先天性甲狀腺功能減低癥(同名833)課件

1、2011年先天性甲狀腺功能減低癥診療共識東阿縣人民醫(yī)院 兒科江培春中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組中華兒科雜志2011年6月第49卷第6期，先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism,簡稱先天性甲低)是引起兒童智力發(fā)育及體格發(fā)育落后的常見小兒內(nèi)分泌疾病之一,也是可預(yù)防、可治療的疾病. 前 言由于先天性甲低患兒在新生兒期可無特異性臨床癥狀或者癥狀輕微,對新生兒進(jìn)行群體篩查是早期發(fā)現(xiàn)先天性甲低的主要方法.我國自1981年開始進(jìn)行新生兒先天性甲低的篩查,目前全國篩查覆蓋率已經(jīng)超過60%,發(fā)病率約為1/2050。隨著新生兒疾病篩查在全國范圍的進(jìn)一步推廣,進(jìn)行先天性

2、甲低診治的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和?？漆t(yī)師不斷增多.為規(guī)范疾病的診斷和治療,2010年衛(wèi)生部頒布了新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010版)。本文在此規(guī)范框架基礎(chǔ)上,針對先天性甲低的新生兒篩查、篩查結(jié)果分析、診斷和處理、隨訪等環(huán)節(jié),提出進(jìn)一步的操作共識。定義和病因分類先天性甲低是因甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病，如果出生后未及時(shí)治療，先天性甲低將導(dǎo)致生長遲緩和智力低下。先天性甲低的分類按照病變部分可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性甲低即甲狀腺本身的疾病所致。其特點(diǎn)為血促甲狀腺激素（TSH）升高和游離甲狀腺激素（FT4）降低，甲狀腺先天性發(fā)育異常是最常見病因；繼發(fā)性甲低病變部位在下丘腦和垂體，又稱中樞性甲

3、低，特點(diǎn)為FT4降低，TSH正?；蛳陆?，較為少見。另外還存在一種外周性甲低，因甲狀腺激素受體功能缺陷所致，較罕見。按疾病轉(zhuǎn)歸又分為持續(xù)性甲低及暫時(shí)性甲低，持續(xù)性甲低指由于甲狀腺激素持續(xù)缺乏，患兒需終生替代治療；暫時(shí)性甲低指由于母親或新生兒等各種原因，致使出生時(shí)甲狀腺激素分泌暫時(shí)性缺乏，甲狀腺功能可恢復(fù)正常的患兒。先天性甲低的病因和分類詳見表1。在新生兒篩查和臨床中會(huì)發(fā)現(xiàn)部分患兒血TSH增高而FT4水平在正常范圍，稱為高TSH血癥。高TSH血癥的臨床轉(zhuǎn)歸可能為TSH恢復(fù)正常、高TSH血癥持續(xù)以及TSH進(jìn)一步升高，F(xiàn)T4水平下降，發(fā)展到甲低狀態(tài)。臨床表現(xiàn)智力落后生長發(fā)育遲緩基礎(chǔ)代謝率低下 臨床表現(xiàn)

4、一、新生兒期多數(shù)先天性甲低患兒出生時(shí)無特異性臨床癥狀或癥狀輕微，但仔細(xì)詢問病史及體格檢查常可發(fā)現(xiàn)可疑線索，例如母親懷孕時(shí)常感到胎動(dòng)少、過產(chǎn)期、巨大兒，生后可出現(xiàn)黃疸較重或者黃疸消退延遲、嗜睡、少哭、哭聲低下、納呆、吸吮力差、皮膚花紋（外周血液循環(huán)差）、面部臃腫、前后鹵較大、便秘、腹脹、臍疝、心率緩慢、心音低鈍等。如果中樞性甲低合并其他垂體促激素缺乏，可表現(xiàn)為低血糖、小陰莖、隱睪以及面中線發(fā)育異常，如唇裂、腭裂、視神經(jīng)發(fā)育不良等。 非特異性生理功能低下表現(xiàn)： 三超: 過期產(chǎn)、巨大兒、生理性黃疸延遲 三少: 少吃、少哭、少動(dòng) 五低: 體溫低、哭聲低、血壓低、反應(yīng)低、肌張力低 新生兒期的表現(xiàn)典型癥狀

