藥物動(dòng)力學(xué)課件：第14章 新藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究2

1、2022/7/241第十四章新藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究2022/7/242中國(guó)地圖真的只像一只公雞嗎？多元化、個(gè)性、愛(ài)好2022/7/243回 顧掌握：掌握給藥方案?jìng)€(gè)體化和治療藥物監(jiān)測(cè)的主要內(nèi)容及其在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用：1、掌握生物半衰期與給藥方案設(shè)計(jì)；2、掌握平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計(jì)；3、穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計(jì)4、治療藥物監(jiān)測(cè)的定義及臨床應(yīng)用意義2022/7/2441、掌握新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本內(nèi)容與基本方法。2、掌握生物利用度和生物等效性的概念與試驗(yàn)方法。3、掌握控緩釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法及劑量設(shè)計(jì)方法。4、熟悉新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究的作用。5、了解生物樣品檢測(cè)的特點(diǎn)和方法。本 章 要 求

2、2022/7/245第一節(jié) 新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容一、新藥研究開(kāi)發(fā)中藥物動(dòng)力學(xué)的作用二、新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求及研究?jī)?nèi)容三、新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求及內(nèi)容四、新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究中生物樣本的測(cè)定方法五、計(jì)算機(jī)在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的應(yīng)用2022/7/246一、新藥研究開(kāi)發(fā)中藥物動(dòng)力學(xué)的作用1、臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究 通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)和體外的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程和特點(diǎn)。 2、臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究 旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。2022/7/247新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的

3、基本原則： （1）試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_；（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理；（3）分析方法可靠；（4）所得參數(shù)全面，滿足評(píng)價(jià)要求；（5）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)；（6）具體問(wèn)題具體分析。二、新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究2022/7/2481、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 一般采用成年和健康動(dòng)物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的基本原則：首選動(dòng)物應(yīng)與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究一致；創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種動(dòng)物或兩種以上的動(dòng)物，其中一種為嚙齒類(lèi)動(dòng)物，另一種為非嚙齒類(lèi)動(dòng)物，其他類(lèi)別藥物，可選用一種動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；口服給藥不宜選用兔等食草類(lèi)動(dòng)物。 荷宮頸癌的裸鼠張國(guó)榮：2003年4月1日，抑郁癥，46歲；梅艷芳：2003年12月30日，子宮

4、頸癌導(dǎo)致肺功能衰竭，40歲滑膜肉瘤晚期，于2016年4月12日在咸陽(yáng)的家中去世，21歲人性最大的惡是什么？去吧，偉大，去超越！ 魏則西2011年10月5日，史蒂夫喬布斯因患胰腺癌病逝，享年56歲。紀(jì)念為科學(xué)事業(yè)獻(xiàn)身的動(dòng)物們！中華田園犬黑 狼Beagle犬糖尿病狗模型的建立2022/7/24122、試驗(yàn)藥品 質(zhì)量穩(wěn)定且與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用試驗(yàn)藥品一致。3、試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)(1)給藥途徑和給藥劑量 應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。藥動(dòng)學(xué)研究至少應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組，高劑量一般接近于最大耐受量，中、小劑量根據(jù)動(dòng)物有效劑量的上下限范圍選取。以考察藥代過(guò)程是否線性和解釋藥效和毒性。 2022/7/2413單劑量靜脈

5、注射20 mg/kg多利培南（新型碳青霉烯類(lèi)藥物）后在不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血漿濃度變化圖TOSHIHIKO HORI, MASAO NAKANO, YASUO KIMURA, et al.Pharmacokinetics and Tissue Penetration of a New Carbapenem, Doripenem, Intravenously Administered to Laboratory AnimalsJ.2006.20: 91-96.2022/7/2414靜脈注射多利培南后在動(dòng)物體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果(20mg/kg)采用生物測(cè)定法來(lái)確定多種試驗(yàn)動(dòng)物血漿、尿樣和組織樣本中多

6、利培南濃度。小鼠、大鼠、兔、狗和猴子的曲線下面積ACU0（ugh/m）及尿樣回收率（VR,%,024h）分別是14.1和36.3、9.3和42.1、47.9和47.6、78.6和83.1、44.1和51.0。給猴子同時(shí)口服丙磺舒，其AUC0增加2.2倍而尿排泄稍微延長(zhǎng)。多利培南在小鼠各組織器官中，血漿中水平最高，其次是腎、肝、肺、心臟和脾，并能在組織中很快代謝，不引起積蓄。小鼠、大鼠、兔、狗、猴及人中，多利培南血漿蛋白結(jié)合率分別是25.2%、35.2%、11.8%、10.2%、6.1%、8.1%。2022/7/2415(2)取樣時(shí)間點(diǎn)安排 吸收相：23個(gè)采樣點(diǎn) Cmax附近：至少3個(gè)采樣點(diǎn) 消

7、除相：46個(gè)采樣點(diǎn) 采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到35個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為 Cmax的1/101/20。4、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算 要求提供的基本藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有： 靜注給藥的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外給藥的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性藥物：應(yīng)提供血管外給藥的絕對(duì)生物利用度。 緩、控釋制劑：應(yīng)根據(jù)多次給藥穩(wěn)態(tài)時(shí)完整給藥間隔的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，提供穩(wěn)態(tài)時(shí)達(dá)峰時(shí)間tmax 、穩(wěn)態(tài)峰濃度等。2022/7/24165. 臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容血藥濃度-時(shí)間曲線1.吸收2.分布3.血漿蛋白結(jié)合率4.藥物生物轉(zhuǎn)化5.藥物排泄6.對(duì)藥物代謝酶活性的影響2022/7/241

