藥物動力學課件：第五章 藥物代謝

1、第五章 藥物代謝回 顧掌握：概念：分布、蓄積、表觀分布容積、血腦屏障；表觀分布容積的意義及計算；熟悉：影響分布的因素，包括：血液循環(huán)與血管通透性、血漿蛋白結合率、藥物理化性質、組織親和力、藥物相互作用等的影響；藥物的淋巴系統(tǒng)轉運；本章要求1、掌握藥物代謝的定義；掌握藥物代謝對藥理作用的影響；2、熟悉微粒體與非微粒體藥物代謝酶系的特征與作用機理；熟悉藥物代謝酶系統(tǒng)分布特點；3、掌握藥物首過效應的定義及其對藥物作用的影響；熟悉肝提取率的概念；4、掌握藥物代謝反應的類型；了解藥物代謝反應式；5、掌握給藥途徑、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響；掌握酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影響；熟悉生理因素對藥物代謝

2、的影響；6、熟悉前體藥物制劑的設計原理；熟悉根據(jù)藥物代謝的飽和現(xiàn)象進行制劑設計；熟悉藥酶抑制劑與制劑設計；7、了解藥物代謝研究的體外法與在體法。2022/7/244目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位第三節(jié) 藥物代謝反應的類型第四節(jié) 影響藥物代謝的因素第五節(jié) 藥物代謝和制劑設計第一節(jié) 概 述 一、定義 代 謝 又稱生物轉化(biotransformation),藥物被機體吸收后，在體內各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學反應，導致藥物化學結構上的轉變，這就是藥物的代謝。 代謝產物通常極性二、代謝的臨床意義1、代謝使藥物失活，如普魯卡因水解成無效物；2、代謝使藥物活性，如氯丙嗪

3、去甲氯丙嗪；3、代謝使藥物活性，如非那西丁對乙酰氨基酚；4、代謝使藥理作用激活，如前體藥物活性成分；5、代謝產生毒性代謝物，如異煙肼乙酰肼；2022/7/2472022/7/248目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位第三節(jié) 藥物代謝反應的類型第四節(jié) 影響藥物代謝的因素第五節(jié) 藥物代謝和制劑設計第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位一、藥物代謝酶系統(tǒng) 微粒體酶系 藥物代謝酶 非微粒體酶系(一) 微粒體藥物代謝酶系存在于:肝細胞或其他細胞(如小腸粘膜、腎、腎上腺皮質細胞等)的內質網的親脂性膜上。最重要的酶系：肝微粒體混合功能氧化酶系。特點：特異性不強，催化反應需O2和蛋白二硫化物還原酶(NADP

4、H)，酶的活性可被誘導或抑制 RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O 藥物氧化過程中細胞色素P-450的循環(huán) (二) 非微粒體酶系存在于: 肝、血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其組織。通常凡結構類似于體內內源性物質、脂溶性小、水溶性較大的藥物由這組酶系代謝。二、藥物代謝的部位代謝最重要器官為肝臟，其次是胃腸道。有些代謝反應也可在血漿、肺、皮膚、腎、鼻粘膜、腦和其它組織進行。常見的藥物代謝酶系： 混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸轉移酶、醇脫氫酶、單胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各種功能基的轉移酶三、首過效應與肝提取率首過效應(first pass effect)：在吸收過

5、程中藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉化作用，使部分藥物被代謝，最終進入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為“首過效應”。首過效應常使得藥物的生物利用度明顯降低，甚至被大部分或幾乎全部代謝。肝提取率肝提取率: 藥物在肝中減少的比例：CA：進入肝的藥濃；CV：流出肝的藥濃ER：01 ER高的藥物，受肝血流量影響大；ER低的藥物，則受血漿蛋白結合率影響大。肝清除率(Clh)：指單位時間內有多少體積血漿中所含藥物被肝臟清除掉。單位：ml/min或L/h。Q：肝血流量2022/7/2417目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位第三節(jié) 藥物代謝反應的類型第四節(jié) 影響藥物代謝的因素第五節(jié) 藥物代謝和