5、特殊面容和體態(tài) 頭大，頸短，皮膚粗糙、面色蒼黃，毛發(fā)稀疏、無光澤，面部粘液水腫，眼瞼浮腫，眼距寬，鼻梁低平，唇厚，舌大而寬厚、常伸出口外 患兒身材矮小，軀干長而四肢短小，上部量/下部量1.5 腹部膨隆，常有臍疝2W 男孩 BW4.4kg 幼特殊面容: 兒和兒童期先天性甲低 面部臃腫、眼瞼水腫、眼距寬 鼻梁塌陷，舌大，舌外伸、貧血貌 表情淡漠，反應(yīng)遲鈍 頸短而粗，手指短寬 皮膚干、冷或出現(xiàn)花紋，先天性甲低治療前：特殊面容舌大外伸 甲低特殊外表先天性甲低男孩，13歲黏液性水腫6W 女嬰10歲 女孩家族性甲狀腺功能減低癥 12y,8y,6y二、嬰幼兒及兒童期臨床主要表現(xiàn)為智力落后及體格發(fā)育落后?；純?/p>

6、常有嚴(yán)重的身材矮小，可有特殊面容（眼距寬、塌鼻梁、唇厚舌大、面色蒼黃）、皮膚粗糙、粘液性水腫、反應(yīng)遲鈍、臍疝、腹脹、便秘以及心功能及消化功能低下、貧血等表現(xiàn)。生長發(fā)育落后診斷先天性甲低發(fā)病率高，在新生兒期多無特異性臨床癥狀，如在臨床發(fā)病后開始治療，將影響患兒的智力和體格發(fā)育。因此，對新生兒進(jìn)行群體篩查是早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷的必要手段。一、新生兒篩查衛(wèi)生部規(guī)定衛(wèi)生部規(guī)定新生兒先天性甲低篩查方法為足月新生兒出生72h后，7d之內(nèi)，并充分哺乳，足跟采血，滴于專用濾紙片上測定干血濾紙片TSH值。該方法只能檢出原發(fā)性甲低和高TSH血癥，無法檢出中樞性甲低、TSH延遲升高的患兒等。新生兒篩查生后3d, 新生

7、兒干血滴紙片, 檢測TSH濃度20mU/L時(shí)，再檢測血清T4、TSH以確診 國際上國際上有些國家采用T4+TSH同時(shí)篩查的方法，但是篩查成本高。由于技術(shù)及個(gè)體差異，約5%的先天性甲低患兒無法通過新生兒篩查系統(tǒng)檢出。因此對甲低篩查陰性病例，如有可疑癥狀，臨床醫(yī)生仍然應(yīng)該采血再次檢查甲狀腺功能。特殊新生兒危重新生兒或接受過輸血治療的新生兒可能出現(xiàn)篩查假陰性結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)再次采血復(fù)查。 低或極低出生體重兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲，可能出現(xiàn)TSH延遲升高，為防止新生兒篩查假陰性可在出生后24周或體重超過2500g時(shí)重新采血復(fù)查測定TSH、FT4。二、確診性檢查測定血清FT4和TSH，F(xiàn)T

8、4濃度不受甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）水平影響。若血TSH增高、FT4降低者，診斷為先天性甲狀腺功能減低癥。若血TSH增高、FT4正常，可診斷為高TSH血癥。若TSH正?；蚪档停現(xiàn)T4降低，診斷為繼發(fā)性或者中樞性甲低。三、其他輔助檢查1. 甲狀腺B超：可評估甲狀腺發(fā)育情況，但對異位甲狀腺判斷不如發(fā)射性核素顯像敏感，甲狀腺腫大常提示甲狀腺激素合成障礙或缺碘。2. 甲狀腺發(fā)射性核素?cái)z取和顯像：碘123（I-123）或锝99m（Tc99m）由于反射性低常用于新生兒甲狀腺核素顯像。需注意不要因?yàn)樽龃藱z查而推遲開始治療時(shí)間。甲狀腺放射性核素顯像可判斷甲狀腺的位置、大小、發(fā)育情況及攝取功能。甲狀腺核素?cái)z取缺

9、乏結(jié)合B超可以明確甲狀腺缺如。甲狀腺核素?cái)z取缺乏也可見于TSH基因缺乏或受體缺陷、碘轉(zhuǎn)運(yùn)障礙或存在母源性TRB-Ab，結(jié)合甲狀腺B超和血清甲狀腺球蛋白、TRB-Ab檢測，可對先天性甲低的病因進(jìn)行進(jìn)一步的分析和判斷。若核素掃描提示甲狀腺增大需除外甲狀腺合成障礙，結(jié)合進(jìn)一步的過氯酸鹽排泄試驗(yàn)明確甲狀腺碘的氧化和有機(jī)化缺陷。3. X線攝片：新生兒膝關(guān)節(jié)正位片股骨遠(yuǎn)端骨化中心出現(xiàn)延遲，提示可能存在宮內(nèi)甲低。幼兒和兒童手腕部攝片可顯示骨成熟明顯延遲。4. 甲狀腺球蛋白（Tg）測定：Tg可反應(yīng)甲狀腺組織存在和活性，甲狀腺發(fā)育不良患兒Tg明顯低于正常對照。甲狀腺攝碘缺乏而Tg升高者提示甲狀腺存在，需考慮TS