8、7血藥濃度-時(shí)間曲線1.劑量的選擇：在有效安全范圍內(nèi)，要選擇三種劑量2.給藥后取血時(shí)間應(yīng)注意到下列三個(gè)相的時(shí)間點(diǎn)分布。血管外給藥時(shí)應(yīng)體現(xiàn)吸收相、平衡相和消除相。實(shí)驗(yàn)觀察期不小于3個(gè)半衰期。3.口服給藥,一般在給藥前禁食12h。研究口服給藥,不宜選用兔和反芻動(dòng)物如羊等。4.盡量從同一動(dòng)物多次采樣以避免采用多只動(dòng)物合并樣品。2022/7/2418藥物的分布選用大鼠或小鼠做分布試驗(yàn)較為方便。選擇劑量后、至少測(cè)定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、脂肪、骨髓肌等組織的分布。特別注意藥物在靶器官/靶組織(包括藥效學(xué)與毒理學(xué))的分布。以血藥濃度-時(shí)間曲線作參考,選2-3個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別代表分布相、平

9、衡相和消除相的藥物。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的組織,必須有至少5只動(dòng)物的數(shù)據(jù)。擬通過(guò)改進(jìn)劑型而增加組織分布的藥物，應(yīng)該提供改進(jìn)劑型與原劑型比較的組織分布研究，以支持其立題依據(jù)。2022/7/2419藥物與血漿蛋白的結(jié)合研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法包括平衡透析法、超濾法、超速離心法、凝膠過(guò)濾法等2022/7/2420注意事項(xiàng)藥物與血漿蛋白結(jié)合程度受很多因素影響,如血漿pH、血漿濃度、藥物濃度等。血漿pH應(yīng)固定為7.4,至少選擇三個(gè)血藥濃度(包括有效濃度在內(nèi))進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。必須證明藥物與半透膜本身有無(wú)結(jié)合,并做對(duì)照予以校正。 可被血漿轉(zhuǎn)化的藥物,應(yīng)加入少量酶抑制劑,以終止其轉(zhuǎn)化。建議進(jìn)行比較試驗(yàn)對(duì)于蛋白結(jié)合率大于9

10、0%以上的藥物，建議開(kāi)展體外藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)。2022/7/2421藥物的代謝考察轉(zhuǎn)化類(lèi)型、代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及量、代謝酶等 其中對(duì)藥物代謝酶的影響：觀察藥物對(duì)細(xì)胞色素P450同功酶的誘導(dǎo)或抑制作用；應(yīng)用肝微粒體技術(shù)，了解代謝相互作用或種族差異。 2022/7/2422藥物的排泄確定藥物的排泄途經(jīng)、排泄速率和各排泄途經(jīng)的排泄量。藥物排泄試驗(yàn)一般選用小鼠或大鼠進(jìn)行。 2022/7/2423 三、新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的GCP要求受試藥物的要求受試者的選擇劑量的確定藥時(shí)曲線的數(shù)據(jù)的測(cè)定藥時(shí)曲線的數(shù)據(jù)的處理新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告2022/7/24241.符合GCP要求 試驗(yàn)的

11、方案設(shè)計(jì)與試驗(yàn)過(guò)程中，均應(yīng)注意對(duì)受試者的保護(hù)。2倫理學(xué)考慮 按照GCP原則制訂試驗(yàn)方案并經(jīng)倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)，受試者必須自愿參加試驗(yàn)，并簽訂書(shū)面知情同意書(shū)。3.受試藥物 應(yīng)為經(jīng)國(guó)家藥檢部門(mén)檢驗(yàn)合格，符合臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中試放大產(chǎn)品。（一）新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求2022/7/24254.受試者的選擇 期臨床藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)選擇健康志愿者。年齡以1845歲為宜。體重符合標(biāo)準(zhǔn)。不吸煙、不嗜酒。5.劑量確定 一般選用低、中、高三種劑量。高劑量組劑量必須接近或等于人最大耐受的劑量。 2022/7/24266.藥時(shí)曲線的數(shù)據(jù)測(cè)定 單劑量和多劑量試驗(yàn)時(shí)，均確定12例以上受試者。 多劑量試驗(yàn)

12、時(shí)，根據(jù)給藥次數(shù)不同而確定不同的服藥方法，具體參見(jiàn)教材和輔導(dǎo)材料。取血時(shí)間點(diǎn)可參見(jiàn)臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的相關(guān)內(nèi)容。2022/7/24277.藥時(shí)曲線數(shù)據(jù)處理 通過(guò)單次給藥測(cè)得的各受試者血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，需獲得的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括：ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t12和Cl等。從尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。通過(guò)多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線數(shù)據(jù)，求得主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括：tmax、tmax、t1/2、Cl 、 、 、 穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUCss及DF等。 2022/7/2428四、新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究中生物樣本的測(cè)定方法（一）生物樣本分析的意義和特點(diǎn)：*

13、 取樣量少* 藥物濃度低* 干擾物質(zhì)多* 個(gè)體差異大2022/7/2429（二）生物樣本檢測(cè)的方法：（1）色譜法：氣相色譜法 高效液相色譜法 色譜質(zhì)譜聯(lián)用法等；（2）免疫學(xué)方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 熒光免疫分析法等（3）微生物學(xué)方法 2022/7/2430測(cè)定方法注意點(diǎn)根據(jù)實(shí)驗(yàn)室條件,首選HPLC、GC等分離方法,以及紫外、熒光等測(cè)定方法。用放射性核素標(biāo)記藥物,在用前要進(jìn)行純度檢查,放化純度要95%。定位標(biāo)記要指明標(biāo)記位置。放射免疫法和酶標(biāo)免疫法具有一定特異性,靈敏度高,但原藥與其代謝產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)常有交叉反應(yīng),需提供證據(jù),說(shuō)明特異性。生物檢定法常能反映藥效學(xué)本質(zhì),但一般特異性較差

