： -直接接觸藥品的包裝材料沒有取得注冊文號，或使用淘汰落后的包裝； -包裝的氣密性不好，導(dǎo)致藥品吸潮，水分超標(biāo)； -膠塞選擇不當(dāng)，與藥液發(fā)生相溶性反應(yīng)，不溶性微粒超標(biāo)； -滅菌制劑使用回收的容器 -自制包裝容器沒有按規(guī)定注冊 -擅自包裝物內(nèi)放入其他未經(jīng)注冊的物品39生產(chǎn)過程存在問題： -直接粉碎入藥的中藥材不進(jìn)行有效的清潔和滅菌，導(dǎo)致微生物限度超標(biāo)； -浸膏干燥工藝

17、不合理，對溫度不進(jìn)行控制，干燥的浸膏發(fā)生“炭化”顏色變深，烘箱干燥改為沸騰干燥后顏色變淺，導(dǎo)致性狀不合格； -批混工藝不合理，如對比例相差較大的兩種成分混合，沒有采用等量遞增法，導(dǎo)致成品含量不均勻； -在制粒過程加入易揮發(fā)成分，造成干燥后有效成分損失； -口服液過濾方法不合理，對加入的輔料不進(jìn)行處理，導(dǎo)致澄明度不合格； -對設(shè)備的壓力、計量、容量效驗不準(zhǔn)確，導(dǎo)致重量差異、裝量不合格 -無菌過濾膜不作氣泡點試驗，不能保證絕對除菌； -滅菌參數(shù)不合理、溫度指示儀表失靈，導(dǎo)致有效成分破壞或滅菌不徹底 -工藝隨意改變，不進(jìn)行有效的驗證，產(chǎn)品質(zhì)量沒有保證。40質(zhì)量控制存在問題： -產(chǎn)品不按規(guī)定進(jìn)行全項檢

18、驗； -缺乏對成品進(jìn)行檢驗的儀器、配件、標(biāo)準(zhǔn)品、試劑等； -檢驗方法不對、檢品數(shù)量不對、檢驗次數(shù)不對、計算方法不對； -不按檢驗周期出檢驗報告； -不按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)出廠，在流通環(huán)節(jié)出現(xiàn)質(zhì)量問題41其它違法違規(guī)生產(chǎn)的問題 -未經(jīng)審批，擅自委托加工 -擅自更改批號、生產(chǎn)日期 -超范圍進(jìn)行生產(chǎn)（青霉素、頭孢菌素、抗腫瘤藥、激素類藥物是否通過了認(rèn)證） -不在GMP認(rèn)證的車間內(nèi)生產(chǎn) -從無證單位購進(jìn)中藥飲片、中藥提取物、浸膏粉 -無批準(zhǔn)文號自己生產(chǎn)原料藥 -包裝印刷不符合國家有關(guān)規(guī)定42第三部分五年期到期重新認(rèn)證應(yīng)注意的問題43五年期重新認(rèn)證和首次認(rèn)證在檢查內(nèi)容上的區(qū)別 首次GMP認(rèn)證一般是對新建企業(yè)或新改

19、造車間進(jìn)行檢查，廠房是新建的、設(shè)備是新購置的、文件是新制定的，檢查主要看看企業(yè)組織機構(gòu)是否健全、廠房設(shè)施能否滿足生產(chǎn)要求、文件制定是否合理、主要設(shè)備及工藝是否進(jìn)行了驗證，檢查的重點主要是針對“未來的管理”，具有前瞻性，也就是看企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)條件和管理方式能否為將來生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品提供可靠的保證； 五年期重新認(rèn)證則是對企業(yè)實施GMP情況進(jìn)行的全面追溯檢查，主要看廠房設(shè)施的維護(hù)保養(yǎng)情況、制度執(zhí)行情況、質(zhì)量保障體系的運轉(zhuǎn)情況以及再驗證的開展情況等等，檢查的重點是針對“過去的管理”，具有追溯性，也就看企業(yè)能否按GMP要求組織生產(chǎn)，各種制度能否有效地貫徹執(zhí)行。 相對而言，首次認(rèn)證側(cè)重的是條件，五年期重新

20、認(rèn)證則是實施GMP效果，因此，五年期重新認(rèn)證更能反映出企業(yè)實施GMP的真實情況。44五年期重新認(rèn)證現(xiàn)場檢查的要求五年期重新認(rèn)證與首次認(rèn)證在認(rèn)證程序和檢查標(biāo)準(zhǔn)上是一致的五年期重新認(rèn)證是對企業(yè)五年來實施GMP情況進(jìn)行全面追溯檢查檢查要突出重點,不能面面俱到前次認(rèn)證存在問題的整改情況注重過程控制和偏差處理注重再驗證開展的實際效果注重對產(chǎn)品質(zhì)量問題的追溯五年到期重新認(rèn)證主要檢查的是實施GMP的效果和文件制度的執(zhí)行情況，對文件和記錄的檢查有一定的隨機性，不象首次認(rèn)證主要看三批工藝驗證記錄。45五年期到期重新認(rèn)證應(yīng)注意的一些問題企業(yè)應(yīng)保持組織機構(gòu)和人員的相對穩(wěn)定，以便于GMP文件執(zhí)行的連續(xù)性。如果調(diào)整組織