6、制劑設計第三節(jié) 藥物代謝反應的類型藥物代謝反應通常分為兩大類：第一相反應 包括氧化、還原和水解反應 脂溶性藥物 生成極性基團第二相反應 即結合反應 極性基團體內內源性物質 結合物代謝一、氧化反應藥物氧化的途徑多種多樣，包括：1. 微粒體酶系的藥物氧化：（1）側鏈烷基的氧化；（2）連接在雜原子上烷基的氧化；（3）雜原子本身的氧化；（4）羥化反應；（5）脫氨和脫硫作用；2. 非微粒體酶系的藥物藥物氧化：（1）醇和醛的氧化；（2）胺的氧化；（3）嘌呤類的氧化作用。CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-RAr-H Ar-OH R-S-R R-SH R-CH-NH2 R-C=OR

7、RR-CH2-OH RCHO RCOOH二、還原反應類型反應式偶氮還原R-N=N-R R-NH2 + R-NH2硝基還原R-NO2 R-NO R-NH-OH R-NH2羰基還原R-CHO R-CH2-OH雙鍵還原R-CH=CH-R R-CH2-CH2-R二硫化物還原R-S-S-R R-SH R-SHS-氧化物還原R-SO-R R-S-R三、水 解類型反應式例子酯水解R-COOR R-COOH + ROH普魯卡因酰胺水解R-CONH2 RCOOH + NH3水楊酰胺酰肼水解RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2異煙肼腈水解R-CN RCOOH + NH3四、結合反應1、葡萄糖醛酸結合 哺乳

8、類動物最重要的結合反應2、硫酸結合 形成硫酸酯，對藥物代謝的重要性不如前者。3、甘氨酸結合 羧酸甘氨酸 結合物4、乙?；?凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可發(fā)生此反應。需乙?；竻⑴c5、甲基結合酚、胺、巰基化合物 甲基化 極性小、水溶性2022/7/2424目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位第三節(jié) 藥物代謝反應的類型第四節(jié) 影響藥物代謝的因素第五節(jié) 藥物代謝和制劑設計第四節(jié) 影響藥物代謝的因素一、給藥途徑對藥物代謝的影響原因：與藥物代謝酶在體內的分布以及局 部器官和組織的血流量有關。其中 “首過效應”是導致藥物體內代謝差異 的主要原因。例1：普萘洛爾例2：丙咪嗪 代謝 去甲

9、基丙咪嗪 腹腔注射：大鼠腦中二者含量相等 皮下或肌注：只有原藥異丙腎上腺素 iv：約1/3劑量被代謝； po：無效二、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響1、劑量對代謝的影響 機體對藥物的代謝能力主要取決于體內各種藥物代謝酶的活力和數(shù)量。代謝存在飽和現(xiàn)象。注意：劑量過大時出現(xiàn)中毒反應口服不同劑量阿司匹林后原形藥和甘氨酸結合物的血漿濃度2、劑型對代謝的影響 對口服后要在胃腸道中代謝的藥物影響大口服不同劑型水楊酰胺1 g 后硫酸結合物的尿中排泄量劑 型硫酸結合物 (劑量%)溶液劑29.7混懸劑31.8顆粒劑73.0三、藥物的光學異構特性對藥物代謝的影響原因：體內的酶及藥物受體具有立體選擇性，導致不同異構