14、,最好用特異性高的方法予以對(duì)比、證明,否則應(yīng)加以說(shuō)明。2022/7/2431目前用于生物樣品測(cè)定的部分儀器填充柱超臨界流體色譜儀微量毛細(xì)HPLC系統(tǒng)分析純化LC-MS系統(tǒng)GC-MS系統(tǒng)2022/7/2432正電子發(fā)射斷層顯像(Positron Emission Tomography,PET)基本原理：利用回旋加速器加速帶電粒子(如質(zhì)子、氘核)轟擊靶核發(fā)生核反應(yīng),產(chǎn)生正電子放射性核素, 通過(guò)有機(jī)合成或無(wú)機(jī)反應(yīng)制備各種正電子顯像劑。顯像劑進(jìn)入體內(nèi)后定位于靶器官,在衰變過(guò)程中發(fā)射帶正電荷的電子。這種正電子與人體組織中的負(fù)電子相互作用, 產(chǎn)生能量相等、方向相反的兩個(gè)高能光子, 兩個(gè)光子被PET儀相對(duì)的

15、兩個(gè)探頭同時(shí)檢測(cè)到，這被稱(chēng)為“符合事件”，表明兩個(gè)探頭連線上存在著被正電子核素標(biāo)記的藥物?！胺鲜录钡亩嗌賱t由藥物在局部的密集程度決定。PET能對(duì)體內(nèi)放射性標(biāo)記的藥物的分布進(jìn)行準(zhǔn)確的定位和定量，再經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)重建，即可獲得三維的分布圖像。PET-CT掃描儀PET被用于腫瘤的診斷2022/7/2433PET的優(yōu)點(diǎn)：1、小動(dòng)物PET顯像的方法和結(jié)果可類(lèi)推到人體研究，縮短了新化合物進(jìn)入臨床應(yīng)用的時(shí)間。2、可以在同一動(dòng)物身上進(jìn)行無(wú)損傷的反復(fù)實(shí)驗(yàn)，減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用，并且可以對(duì)同一只動(dòng)物在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行研究，消除種屬差異。3、PET 顯像可以對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行動(dòng)態(tài)掃描，能獲得動(dòng)態(tài)的數(shù)據(jù)資料。 4、可對(duì)整個(gè)動(dòng)

16、物進(jìn)行有效的測(cè)量和在體外快速的掃描，從而對(duì)整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行縱向研究，可以觀察動(dòng)物體內(nèi)疾病的發(fā)展?fàn)顩r以及藥物對(duì)疾病的治療效果，快速得出更加明確的結(jié)論。PET的局限性：1、PET設(shè)備較昂貴,試驗(yàn)費(fèi)用高。2、PET用示蹤劑品種有限，而且標(biāo)記過(guò)程操作困難，或某些藥物的示蹤劑難以標(biāo)記。3、有些標(biāo)記化合物在體內(nèi)不穩(wěn)定易分解, PET 圖像難以區(qū)分標(biāo)記藥物與代謝物。2022/7/2434（三）生物樣品測(cè)定方法的評(píng)價(jià)指標(biāo)與要求：1、靈敏度2、精密度3、準(zhǔn)確度4、特異性5、樣品穩(wěn)定性6、回收率7、標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍8、微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證2022/7/2435五、計(jì)算機(jī)在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的應(yīng)用主要軟件介紹3

17、P87/97軟件：國(guó)內(nèi)應(yīng)用較廣，可處理各種用藥途徑的線性和非線性藥動(dòng)學(xué)模型，給出有關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及各種圖表的詳細(xì)結(jié)果。 DAS軟件：是在NDST-21基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)，在微軟視窗下運(yùn)行的專(zhuān)業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件包。DAS可完成臨床前藥學(xué)、藥理以及臨床新藥研究關(guān)系密切的各種統(tǒng)計(jì)計(jì)算， WinNonlin軟件：國(guó)外最常用的藥動(dòng)學(xué)軟件，被認(rèn)為可用于幾乎所有的藥動(dòng)、藥效及非房室模型的分析。NDST軟件：可進(jìn)行與臨床前藥理及臨床新藥研究關(guān)系密切的各種統(tǒng)計(jì)計(jì)算。PKBP-N1軟件： 計(jì)算方法主要有：最優(yōu)化方法中的單純形法、解矛盾方程組的正交化方法與二分法、樣條插值法、優(yōu)選法和逐次直線回歸法等。NONMEN軟件：主要用于

18、群體藥動(dòng)學(xué)的參數(shù)估算及分析，是群體藥動(dòng)學(xué)分析的主流軟件。中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)100強(qiáng)排行榜名單（2014-02-18）2022/7/2436序號(hào)企業(yè)名稱(chēng)利潤(rùn)總額（千元）序號(hào)企業(yè)名稱(chēng)利潤(rùn)總額（千元）1上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司 181253811新華魯抗藥業(yè)集團(tuán)有限公司 5160702中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司 123857112南京醫(yī)藥股份有限公司 4217423廣州醫(yī)藥集團(tuán)有限公司 103137713重慶醫(yī)藥股份有限公司 3491214天津市醫(yī)藥集團(tuán)有限公司 101151114天津藥業(yè)集團(tuán)有限公司 3444225山東東阿阿膠集團(tuán)有限責(zé)任公司 83874015杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)有限公司 3395666哈藥集團(tuán)有限