21、機構(gòu)相應(yīng)的管理制度和文件要進(jìn)行修訂，藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人變動后還要到省級藥品監(jiān)督管理部門備案。培訓(xùn)工作要深入、持續(xù)地開展，每年的培訓(xùn)內(nèi)容不要雷同，更不能流于形式。當(dāng)國家頒布新的法律、法規(guī)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)新投產(chǎn)產(chǎn)品，工藝、技術(shù)裝備的改進(jìn)，新招錄員工以及員工職務(wù)晉升、崗位調(diào)轉(zhuǎn)都要及時進(jìn)行培訓(xùn)要注意廠房與設(shè)施的維護(hù)和保養(yǎng)。一些企業(yè)在首次認(rèn)證時廠房和設(shè)施是新的，由于不重視維護(hù)和保養(yǎng)，經(jīng)過一段時間的使用和運轉(zhuǎn)，出現(xiàn)了損壞、破裂、脫落、銹蝕等問題，無法保證藥品生產(chǎn)環(huán)境要求。五年到期重新認(rèn)證一是要對前次認(rèn)證提出的“硬件”缺陷項目要進(jìn)行整改；二是對廠房與設(shè)施的損壞、破裂、脫落、銹蝕要及時修復(fù)和更換。如

22、果潔凈區(qū)布局和關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施發(fā)生了重大變化，還要按規(guī)定報省藥監(jiān)局審核備案。46對水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)要按規(guī)定進(jìn)行監(jiān)測和運行。 水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)施，也是GMP檢查的重點內(nèi)容。因此，對水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)要按企業(yè)規(guī)定的監(jiān)測周期進(jìn)行監(jiān)測，并要保留原始檢測數(shù)據(jù)。水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)的關(guān)鍵設(shè)施，如反滲透膜、高效過濾器發(fā)生堵塞、破損、效率下降時要及時更換（一般連續(xù)使用3-5年需要更換一次）。 水系統(tǒng)（純化水、注射用水）的清洗、滅菌周期制定要合理，符合生產(chǎn)實際情況 潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)測周期要根據(jù)不同檢測項目區(qū)別對待，滅菌周期要科學(xué)合理 47倉庫的儲存條件要符合規(guī)定。2005版藥典對儲

23、存條件的要求發(fā)生了變化，物料和成品要按藥典及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的條件進(jìn)行儲存。 藥典規(guī)定：常溫：10-30，陰涼：20以下，冷處2-10再驗證工作要有效開展。再驗證工作是五年期重新認(rèn)證檢查的重點，一是再驗證內(nèi)容不同于前驗證，不能照搬前驗證方案，再驗證主要進(jìn)行的是性能驗證；二是再驗證要定期開展，水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、模擬分裝試驗一般是一年進(jìn)行一次，工藝改進(jìn)、主要原輔料變更要重新進(jìn)行工藝驗證；三是再驗證工作不能流于形式，再驗證的結(jié)果和數(shù)據(jù)應(yīng)用于指導(dǎo)生產(chǎn)。48文件要及時修訂。法律、法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)修訂時，相關(guān)文件應(yīng)及時修訂；廠房、設(shè)施、工藝、方法、參數(shù)變化時，相關(guān)文件要及時修訂；管理部門檢查提出

24、問題，相關(guān)文件要及時修訂；企業(yè)發(fā)展、轉(zhuǎn)制、機構(gòu)調(diào)整，管理變化，相關(guān)文件要及時修訂。文件執(zhí)行要保持連續(xù)性，過期的文件要及時收回對生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差要進(jìn)行調(diào)查、分析。偏差包括：生產(chǎn)過程的異常情況、半成品質(zhì)量不合格、環(huán)境條件發(fā)生波動、設(shè)備出現(xiàn)故障、物料平衡超出限度、檢驗結(jié)果不符合要求質(zhì)量管理部門要充分履行職責(zé)，要嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)投訴、退貨、不合格處理程序和記錄要應(yīng)成為檢查的重點49問題討論你認(rèn)為五年期再認(rèn)證應(yīng)重點檢查哪些環(huán)節(jié)？50問題討論 1、人員隊伍是否穩(wěn)定 2、管理制度是否有效執(zhí)行 3、廠房、設(shè)施是否得到維護(hù)和保養(yǎng) 4、文件是否按規(guī)定進(jìn)行了修訂 5、是否認(rèn)真開展了再驗證 6、對生產(chǎn)過程的偏差是否進(jìn)行了

25、調(diào)查處理 7、質(zhì)量管理部門是否履行了職責(zé) 8、其它還有哪些方面51第四部分如何開展藥品GMP認(rèn)證跟蹤檢查52法律法規(guī)的要求藥品管理法第六十八條：藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范，對經(jīng)其認(rèn)證合格的藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)進(jìn)行認(rèn)證后的跟蹤檢查。藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 第四十條監(jiān)督檢查的主要內(nèi)容是藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行有關(guān)法律、法規(guī)及實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的情況，監(jiān)督檢查包括藥品生產(chǎn)許可證換發(fā)的現(xiàn)場檢查、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范跟蹤檢查、日常監(jiān)督檢查等。第四十一條各級（食品）藥品監(jiān)督管理部門組織監(jiān)督檢查時，應(yīng)當(dāng)制訂檢查方案，明確檢查標(biāo)準(zhǔn)，如實記錄現(xiàn)場檢查情況，檢查