10、體顯示明顯的代謝差異。四、酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影響酶抑制：使藥物代謝被減慢的現(xiàn)象。酶誘導：使藥物代謝被促進的現(xiàn)象。注意：重復給藥和合并用藥后，藥物對代 謝酶的抑制和促進作用。酶抑制劑(inhibitor)：使代謝減慢的物質。酶誘導劑(inducer)：使代謝加快的物質。 某些藥物的代謝被另外一些藥物所抑制。抑制代謝的物質稱為抑制劑。如：SKF-525A、氯霉素等。 SKF-525A能延長巴比妥、苯丙胺氨基比林、鎮(zhèn)痛藥的作用時間。 氯霉素能夠抑制肝微粒體酶的活性，肌注可延長環(huán)己烯巴比妥的催眠作用，可抑制苯妥英鈉、甲苯磺丁脲的代謝。(一) 酶抑制作用不可逆抑制劑+P450活性部位結合阻止其

11、與O結合而失活藥物：乙炔雌二醇、炔諾酮、安體舒通等可逆藥物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯注意：藥物的毒副作用可能增加。例1：苯妥英鈉可促進苯妥英鈉、華法林、氫化可的松、地高辛等多種藥物的代謝。例2：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？注意：酶誘導可導致藥物臨床療效降低，產生耐受性。(二) 酶誘導作用某些藥物的代謝被另外一些藥物所促進，促進代謝的物質稱為誘導劑。如：苯巴比妥、保泰松、氨基比林、苯妥英鈉等，多數(shù)情況下可使藥物的藥理作用減弱。苯巴比妥可促進其本身和巴比妥類中環(huán)已烯巴比妥的代謝，連續(xù)用藥可影響預期療效的獲得。保泰松連續(xù)用藥，發(fā)現(xiàn)副作用消失，療效也隨之下降。五、生理因素對藥物代謝的影響(一)

12、 年齡胎兒和新生兒：藥物代謝酶活性低或缺乏(第I相的酶量僅為成人的20% 40%，第II相酶無)，代謝能力低，需減少給藥劑量。老年人：血流量，肝腎功能，致使藥物代謝 。(二) 性別 雌雄大鼠對某些藥物的反應性有顯著差異，一般，雄性大鼠的代謝活性比雌性高。 其他動物代謝活性的性別差異報道很少。巴比妥酸鈉(三) 種族和個體差異藥物代謝的遺傳多態(tài)性例：異煙肼：白種人常出現(xiàn)多發(fā)性神經炎，亞洲人少見。 原因：不同種族的人肝中N-乙酰轉移 酶的活性存在差異(四) 飲 食1、糖、蛋白質和脂肪的影響 磷脂和蛋白質對藥物代謝有較重要的影響。蛋白質缺乏肝細胞分化減慢，代謝酶活性2、金屬元素的影響 鈣、磷、鋅等缺乏

13、細胞色素P450減少，缺鐵，代謝增加3、維生素的影響 僅在嚴重缺乏時才表現(xiàn)出2022/7/2439目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位第三節(jié) 藥物代謝反應的類型第四節(jié) 影響藥物代謝的因素第五節(jié) 藥物代謝和制劑設計第五節(jié) 藥物代謝和制劑設計一、前體藥物類制劑的設計前體藥物 活性成分 產生療效例： FT-207 (喃氟啶，脂溶性) 5-FU FD1 (雙喃氟啶，脂溶性)代謝例：氫化可的松琥珀酸鈉 (增大水溶性)； 紅霉素硬脂酸酯(減少胃酸分泌)； 倍氟美松戊酸酯 (增加皮膚透過)； 丙酸睪丸酮 (延長作用時間)二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設計原理：通過增大給藥劑量或利用某種制劑 技術，造成代謝部位局部高濃度， 使藥酶飽和來降低代謝速度，增加 藥物的吸收量。例：左旋多巴左旋多巴腸溶性泡騰片左旋多巴泡騰片和普通膠囊在人體內的藥動學參數(shù) (n=6)* p 0.05三、藥酶抑制劑與制劑設計例1：左旋多巴+脫羧酶抑制劑復方片劑脫羧酶抑制劑： 甲基多巴肼、鹽酸羥芐絲肼例2：阿莫西林/克拉維酸鉀 四、藥物代謝和劑型