19、公司 72771916江西省醫(yī)藥集團(tuán)公司 3341787南京醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)（集團(tuán)）有限公司 71651817石家莊制藥集團(tuán)有限公司 2965858華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司 70086918東北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司 2822609江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)公司 60554219西安楊森制藥有限公司 27563910太極集團(tuán)有限公司 58970020上海雷允上藥業(yè)有限公司 275041利潤(rùn)總和：127.07709億元人民幣2010年我國(guó)與全球制藥企業(yè)利潤(rùn)額比較2022/7/2437我國(guó)醫(yī)藥制造企業(yè)排名全球醫(yī)藥制造企業(yè)排名排名企業(yè)名稱(chēng)利潤(rùn)總額（千元）排名企業(yè)名稱(chēng)凈利潤(rùn)（百萬(wàn)美元）1上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司1712

20、5381默沙東公司12,9012中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司12385712強(qiáng)生公司12,2663廣州醫(yī)藥集團(tuán)有限公司12313773百時(shí)美施貴寶公司10,6124天津市醫(yī)藥集團(tuán)有限公司9115114輝瑞制藥8,6355山東東阿阿膠集團(tuán)有限責(zé)任公司7387405葛蘭素史克公司8,6266哈藥集團(tuán)有限公司7077196諾華制藥8,4007南京醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)（集團(tuán)）有限公司7065187阿斯利康公司7,5218華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司7008698賽諾菲-安萬(wàn)特集團(tuán)7,3189江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)公司6055429羅氏公司7,16910太極集團(tuán)有限公司58970010雅培公司5,74611新華魯抗藥業(yè)集團(tuán)有限公司5

21、1607011禮來(lái)公司4,32912南京醫(yī)藥股份有限公司42174212勃林格殷格翰公司2,44513重慶醫(yī)藥股份有限公司34912113拜耳集團(tuán)1,889利潤(rùn)總和：104.30018億元人民幣研發(fā)投入排名排名企業(yè)名稱(chēng)2008年（億美元）占藥品銷(xiāo)售%2007年（億美元）占銷(xiāo)售額%1輝瑞79.450017.9980.890018.212羅氏73.225821.9863.385620.663賽諾菲安萬(wàn)特63.830016.605651.0016.174阿斯利康51.790016.3951.620017.465強(qiáng)生50.950020.745265.0021.176默克48.053020.3448.8

22、28020.407武田43.945531.2823.442021.688禮來(lái)38.409019.9234.867019.779百時(shí)美施貴寶35.850020.2432.820021.0110先靈葆雅35.290024.7632.820028.762013年全球研發(fā)投入最多的20家醫(yī)藥企業(yè)排行 2022/7/2439排名 公司 2013（億美元） 2012（億美元） 百分比變化 1 羅氏 99.1 96.54 3% 2 諾華 98.52 93.32 5.60% 3 強(qiáng)生 81.83 76.65 6.80% 4 默沙東(美國(guó)默克) 75.03 81.68 -8.10% 5 輝瑞 66.78 74.

23、82 -10.70% 6 賽諾菲 66.08 68.18 -3.10% 7 葛蘭素史克 65.18 66.11 -1% 8 禮來(lái) 55.31 52.78 4.80% 9 阿斯利康 48.21 52.43 -8.04% 10 安進(jìn) 39.28 32.96 19.20% 11 百時(shí)美施貴寶 37.31 39.04 -4.40% 12 武田制藥 31.48 27.37 15% 13 雅培 28.55 27.78 2.80% 14 拜耳 22.91 21.62 6.00% 15 賽爾基因 22.26 17.24 29.10% 16 諾和諾德 21.78 20.23 7.70% 17 吉利德科學(xué) 21.

24、2 17.6 20.50% 18 第一三共株式會(huì)社 17.77 17.96 -1.10% 19 阿斯特拉 17.71 18.46 -4.10% 20 默克（德國(guó)） 16.44 16.38 -0.30%全球研發(fā)投入最多的1000家公司調(diào)查2011年10月,國(guó)際咨詢(xún)公司Booz & Company發(fā)表了其每年進(jìn)行一次的“全球研發(fā)投入最多的1000家公司調(diào)查”的結(jié)果。根據(jù)結(jié)果，在2010年度，排名前5位的5家公司中有4家是制藥企業(yè)，第1位的羅氏2010年的研發(fā)投入為106.46億美元，第2位的輝瑞為94.13億美元，第3位的諾華為90.70億美元，第5位的美國(guó)默沙東為85.91億美元。因此，2010

25、年全球研發(fā)投入最多的公司前3位均由制藥企業(yè)獨(dú)占。2022/7/2440國(guó)家發(fā)改委醫(yī)藥行業(yè)十一五發(fā)展指導(dǎo)意見(jiàn)中的數(shù)據(jù)顯示，2005年我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入占銷(xiāo)售收入的比重平均僅為1.02%，除個(gè)別企業(yè)在5%以上外，大部分企業(yè)的研發(fā)投入比重非常低，與發(fā)達(dá)國(guó)家的水平相去甚遠(yuǎn)。時(shí)至今日，這一局面并未有明顯改善?！安煌髽I(yè)之間存在較大差異，現(xiàn)在一般企業(yè)的研發(fā)投入是占到1%2%，為數(shù)不多的創(chuàng)新性企業(yè)如恒瑞、先聲等能達(dá)到7%8%，個(gè)別能達(dá)到10%。除了資金投入的直接差距，研發(fā)人員的配置占比也存在頗大距離。有數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)60家大型醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)人員僅占大中型醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)人員總數(shù)的33.8%，占全行業(yè)研發(fā)人員數(shù)