26、結(jié)果應(yīng)當(dāng)以書面形式告知被檢查單位。需要整改的應(yīng)當(dāng)提出整改內(nèi)容及整改期限，并實施跟蹤檢查。53法律法規(guī)的要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的規(guī)定： 第二十四條（食品）藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)組織對取得藥品GMP證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)實施跟蹤檢查；省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)對本轄區(qū)內(nèi)取得藥品GMP證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行跟蹤檢查，跟蹤檢查情況應(yīng)及時報國家食品藥品監(jiān)督管理局。 第二十五條（食品）藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)制訂年度跟蹤檢查計劃，并報國家食品藥品監(jiān)督管理局。 第二十六條（食品）藥品監(jiān)督管理部門組織跟蹤檢查，應(yīng)制訂檢查方案，記錄現(xiàn)場檢查情況。檢查結(jié)束后，向被檢查企業(yè)發(fā)放藥品GMP認(rèn)證跟蹤

27、檢查意見（見附件4）；被檢查企業(yè)不符合藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)的，按藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法的規(guī)定，收回相應(yīng)劑型的藥品GMP證書，并予以公告，同時，由企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門按照藥品管理法及有關(guān)規(guī)定處理。 54跟蹤檢查組織方式 藥品GMP認(rèn)證跟蹤檢查由省食品藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一組織，省藥品醫(yī)療器械認(rèn)證管理中心負(fù)責(zé)制定現(xiàn)場檢查方案、確定跟蹤檢查企業(yè)名單、組織實施現(xiàn)場檢查工作。其中生物制品、國家局或省局受理的有因舉報以及省局認(rèn)為需要由省里組織跟蹤檢查的企業(yè)由省藥品認(rèn)證中心組織進(jìn)行現(xiàn)場檢查，其它藥品生產(chǎn)企業(yè)跟蹤檢查委托各市、州藥監(jiān)局組織進(jìn)行現(xiàn)場檢查（具體跟蹤檢查企業(yè)名單由省藥

28、品認(rèn)證中心統(tǒng)一下達(dá)）。552006年跟蹤檢查范圍生物制品生產(chǎn)企業(yè)；“藥品GMP證書”已到兩年期企業(yè)；有因舉報或協(xié)查頻率較高的企業(yè)；2004年、2005年國家和省兩級質(zhì)量公告有假、劣藥生產(chǎn)行為的企業(yè)；56跟蹤檢查時間安排今年跟蹤檢查時間不集中安排，省里組織跟蹤檢查企業(yè)根據(jù)藥品GMP認(rèn)證檢查和藥品監(jiān)督工作需要統(tǒng)一安排，采取飛行檢查方式；市、州局組織跟蹤檢查可結(jié)合日常監(jiān)督檢查工作需要自行安排，但要在年底前結(jié)束。藥品GMP認(rèn)證跟蹤檢查每戶企業(yè)2天時間，個別生產(chǎn)規(guī)模較大企業(yè)時間可延長1天。57跟蹤檢查要求檢查組一般由2-4人組成，實行組長負(fù)責(zé)制，明確檢查員分工。省里組織的跟蹤檢查，市、州局可選派一名觀察

29、員參加，負(fù)責(zé)跟蹤檢查的協(xié)調(diào)和聯(lián)絡(luò)工作，市、州局組織的跟蹤檢查組至少要有1名國家GMP檢查員。 跟蹤檢查參照藥品GMP認(rèn)證程序進(jìn)行，首次會議確認(rèn)檢查范圍，落實檢查日程，宣布檢查紀(jì)律。末次會議由檢查組長向企業(yè)通報檢查情況，被檢查企業(yè)可安排有關(guān)人員參加。對跟蹤檢查的每一戶都要制定現(xiàn)場檢查方案，檢查時按照藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)記錄缺陷項目，并形成跟蹤檢查報告,檢查結(jié)束后由檢查組全體成員在企業(yè)藥品生產(chǎn)許可證副本“監(jiān)督檢查”欄下簽字，記載檢查結(jié)論。對因停產(chǎn)、大修、轉(zhuǎn)產(chǎn)、關(guān)閉等特殊情況無法進(jìn)行跟蹤檢查的應(yīng)在跟蹤檢查報告中說明情況。58跟蹤檢查要求跟蹤檢查不提前通知企業(yè)，企業(yè)應(yīng)按正常生產(chǎn)要求組織生產(chǎn)，對有

30、因舉報或出現(xiàn)突發(fā)事件，可采取飛行檢查方式直接抵達(dá)企業(yè)現(xiàn)場進(jìn)行檢查。跟蹤檢查主要追追溯企業(yè)自最近一次認(rèn)證或跟蹤檢查以來實施GMP情況。跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)生產(chǎn)問題，檢查組應(yīng)進(jìn)行調(diào)查、取證，在跟蹤檢查報告中予以記載說明，并移交當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門依法進(jìn)行處理，對重大案件和跨地區(qū)的案件移交省藥品稽查總隊處理 。跟蹤檢查報告一式兩份，一份上報省藥品認(rèn)證中心，一份市州局留存，不合格項目情況一份留給企業(yè)。59跟蹤檢查的重點最近一次認(rèn)證或跟蹤檢查不合格項目的整改情況；生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人是否有變動、有關(guān)變更的備案情況，變更后人員是否符合要求；技術(shù)人員隊伍是否符合要求，是否穩(wěn)定；員工的培訓(xùn)情況；生產(chǎn)車間和生產(chǎn)設(shè)

31、備的使用維護(hù)情況；空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)的使用維護(hù)情況；60跟蹤檢查的重點跟蹤檢查重點抽查品種的批次、批量情況；跟蹤檢查重點抽查品種批次的檢驗情況，特別是委托檢驗的每個批次的檢驗情況；藥品生產(chǎn)質(zhì)量問題的整改情況；是否有委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)情況；再驗證情況；藥品監(jiān)督管理部門對企業(yè)違反藥品管理法、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法及其他法律法規(guī)事項的處理意見或結(jié)果。61跟蹤檢查準(zhǔn)備材料 跟蹤檢查時，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)情況和以下材料：生產(chǎn)和質(zhì)量管理情況自查報告（為企業(yè)自檢存在問題及整改情況的總結(jié)，內(nèi)容不超過5頁）；藥品生產(chǎn)許可證副本及營業(yè)執(zhí)照的復(fù)印件，藥品生產(chǎn)許可證事項變動及審批情況；企業(yè)組織機構(gòu)、生

32、產(chǎn)和質(zhì)量主要管理人員以及生產(chǎn)、檢驗條件的變動及審批情況；藥品生產(chǎn)企業(yè)接受監(jiān)督檢查及整改落實情況；不合格藥品被質(zhì)量公報通告后的整改情況；檢查機關(guān)需要審查的其他必要材料。 62跟蹤檢查準(zhǔn)備材料以上材料統(tǒng)一用A4紙打字復(fù)印，由檢查組連同跟蹤檢查現(xiàn)場檢查報告報省藥品認(rèn)證中心，市、州局組織跟蹤檢查的企業(yè)由市、州局將本地區(qū)跟蹤檢查企業(yè)的材料統(tǒng)一和現(xiàn)場檢查報告，在檢查結(jié)束后10日內(nèi)報省藥品認(rèn)證中心。 63跟蹤檢查報告的審核 省藥品認(rèn)證中心對跟蹤檢查報告進(jìn)行技術(shù)審核后，報省食品藥品監(jiān)督管理局審定，向被檢查企業(yè)發(fā)放藥品GMP認(rèn)證跟蹤檢查意見。對不符合藥品GMP要求的，按有關(guān)規(guī)定作出限期整改、責(zé)令停產(chǎn)、停業(yè)整頓或

33、撤銷“藥品GMP證書”的處理決定64跟蹤檢查要達(dá)到的目的規(guī)范藥品生產(chǎn)行為，鞏固GMP認(rèn)證成果，促進(jìn)企業(yè)健康發(fā)展突出威懾力，打擊制售假劣藥品的違法行為強化企業(yè)自律意識，使實施GMP變成企業(yè)的自覺行動不流于形式，使實施GMP落到實處65跟蹤檢查的方法跟蹤檢查是監(jiān)督檢查的一種方式，主要是對已通過認(rèn)證企業(yè)實施GMP的一種追溯性檢查；跟蹤檢查帶有突擊性、隨機性和不確定性跟蹤檢查常見方式有以下幾種： 常規(guī)檢查：按照有關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定，對已通過認(rèn)證企業(yè)實施GMP情況進(jìn)行全面追蹤檢查 專項檢查：根據(jù)國家局或省局的布置，在某一特定時期或針對某一類特定產(chǎn)品、特定企業(yè)而開展的檢查 有因檢查：當(dāng)出現(xiàn)投訴、舉報及質(zhì)量公

34、告的不合格產(chǎn)品，就需要針對特定問題進(jìn)行相應(yīng)的檢查 飛行檢查：飛行檢查是跟蹤檢查的一種形式，指事先不通知被檢查企業(yè)實施的現(xiàn)場檢查。其核心是突然性，目的是核查企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的即時狀況或真實情況。飛行檢查范圍主要為被舉報的企業(yè)、有不良記錄企業(yè)和無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)。66現(xiàn)場檢查前的準(zhǔn)備熟悉企業(yè)基本情況 -了解企業(yè)藥品生產(chǎn)許可證基本情況，重點是：生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址、企業(yè)法人、負(fù)責(zé)人基本信息 -了解“藥品GMP證書”基本情況，GMP證書載明的范圍和地址與許可證載明的內(nèi)容是否相符 -了解企業(yè)有批準(zhǔn)文號品種明細(xì)，尤其是近兩年新藥和仿制品種的情況，確認(rèn)常年生產(chǎn)品種和現(xiàn)場生產(chǎn)的品種 -了解企業(yè)車間、倉庫、