26、的比重就更低，這種趨勢(shì)在近年并沒(méi)有得到實(shí)質(zhì)性改善，而美國(guó)39家PhRMA會(huì)員企業(yè)的研發(fā)人員就占美國(guó)全產(chǎn)業(yè)研發(fā)人員總量的72.8%，即研發(fā)人員在大型企業(yè)當(dāng)中占有很高的集中度。而更有國(guó)內(nèi)權(quán)威部門(mén)在對(duì)國(guó)內(nèi)110家大型制藥企業(yè)進(jìn)行的調(diào)研中發(fā)現(xiàn)：新藥研究人員100人以上的單位只有13家，50100人規(guī)模的有10家，沒(méi)有專(zhuān)利專(zhuān)職人員的有49家。110家國(guó)內(nèi)企業(yè)中有43家涉及到結(jié)構(gòu)創(chuàng)新的研究，39家只從事非創(chuàng)新項(xiàng)目的研究，28家沒(méi)有進(jìn)行任何研究。投資創(chuàng)新項(xiàng)目和非創(chuàng)新項(xiàng)目的比例約為17110，平均每個(gè)項(xiàng)目的年研究經(jīng)費(fèi)少于200萬(wàn)元。2022/7/24412022/7/2442第二節(jié) 生物利用度與生物等效性20

27、22/7/2443一、生物利用度與生物等效性的概念生物利用度（Bioavailability, BA）是指劑型中的藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度(rate of bioavailability, RBA)與程度（extent of bioavailability, EBA）。包括絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度2022/7/2444絕對(duì)生物利用度（absolute bioavailability）是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，是以靜脈給藥制劑（通常認(rèn)為靜脈給藥制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。相對(duì)生物利用度（relative bioavailabili

28、ty）是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量，是同一種藥物不同制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。2022/7/2445計(jì)算公式：相對(duì)生物利用度 絕對(duì)生物利用度2022/7/2446要求進(jìn)行生物利用度研究的藥物 新開(kāi)發(fā)的藥物產(chǎn)品,尤其是口服制劑。改變劑型的產(chǎn)品。 改變處方與工藝的產(chǎn)品(仿制產(chǎn)品)。2022/7/2447有必要進(jìn)行生物利用度研究的藥物預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物治療指數(shù)窄的藥物治療指數(shù)是毒性濃度與有效濃度的比值水溶性低的藥物：水溶解度低于5mg/ml溶解速度慢的藥物有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物 有特殊理化性質(zhì)的

29、藥物如多晶型藥物,溶劑化物、粒度影響吸收的藥物賦形劑比例高的產(chǎn)品2022/7/2448藥劑等效性（pharmaceutical equivalence）：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。 生物等效性（Bioequivalence, BE）：是指一種藥物的不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 生物等效性及相關(guān)概念2022/7/2449生物等效性與藥劑等效性的區(qū)別藥劑等效性沒(méi)有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況。生物等效性的研究,反映了藥物制劑的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)臨床療效提供直接的

30、證明。2022/7/2450三、生物等效性評(píng)價(jià)方法SFDA推薦的方法從高到低排列為：*藥物動(dòng)力學(xué)研究方法*藥效動(dòng)力學(xué)研究方法*臨床比較試驗(yàn)方法*體外研究方法2022/7/24511、藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)方法 采用峰濃度Cmax、達(dá)峰時(shí)間tmax和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC全面評(píng)價(jià)。2、藥效動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)方法 采用明確的可分級(jí)定量的人體藥效學(xué)指標(biāo)通過(guò)效應(yīng)-時(shí)間曲線（Effect-Time curve）與參比制劑比較來(lái)確定生物等效性。 3、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法 給予患者兩種（或多種）藥物制劑后，通過(guò)觀察藥物的療效、不良反應(yīng)與毒性之間的差異進(jìn)行評(píng)價(jià)（100例）。4、體外研究 鑒于體外結(jié)果并不能完全代替

31、體內(nèi)行為，一般不提倡用體外的方法來(lái)確定生物等效性 。2022/7/2452四、生物利用度的研究方法血藥濃度法尿藥數(shù)據(jù)法藥理效應(yīng)法2022/7/2453（一）血藥濃度法 藥物的吸收量應(yīng)等于劑量乘以吸收分?jǐn)?shù)f，即制劑的生物利用度F為2022/7/2454（二）尿藥數(shù)據(jù)法 如果藥物大部分（70%）經(jīng)尿排泄，而且藥物在尿中的累積排泄量與藥物吸收總量的比值保持不變，則可用藥物在尿中排泄的數(shù)據(jù)估算生物利用度。2022/7/2455（三）藥理效應(yīng)法 在某些情況下由于分析方法精密度不夠，重現(xiàn)性差或其它原因，無(wú)法進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，可以用急性藥理作用（如瞳孔放大、心率或血壓）作為藥物生物利用度測(cè)定的指標(biāo)。2022