35、化驗室及公用系統(tǒng)的分布情況，有條件可查看廠區(qū)、車間的圖紙 -了解企業(yè)組織機構(gòu)、人員、生產(chǎn)設(shè)施、檢驗設(shè)施、倉庫的變化情況67現(xiàn)場檢查前的準(zhǔn)備確認(rèn)檢查范圍和重點 -由于跟蹤檢查是對企業(yè)實施GMP的追溯性檢查，檢查不可能面面俱到，要把握好三層關(guān)系：突出重點、針對性要強、有一定的隨機性和不確定性 -針對已認(rèn)證劑型和品種（多次認(rèn)證范圍）確定跟蹤檢查的重點。對于多劑型、多條生產(chǎn)線的企業(yè)應(yīng)將無菌產(chǎn)品、常年生產(chǎn)的品種、有質(zhì)量問題的品種、認(rèn)證后審批的新藥作為現(xiàn)場檢查的重點品種；有因舉報的應(yīng)將有因舉報的內(nèi)容作為檢查的重點；前處理、提取車間、化驗室、倉庫、水處理、空氣凈化系統(tǒng)等共用系統(tǒng)是必須檢查的內(nèi)容 -已通過認(rèn)證

36、的每個劑型應(yīng)保證至少抽查一個品種連續(xù)三批批生產(chǎn)記錄，抽查的品種應(yīng)是本次跟蹤檢查的上一年度到現(xiàn)在生產(chǎn)的產(chǎn)品，生產(chǎn)時間要有不同時期的代表性。遠(yuǎn)期生產(chǎn)的產(chǎn)品能了解到企業(yè)留樣、文件修訂和制度執(zhí)行情況，近期生產(chǎn)的產(chǎn)品能了解物料使用、生產(chǎn)現(xiàn)場、檢驗的實際情況 -至少要保證三個品種作為現(xiàn)場檢查的重點，對重點檢查的品種必須進(jìn)入潔凈區(qū)進(jìn)行現(xiàn)場檢查 68現(xiàn)場檢查前的準(zhǔn)備了解相關(guān)資料 -前次認(rèn)證或跟蹤檢查的提出的缺陷項目 -企業(yè)最近一次的自檢報告 -重點檢查品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程，了解生產(chǎn)所必需的設(shè)施和檢驗儀器 -重點檢查品種的批生產(chǎn)記錄信息，包括：批量、所用原輔料及包裝材料的數(shù)量、原輔料及成品質(zhì)量檢驗情況 -了

37、解跟蹤檢查需要掌握的文件、制度的變化情況 對了解信息和資料內(nèi)容應(yīng)予以記錄69問題討論現(xiàn)場檢查采取什么方法，才能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量管理環(huán)節(jié)存在的問題？701、企業(yè)不按規(guī)定投料或少投料怎樣檢查？2、個別品種不具備生產(chǎn)條件怎樣檢查？3、批生產(chǎn)記錄與實際生產(chǎn)過程（時間、數(shù)量、參數(shù)、設(shè)備）不符怎樣檢查？4、對成品不按規(guī)定進(jìn)行檢驗或檢驗項目不全怎樣檢查？71現(xiàn)場檢查的方法以確定的重點品種批生產(chǎn)記錄為主線，以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程為依據(jù)，對生產(chǎn)條件、生產(chǎn)過程進(jìn)行全方位的檢查通過核對銷售記錄的數(shù)量及成品貨位卡的去向數(shù)量與批生產(chǎn)記錄的入庫數(shù)量是否一致，查企業(yè)真實的生產(chǎn)批量通過核對原輔料貨位卡的數(shù)量與批記錄使用數(shù)量是否一致

38、（必要時可查企業(yè)原始購物憑證和票據(jù)），查原輔料來源是否合法，是否按規(guī)定處方量投料，細(xì)貴藥材是否按規(guī)定進(jìn)行了投料通過對批記錄生產(chǎn)過程、參數(shù)的檢查，看是否擅自改變了工藝要求和條件，生產(chǎn)過程出現(xiàn)偏差是否進(jìn)行了調(diào)查和分析72現(xiàn)場檢查的方法查過程、狀態(tài)、監(jiān)控記錄（如環(huán)境檢測、滅菌、工作服清洗、狀態(tài)標(biāo)志、質(zhì)量監(jiān)控等），看制度執(zhí)行情況查設(shè)備維修保養(yǎng)記錄，主要設(shè)備、水處理、空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定進(jìn)行了維修保養(yǎng)查驗證項目，看是否按規(guī)定開展了再驗證，是否有進(jìn)行再驗證必須的儀器、試劑查文件管理制度，看文件內(nèi)容是否符合實際情況，是否及時進(jìn)行了修訂查質(zhì)量控制體系，質(zhì)量管理部門是否履行了質(zhì)量管理的職責(zé)，對生產(chǎn)全過程是否進(jìn)

39、行了監(jiān)控，是否參與了投訴、偏差、退貨、不合格品的處理和調(diào)查。73現(xiàn)場檢查的方法查檢驗報告書，看是否按規(guī)定項目進(jìn)行了全項檢驗。檢驗報告書應(yīng)與檢驗原始記錄對應(yīng)進(jìn)行檢查，儀器使用記錄、天平稱量記錄、標(biāo)準(zhǔn)品、滴定液分發(fā)使用記錄、原始曲線、圖譜等內(nèi)容、時間與檢驗報告書能否對應(yīng)通過現(xiàn)場檢查，看倉儲、生產(chǎn)、檢驗車間設(shè)施的條件能否滿足品種生產(chǎn)要求，設(shè)施是否有變動74現(xiàn)場檢查報告的寫法現(xiàn)場檢查方案、現(xiàn)場檢查報告的模版由認(rèn)證中心提供檢查企業(yè)、檢查范圍由認(rèn)證中心確定檢查時間由市州局確定前次認(rèn)證或上次跟蹤檢查指距離本次跟蹤檢查時間最近的一次檢查，對缺陷項目的整改情況指當(dāng)時檢查發(fā)現(xiàn)的具體問題，而不是某個條款的整改情況，

40、新發(fā)現(xiàn)的問題重新記錄缺陷項目；生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人是否有變動，是否符合要求，有變動應(yīng)予以說明；技術(shù)人員隊伍是否符合要求，是否穩(wěn)定；員工培訓(xùn)情況；生產(chǎn)車間和生產(chǎn)設(shè)備的使用維護(hù)情況；空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)的使用維護(hù)情況；記載跟蹤檢查重點抽查品種、批次情況，如；跟蹤檢查重點抽查品種（批次為： 、 、 ）， 品種（批次為： 、 、 ）75記載跟蹤檢查重點抽查品種、批次的檢驗情況，特別是委托檢驗的每個批次的檢驗情況；現(xiàn)場檢查是否發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量問題，有要寫明品種、批次及發(fā)現(xiàn)的具體品種問題；是否有委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)情況；有要寫明委托的品種、批次及批量再驗證情況；未開展的再驗證項目應(yīng)說明記載省級以上食品藥品

41、監(jiān)督管理部門對企業(yè)違反藥品管理法、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法及其他法律規(guī)定事項的處理意見或結(jié)果；76藥品GMP認(rèn)證跟蹤檢查報告77 6、跟蹤檢查所抽查品種、批次藥品檢驗情況（是否按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢），委托檢驗是否按規(guī)定檢驗； 7、現(xiàn)場檢查（未）發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量問題；有說明品名、批次及具體問題 8、該企業(yè)（有）無委托或接受委托生產(chǎn)情況；有說明委托的品名、批次 9、公司根據(jù)生產(chǎn)情況制定了（未制定）本年度再驗證計劃，每項驗證工作結(jié)束后對驗證過程中的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析（未進(jìn)行分析），有驗證報告、評價和建議，或項目未進(jìn)行再驗證； 10、公司出現(xiàn)（未出現(xiàn)）違反藥品管理法、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法的情況； 11、其他情況：有

42、或無 本次檢查發(fā)現(xiàn)（或未發(fā)現(xiàn)）嚴(yán)重缺陷項，發(fā)現(xiàn)一般缺陷項（包括前次認(rèn)證或上次跟蹤檢查未整改的缺陷項目）：7879藥品GMP認(rèn)證跟蹤檢查不合格項目情況80第五部分對檢查員的要求81對檢查員的基本要求遵紀(jì)守法、廉潔正派、堅持原則、實事求是，具有良好的道德修養(yǎng)；熟悉、掌握并正確執(zhí)行國家相關(guān)法律、法規(guī)，熟悉實施藥品GMP的有關(guān)規(guī)定；具有一定的藥品監(jiān)督管理實踐經(jīng)驗和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理實踐經(jīng)驗及某一方面的專業(yè)特長；藥品GMP認(rèn)證檢查員必須加強自身修養(yǎng)和知識更新，不斷提高藥品GMP認(rèn)證檢查的業(yè)務(wù)知識和政策水平；善于溝通、交流、合作，尊重他人、尊重對方；藥品認(rèn)證檢查員受國家或省藥品認(rèn)證管理中心的委派，承擔(dān)藥品認(rèn)

43、證現(xiàn)場檢查、跟蹤檢查工作，無正當(dāng)理由不得推脫認(rèn)證現(xiàn)場檢查工作，首次參加檢查的檢查員要簽訂藥品認(rèn)證檢查員責(zé)任書；客觀公正評價被檢查企業(yè)，準(zhǔn)確記載檢查發(fā)現(xiàn)的問題82 嚴(yán)格按現(xiàn)場檢查工作程序及“藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)”的要求進(jìn)行現(xiàn)場檢查工作，檢查要做到公開、公正、公平；不得泄露和擴(kuò)散被檢查企業(yè)技術(shù)資料和企業(yè)技術(shù)秘密； 藥品GMP認(rèn)證檢查員必須遵守藥品GMP認(rèn)證檢查員守則和現(xiàn)場檢查紀(jì)律，不得收受被檢查單位或利益關(guān)系人贈送的現(xiàn)金、有價證券和禮品，不得參加被檢查單位安排的經(jīng)營性娛樂活動，不得進(jìn)行有損公正的有償咨詢服務(wù)活動； 認(rèn)證檢查期間要按照規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)食宿，不得接受超標(biāo)準(zhǔn)接待，食宿由認(rèn)證企業(yè)所在地食品藥