32、/7/2456第十四章新藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究2022/7/2457桃花庵桃花塢里桃花庵，桃花庵里桃花仙；桃花仙人種桃樹(shù)，又摘桃花換酒錢(qián)。 酒醒只在花前坐，酒醉還來(lái)花下眠；半醒半醉日復(fù)日，花落花開(kāi)年復(fù)年。 但愿老死花酒間，不愿鞠躬車(chē)馬前；車(chē)塵馬足貴者趣，酒盞花枝貧者緣。 若將富貴比貧賤，一在平地一在天；若將貧賤比車(chē)馬，他日驅(qū)馳我得閑。 別人笑我太瘋癲，我笑他人看不穿；不見(jiàn)五陵豪杰墓，無(wú)花無(wú)酒鋤作田。2022/7/2458回 顧1、掌握生物利用度、生物等效性、藥學(xué)等效性的概念。2、掌握生物等效性評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)生物等效性的3個(gè)藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。3、熟悉生物利用度的研究方法；熟悉新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本內(nèi)容與

33、基本方法。2022/7/2459五、生物利用度(生物等效性)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 1.研究單位應(yīng)具備的基本條件2.受試制劑與參比制劑3.試驗(yàn)設(shè)計(jì)4.檢測(cè)方法的選擇與評(píng)價(jià)5.對(duì)受試對(duì)象的要求6.受試者例數(shù)的確定7.洗凈期的確定8.給藥劑量與方法9.采樣點(diǎn)的確定10.試驗(yàn)中的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)11.結(jié)果處理方法（一）生物利用度研究的基本條件2022/7/24601研究單位的基本條件 要求研究單位應(yīng)有良好的醫(yī)療監(jiān)護(hù)條件，良好的分析測(cè)試條件和良好的數(shù)據(jù)分析處理?xiàng)l件。（GCP）參加生物利用度研究的人員，應(yīng)包括臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究人員、臨床醫(yī)師、分析檢驗(yàn)技術(shù)人員和護(hù)理人員等。2022/7/24612受試制劑和參比制劑供試制劑的

34、臨床前研究工作已經(jīng)完成并通過(guò)嚴(yán)格的臨床前評(píng)審，獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗(yàn)批文。供試品應(yīng)當(dāng)在符合GMP條件的車(chē)間制備，制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP的要求，應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審定的藥品標(biāo)準(zhǔn)要求并有質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。2022/7/2462參比制劑的選擇 參比制劑選擇方法： 絕對(duì)生物利用度研究選用在我國(guó)已獲得上市許可的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑。 相對(duì)生物利用度研究時(shí)，選用在我國(guó)已獲得上市許可的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑；若為完成特定研究目的，可選用相同藥物的其它藥劑學(xué)性質(zhì)相近的上市劑型作為參比制劑，這類(lèi)參比制劑亦應(yīng)為上市主導(dǎo)產(chǎn)品。2022/7/24633.試驗(yàn)設(shè)計(jì) 盡量避

35、免生物因素與給藥方法影響，成為生物利用度試驗(yàn)應(yīng)注意的重要問(wèn)題。生物利用度試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，主要目的就是為了消除個(gè)體差異與試驗(yàn)周期對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。生物利用度的試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。2022/7/24644檢測(cè)方法的選擇與評(píng)價(jià) 生物樣品中藥物的分離測(cè)定應(yīng)選靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、精密度好、準(zhǔn)確度高的分析方法。生物樣品分析方法確證完成后方可測(cè)試未知樣品。每個(gè)未知樣品一般測(cè)定一次，必要時(shí)可進(jìn)行復(fù)測(cè)。每批生物樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于20。 2022/7/24655對(duì)受試對(duì)象的要求 臨床生物等效性評(píng)價(jià)中的生物利用度研

36、究，受試對(duì)象是健康人。年齡一般1840歲； 性別以男性為宜；體重應(yīng)具標(biāo)準(zhǔn)體重或接近標(biāo)準(zhǔn)體重，一般要求為標(biāo)準(zhǔn)體重（110）范圍內(nèi)，或體重指數(shù)BMI 在2024范圍內(nèi)；試驗(yàn)前兩周內(nèi)未服用其它藥物，且受試期間忌煙、酒。2022/7/24666.受試者例數(shù)的確定一個(gè)理想的生物利用度試驗(yàn)方案是采用最少的樣本數(shù)達(dá)到有80以上把握證明制劑間的生物等效性，否則受試者例數(shù)過(guò)大可能會(huì)帶來(lái)其他非重要變異的出現(xiàn)，也增加了試驗(yàn)的經(jīng)費(fèi)支出。2022/7/24677.洗凈期的確定試驗(yàn)中設(shè)置洗凈期是為了避免前一次所用藥物對(duì)后一次試驗(yàn)產(chǎn)生影響。洗凈期由受試藥物t1/2 而定。洗凈期一般不小于7個(gè) t1/2， 洗凈期通常為1周或

37、2周，半衰期長(zhǎng)的藥物需要更長(zhǎng)的洗凈期。2022/7/24688.給藥劑量與方法劑量為臨床常用量，最大不得超過(guò)最大安全劑量。當(dāng)采用非臨床治療劑量時(shí)，應(yīng)提供劑量設(shè)置的依據(jù)。通常，供試品與參比制劑的給藥劑量應(yīng)該一致。普通制劑的生物利用度試驗(yàn)一般采用單劑量給藥方式。 2022/7/24699.采樣點(diǎn)的確定包括吸收相、平衡相及消除相。采樣持續(xù)到受試藥原形或其活性代謝物3倍t1/2后，或持續(xù)采樣至血藥濃度為Cmax的1/10以后。應(yīng)用尿藥法時(shí)，要求收集受試藥原形或其代謝物7倍t1/2后的全部尿樣。2022/7/247010.試驗(yàn)中的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù) 新藥的生物利用度試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過(guò)方可進(jìn)行試驗(yàn)。生物

38、利用度試驗(yàn)工作在一期臨床試驗(yàn)的觀察室進(jìn)行。受試者應(yīng)得到醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)護(hù)。受試期間發(fā)生的任何不良反應(yīng)，均應(yīng)及時(shí)處理和記錄，并通報(bào)新藥開(kāi)發(fā)研究單位和藥品監(jiān)督管理部門(mén)。2022/7/247111.結(jié)果處理方法應(yīng)提供如下資料：各受試者經(jīng)時(shí)過(guò)程的血藥濃度數(shù)據(jù)、平均值及標(biāo)準(zhǔn)差，并繪制血藥濃度時(shí)間曲線。生物利用度評(píng)價(jià)所需參數(shù)，如藥時(shí)曲線下面積AUC0t 或 AUC0。峰值血藥濃度Cmax、達(dá)峰時(shí)間tmax，均為實(shí)測(cè)值。生物利用度F。其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如MRT、t1/2等。盡量能提供用血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)擬合得到的血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律及其相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 2022/7/2472（二）影響生物利用度測(cè)定的因素：（生

39、物利用度試驗(yàn)的注意點(diǎn)）嚴(yán)格挑選受試者、設(shè)立嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)減少或消除生物學(xué)因素與給藥方法對(duì)生物利用度測(cè)定的影響。采用嚴(yán)格的自身對(duì)照、隨機(jī)分組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。無(wú)特殊情況，采用空腹給藥；控制飲水量和飲用水水溫以減少水量和水溫對(duì)藥物吸收的影響。受試者應(yīng)無(wú)煙酒嗜好，試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)禁煙、酒、茶和咖啡。避免受試者參加劇烈運(yùn)動(dòng)或靜臥。對(duì)血藥濃度的分析檢測(cè)方法嚴(yán)格要求。2022/7/2473生物等效性評(píng)價(jià)的三個(gè)重要指標(biāo)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC與藥物吸收總量成正比, 代表藥物吸收的程度。達(dá)峰時(shí)tmax表示吸收的速度。峰濃度Cmax是與治療效果及毒性水平有關(guān)參數(shù),也與藥物吸收數(shù)量有關(guān)。六、生物等效性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（一）

40、等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)2022/7/2474（二）生物等效性評(píng)價(jià)的檢驗(yàn)方法統(tǒng)計(jì)分析多采用：可信區(qū)間法（置信區(qū)間）、等效性檢驗(yàn)法、貝葉斯分析法、非參數(shù)檢驗(yàn)法。數(shù)據(jù)都要通過(guò)方差分析得出基本的參數(shù)，然后進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析，如：等效性檢驗(yàn)法、貝葉斯分析法、雙單側(cè)t檢驗(yàn)等。將AUC和Cmax兩參數(shù), 經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后, 以多因素方差分析。(ANOVA)進(jìn)行判斷, 比較制劑間, 周期間和個(gè)體間的差異, 如P0.05 說(shuō)明無(wú)差異性。2022/7/2475 以雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和計(jì)算(12)%可信區(qū)間(90%可信區(qū)間)進(jìn)行判斷。 雙向單側(cè)t檢驗(yàn), 設(shè)定的無(wú)效假設(shè)是兩藥不等效, 受試藥在參比藥一定范圍之外, 為兩個(gè)單側(cè)t檢驗(yàn)。

41、當(dāng)P0.05時(shí), 說(shuō)明受試藥沒(méi)有超過(guò)參比藥的高限和低限, 因此, 兩制劑等效。2022/7/2476（三）方差分析 方差分析是檢驗(yàn)差異的傳統(tǒng)方法,也是其它方法的基礎(chǔ)。方差分析的統(tǒng)計(jì)假設(shè)是: 樣品的隨機(jī)化; 方差齊性; 統(tǒng)計(jì)模型的可加性; 殘差的獨(dú)立性和正態(tài)性。 2022/7/2477（四）雙單側(cè)檢驗(yàn)雙單側(cè)檢驗(yàn)用于可信限檢驗(yàn),確定受試制劑與參比制劑生物利用度參數(shù)平均值的差異是否在允許范圍內(nèi)。2022/7/2478（五）90置信區(qū)間分析置信區(qū)間分析：生物等效性分析中常用90%的置信區(qū)間分析，即為受試制劑的生物利用度有90的可能性在此范圍之間。 2022/7/2479生物等效判斷標(biāo)淮: AUC的90

42、%可信限在參比制劑80%125%范圍。 Cmax的90%可信限在70%143%范圍。 tmax用非參數(shù)檢驗(yàn), 無(wú)差異性為生物等效。2022/7/2480第三節(jié) 緩釋與控釋制劑的藥物動(dòng)力學(xué)2022/7/2481緩釋與控釋制劑的定義緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。 控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，且與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應(yīng)性的

43、制劑。 2022/7/2482緩釋、控釋制劑和普通制劑的比較2022/7/2483（一）緩釋與控釋制劑的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系： 由于符合一室模型藥物的血藥濃度與時(shí)間關(guān)系為 （1423）一、緩釋與控釋制劑的藥物動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)2022/7/2484對(duì)于控釋制劑如果吸收過(guò)程不能被忽略 ，則（1424）（1425）2022/7/2485如果控釋部分以零級(jí)速率釋放藥物，同時(shí)有速釋部分劑量時(shí)，血藥濃度與時(shí)間關(guān)系為： 2022/7/2486（二）緩控釋制劑的劑量設(shè)計(jì)當(dāng)控釋制劑以零級(jí)速率釋放藥物時(shí)，控釋制劑的維持劑量Xm等于釋放速率與維持時(shí)間T的乘積，而釋放速率應(yīng)與體內(nèi)藥物消除量相等，即： 如臨床治療希望該藥物達(dá)到