44、品監(jiān)督管理部門協(xié)助安排，食宿、交通、勞務(wù)費用由省藥品認(rèn)證中心統(tǒng)一支付，不得向被檢查企業(yè)報銷任何費用。現(xiàn)場檢查期間，當(dāng)?shù)厥称匪幤繁O(jiān)督管理部門只允許派一名觀察員陪同，協(xié)助檢查組落實現(xiàn)場檢查的有關(guān)事宜。 省藥品認(rèn)證中心建立藥品認(rèn)證檢查員的個人檔案，每年對認(rèn)證檢查員進(jìn)行考評一次，考評內(nèi)容包括：業(yè)務(wù)能力，工作作風(fēng)，廉政建設(shè)，工作紀(jì)律等。對考核不合格的檢查員，報請省局取消其藥品認(rèn)證檢查員的資格。83對檢查員能力的培養(yǎng)交流溝通能力。檢查員不僅要善于表達(dá)自己的意思，而且要善于理解對方表達(dá)的意思，檢查是相互的，不要把企業(yè)放在對立面上，知識來源于實踐，注意在檢查過程中獲取知識團(tuán)結(jié)合作能力。檢查組是一個團(tuán)隊，要注意

45、相互配合支持，每個人都有長處和優(yōu)點，發(fā)揮團(tuán)隊優(yōu)勢，可以確保檢查工作順利進(jìn)行。分析判斷能力?，F(xiàn)場檢查時，往往遇到意想不到的問題，需要檢查員在較短的時間內(nèi)作出分析判斷。正確的分析判斷，一方面是建立在豐富的知識和經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，另一方面依賴于正確的思維方法和工作方法84對檢查員能力的培養(yǎng)交流溝通能力。檢查員不僅要善于表達(dá)自己的意思，而且要善于理解對方表達(dá)的意思，檢查是相互的，不要把企業(yè)放在對立面上，知識來源于實踐，注意在檢查過程中獲取知識團(tuán)結(jié)合作能力。檢查組是一個團(tuán)隊，要注意相互配合支持，每個人都有長處和優(yōu)點，發(fā)揮團(tuán)隊優(yōu)勢，可以確保檢查工作順利進(jìn)行。分析判斷能力。現(xiàn)場檢查時，往往遇到意想不到的問題，需

46、要檢查員在較短的時間內(nèi)作出分析判斷。正確的分析判斷，一方面是建立在豐富的知識和經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，另一方面依賴于正確的思維方法和工作方法85對檢查員能力的培養(yǎng)獨立工作能力：檢查員在現(xiàn)場檢查時有明確分工，某些方面的檢查需要檢查員獨立完成。因此，檢查員不僅要有較高的業(yè)務(wù)水平，還要有獨立工作能力。隨機應(yīng)變能力：由于檢查對象情況比較復(fù)雜，可能會遇到一些特殊問題或突發(fā)問題，需要檢查員當(dāng)場進(jìn)行處理，要求檢查員具有一定的應(yīng)變能力善于學(xué)習(xí)能力：藥品GMP是一門綜合管理的科學(xué)，也是一個動態(tài)的發(fā)展過程，涉及多學(xué)科的知識，檢查員需要不斷學(xué)習(xí)，補充知識，提高自己的能力和素質(zhì)86現(xiàn)場檢查報告缺陷項目的評價和寫法現(xiàn)場檢查報告是

47、評價企業(yè)實施GMP情況，記錄存在問題的技術(shù)性報告，現(xiàn)場檢查報告評價要客觀公正，記錄的缺陷項目要真實準(zhǔn)確，為報告審核、行政審批提供科學(xué)的依據(jù)記載的缺陷項目要真實，要有客觀依據(jù)，即不能避重就輕，也不能主觀臆斷，應(yīng)允許企業(yè)申辯，給企業(yè)說話機會評價缺陷項目要合理，要有法規(guī)出處，要有標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)，不能吹毛求疵，也不能使企業(yè)左右為難適用的條款要準(zhǔn)確，記載的問題要與條款的要求想一致，不能文不對題，也不能張冠李戴使用語言要規(guī)范，不能用建議性語言，不要使用“不規(guī)范”、“不完善”、“不具體”、“未履行”、“效果欠佳”等不確定、缺乏針對性的詞語缺陷項目記錄一定要具體、準(zhǔn)確，應(yīng)詳細(xì)到某一個文件、某一個崗位、某一臺設(shè)備、某

48、一個人、某一個產(chǎn)品、某一個批次、某一個項目存在的具體問題。87問題討論你認(rèn)為下列缺陷項目的寫法有哪些不妥？881、對從事藥品生產(chǎn)的部分人員應(yīng)進(jìn)一步加強GMP知識的培訓(xùn)（0701）2、需要陰涼儲存的藥品未按規(guī)定條件存放（2601）3、口服液滅菌，未按滅菌柜標(biāo)住亞批號（3102）4、純化水系統(tǒng)的設(shè)計和安裝不能保證純化水達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（3405）5、部分文件制定不規(guī)范（6501）6、個別批生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)不完整（6801）7、質(zhì)量管理部門未嚴(yán)格履行滴定液管理的職責(zé)（7503）8、供應(yīng)商質(zhì)量體系評估內(nèi)容不全（7601）89了解GMP發(fā)展的特點GMP是一個動態(tài)的發(fā)展過程，又稱cGMP鼓勵創(chuàng)新，允許企業(yè)采