44、的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為則2022/7/2487或 速釋劑量的校正方法為： 控釋制劑的總劑量為速釋劑量與緩釋劑量之和，則2022/7/2488控釋制劑的速釋劑量與維持劑量所產(chǎn)生的血藥濃度時(shí)間曲線 2022/7/2489維持劑量滯后釋放的控釋制劑血藥濃度曲線 2022/7/2490不同半衰期藥物的緩釋速釋劑量比半衰期（h）緩釋 6h緩釋 8h緩釋12h14.605.548.3222.082.774.1631.391.852.7741.011.292.0850.831.111.6660.690.921.3970.590.791.1980.520.691.0490.460.620.92100.420.550

45、.832022/7/2491（一）緩控釋制劑生物利用度研究的目的（二）緩控釋制劑生物等效性研究的基本要求1參比制劑 如果國(guó)內(nèi)已有相同產(chǎn)品上市，應(yīng)選用該緩、控釋制劑相同的國(guó)內(nèi)上市的原創(chuàng)藥或主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑；如系首創(chuàng)的緩、控釋制劑，則可以該藥物已上市同類(lèi)普通制劑的原創(chuàng)藥或主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。二、緩控釋制劑生物利用度與生物等效性研究2022/7/24922.單劑量給藥試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本同普通制劑，給藥方式應(yīng)與臨床推薦用法用量一致。注意：Cmax 、tmax 為單個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)數(shù)據(jù)，其準(zhǔn)確程度有賴(lài)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的時(shí)間點(diǎn)確定及藥物消除速度、表觀分布容積的影響，此外緩、控釋制劑的藥時(shí)曲線一般達(dá)峰時(shí)間不明顯，

46、峰濃度多為平臺(tái)狀并維持較長(zhǎng)時(shí)間，有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)多峰現(xiàn)象,因此使用Cmax與tmax反映藥物的吸收速度將出現(xiàn)較大誤差。 2022/7/2493注意：2、MRT不宜用于反映一些t1/2較長(zhǎng)藥物的吸收速度。3、MAT實(shí)驗(yàn)成本較高。2022/7/24943.多次給藥試驗(yàn) 具體要求參考以下的介紹。4.食物影響試驗(yàn) 食物對(duì)緩、控釋制劑的影響較大。食物影響試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是23交叉設(shè)計(jì)。所測(cè)定的指標(biāo)有AUC和Cmax。具體設(shè)計(jì)方法可參考本章第二節(jié)拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)的內(nèi)容。2022/7/2495DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCmaxCminCav=AUCss/單次給藥及多次給藥試驗(yàn)2022/7/249

47、6參比制劑為緩、控釋制劑時(shí)：供試品與參比制劑的AUC0t 或AUC0比值的90%可信限在80% 125%置信區(qū)間內(nèi)；供試品與參比制劑的Cmax或比值的90%可信限在70% 143%置信區(qū)間內(nèi)；供試品與參比制劑的AUC 0t或AUC 0 、Cmax或 的雙單側(cè)t檢驗(yàn)均得到P0.05的結(jié)果，t1 與t2 同時(shí)成立；tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)無(wú)差異，則認(rèn)為供試品與參比制劑為生物等效制劑。（四）等效性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)2022/7/2497參比制劑為普通制劑時(shí)：供試品與參比制劑的AUC0比值的90%可信限在80%125%置信區(qū)間內(nèi)，雙向單側(cè)t檢驗(yàn)P0.05，t1 ，t2 則認(rèn)為供試品與參比制劑為吸收程度上的生物等效

48、制劑；Cmax 、DF 和 有顯著降低，tmax有顯著延長(zhǎng)，表明供試品具有緩/控釋特征。2022/7/2498（一）釋放度試驗(yàn) 釋放度：指一定劑型的藥物在規(guī)定介質(zhì)中釋放的速度和程度。 通常緩、控釋制劑的釋放度測(cè)定至少需設(shè)置3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 第一點(diǎn)的取樣時(shí)間為0.52小時(shí)，用于考察藥物是否有突釋。 第二點(diǎn)為在累計(jì)釋放量約為50左右取樣，用于考察釋藥特性及藥物是否平穩(wěn)釋放。 最后取樣在累計(jì)釋放量至少達(dá)80或釋放達(dá)到平臺(tái)期時(shí)進(jìn)行，用于考察藥物釋放是否基本完全。三、緩釋與控釋制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)2022/7/2499中國(guó)藥典（2010年版二部）收載的緩、控釋制劑及釋放度要求藥品名稱(chēng) 釋 放 度 要 求（占標(biāo)示量

49、的百分率） 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 12h 16h緩釋膠囊 布洛芬 1035 2555 5080 75鹽酸曲馬多 2045 3560 5580 75鹽酸氨溴索 1545 4580 80硫酸沙丁胺醇 40 4580 75緩釋片鹽酸嗎啡 2545 4060 5575 6585 7090 80鹽酸維拉帕米 2045 4570 70氨茶堿 2545 3555 50硫酸亞鐵 2040 5075硫酸慶大霉素 4570 6085 80氯化鉀 1035 3070 80碳酸鋰 4565 6585硫酸嗎啡 3045 4565 5575 6585 7595 80己酮可可堿 1030 3055 5085 75茶堿