49、用新技術(shù)、新裝備在遵循規(guī)范的同時，注重過程的控制與結(jié)果強化藥品安全有效的前期控制，注冊批準(zhǔn)前進(jìn)行現(xiàn)場檢查確定受權(quán)人在執(zhí)行藥品GMP中的核心地位驗證工作不斷擴(kuò)展，檢驗方法、計算機無菌藥品的保障措施要求越來越高90探索認(rèn)證檢查的新思路推行GMP的工作已完成階段性工作，鞏固、提高將成為工作的重點認(rèn)證檢查的方式、內(nèi)容發(fā)生了變化，五年期到期重新認(rèn)證、跟蹤檢查對現(xiàn)場檢查提出了新的要求不流于形式，不走過場；注重結(jié)果，注重實效探索檢查的新思路、新方法、新形式提高對GMP的認(rèn)識、理解，把握實質(zhì)、精髓，掌握檢查的方法、技巧實施GMP要與法規(guī)的貫徹執(zhí)行結(jié)合起來我國認(rèn)證檢查側(cè)重：硬件、形式、數(shù)量、標(biāo)識、衛(wèi)生； FDA

50、認(rèn)證檢查側(cè)重：軟件、執(zhí)行、過程、追溯、實效 91關(guān)注與GMP相關(guān)法律法規(guī)的變化和調(diào)整2004年8月新頒布了藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法2005年1月國家局下發(fā)“關(guān)于進(jìn)一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知” 到2005年底淘汰直接接觸藥品的天然膠塞2005年3月“關(guān)于天然麝香、熊膽粉等使用問題的通知” 未納入國家允許使用天然麝香的品種，一律使用人工麝香，其新印制的藥品包裝、標(biāo)簽及使用說明書中的成份或主要成分項下必須明確注明“人工麝香”2005年3月頒布新的藥品注冊管理辦法 2005年5月1日起實施2005年7月1日新版藥典實施 922005年月“關(guān)于做好處方藥與非處方藥分類管理實施工作的通知”從2006年

51、1月1日起，全面實行藥品分類管理2005年8月“關(guān)于進(jìn)一步實施生物制品批簽發(fā)工作的通知” 自2006年1月1日起，對所有預(yù)防用疫苗類制品實施批簽發(fā)。2005年8月國務(wù)院頒布麻醉藥品和精神藥品管理條例，國家局陸續(xù)出臺一些列配套規(guī)定。2005年9月新頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法 取消了GMP認(rèn)證初審2006年3月新頒布藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定 自2006年1月1日起施行 藥品說明書和標(biāo)簽中禁止使用未經(jīng)注冊的商標(biāo)以及其他未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品名稱。93問題討論05版藥典修訂了哪些與GMP有關(guān)的內(nèi)容？94問題討論1、藥品儲存條件發(fā)生了變化2、澄明度檢查方法發(fā)生了變化3、無菌檢查

52、方法和時間發(fā)生了變化4、部分劑型的劃分方法發(fā)生了變化5、增加了檢驗方法驗證的內(nèi)容6、注射用水、純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了變化7、刪除了中藥材傳統(tǒng)加工方法中不合理的方法，如中藥材不得用硫磺熏蒸8、淘汰了部分毒性較大的中藥材，如馬兜鈴科的關(guān)木通、廣防己、青木香。同時凡成方制劑中含有上述三味藥的均統(tǒng)一撤換為木通科的木通、防己科的防己、菊科的土木香9、部分藥材改變了藥用部位，如：三七，實際根及根莖均入藥，但2000版以前的藥典均只收載根，因此此次修訂增加了根莖作為藥用部位；細(xì)辛藥材莖葉含微量馬兜鈴酸，具腎毒性，而根則不含此類成分，本版藥典將藥用部位定為根，刪除了地上部分9、遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些95第六部分美國FD

53、A實施藥品GMP檢查簡介96FDAcGMP簡介1963年美國誕生了世界上第一個藥品GMPcGMP列在聯(lián)邦政府法規(guī)第21大類，其中200-299中包括了cGMP的內(nèi)容，其母法是聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法 美國的cGMP屬于聯(lián)邦法律，其修訂需要較復(fù)雜的法律程序，為了更好地體現(xiàn)法規(guī)的要求，使其條款相對穩(wěn)定而不必隨著工藝技術(shù)的進(jìn)步頻繁修改， cGMP條款不列入過細(xì)的操作性要求和技術(shù)性內(nèi)容FDA制定了許多技術(shù)性和闡述基本要求、基本原理的指南，作為cGMP法規(guī)配套文件和具體執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)97 cGMP具有相對的穩(wěn)定性 第一個版本：1963.6 第二個版本：1978.9cGMP遵循三個基本原則： 普遍的適應(yīng)性：基本適用于所有藥品 足夠的靈活性：在根據(jù)cGMP作出完整判斷的同時，鼓勵創(chuàng)新 內(nèi)容的明晰性：條款闡述清楚，明確，足以使人理解規(guī)范的要求是“做什么”的規(guī)定，而不是“怎樣做”的規(guī)定98美國FDA實施藥品GMP檢查簡介組織方式 -FDA在全國分五大區(qū)設(shè)監(jiān)督管理辦公室，負(fù)責(zé)日常監(jiān)督管理工作 -各大區(qū)監(jiān)督管理辦公室負(fù)責(zé)GMP、GLP、GCP的現(xiàn)場檢查工作，同時還負(fù)責(zé)藥品注冊前的現(xiàn)場檢查工作，實行“檢查一體制” -特點是：垂直領(lǐng)導(dǎo)、專職檢查員、藥品GMP檢查與注冊相結(jié)合等99檢查目的： 確定和評