10、H受體突變、碘轉(zhuǎn)運(yùn)障礙或存在母源性TRB-Ab，而非甲狀腺發(fā)育不良。5. 抗甲狀腺抗體測定：自身免疫性甲狀腺疾病的母親產(chǎn)生的TSH受體阻滯抗體可通過胎盤影響胎兒甲狀腺發(fā)育和功能。5%孕齡女性患有自身免疫性甲狀腺疾病，可伴有甲狀腺球蛋白抗體或過氧化物酶抗體，但TRB-Ab陽性者少見。TRB-Ab可引起暫時(shí)性甲低。6. 基因?qū)W檢查：僅在有家族史或其他檢查提示為某種缺陷的甲低時(shí)進(jìn)行，報(bào)道甲狀腺發(fā)育不良者因TTF-1、TTF-2、PAX8等基因突變所致者僅占2%，多數(shù)患兒病因不明。7. 其他檢查：延遲診斷和治療的患兒需檢查血常規(guī)、肝功生化、心肌酶譜、血脂；繼發(fā)性甲低應(yīng)做下丘腦-垂體部分核磁共振（MRI

11、）及其他垂體激素檢查。診斷依據(jù) 有陽性家族史或地方流行史； 有機(jī)體基礎(chǔ)代謝率低下的癥候群 或新生兒篩查時(shí)的陽性發(fā)現(xiàn)； 有典型的臨床癥狀和體征； 血清學(xué)檢查顯示T4降低、TSH升高； 骨齡測定、核素檢查、TSH刺激試 驗(yàn)等有助于診斷或判斷病因。鑒別診斷先天性巨結(jié)腸 21-三體綜合征 佝僂病 骨骼發(fā)育障礙的疾病 先天性巨結(jié)腸面容、精神反應(yīng)及哭聲等均正常鋇灌腸可見結(jié)腸痙攣段與擴(kuò)張段21-三體綜合征特殊面容 眼距寬、外眼角上斜，皮膚及毛發(fā)正常，無粘液性水腫，常伴有其它先天畸形核型分析可鑒別佝僂病智力正常，皮膚正常，有佝僂病的體征血生化和X線片可鑒別骨骼發(fā)育障礙的疾病骨骼X線片和尿中代謝物檢查可資鑒別治

12、療無論是原發(fā)性或者繼發(fā)性先天性甲低，一旦確定診斷應(yīng)該立即治療。對于新生兒篩查初次結(jié)果顯示干血濾紙片TSH值超過40mU/L，同時(shí)B超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲低臨床癥狀與體征者，可不必等靜脈血檢查結(jié)果立即開始左旋甲狀腺素鈉（L-T4治療）。不滿足上述條件的篩查陽性新生兒應(yīng)等待靜脈血檢查結(jié)果后再?zèng)Q定是否給予治療。治 療治療原則 早期確診，早期治療，終身服用甲狀腺制劑 若中斷治療34周，TSH水平即可顯著升高（尤3歲左右） 飲食中應(yīng)富含蛋白質(zhì)、維生素及礦物質(zhì)治療藥物L(fēng)-甲狀腺素：100g/片 含T4，半衰期為一周，每日僅有T4濃度的小量變動(dòng)，血清濃度較穩(wěn)定，每日服一次即可。在體內(nèi)轉(zhuǎn)

13、變成三碘甲腺原氨酸（T3）而活性增強(qiáng)干甲狀腺片：40mg/片 從動(dòng)物甲狀腺提取，含T3、T4，其成分和比例隨著動(dòng)物的種類及其食物中的含碘量、季節(jié)和其它條件而不同。故不同生產(chǎn)地及不同批號其甲狀腺素含量可有30倍之差。干甲狀腺片60mg相當(dāng)于L-甲狀腺素100g藥物治療治療首選L-T4，新生兒期先天性甲低初始治療劑量1015ug/（kg*d）,每日一次口服，盡早使FT4、TSH恢復(fù)正常，F(xiàn)T4最好在治療兩周內(nèi)，TSH在治療4周內(nèi)達(dá)到正常。對于伴有嚴(yán)重先天性心臟病患兒，初始治療劑量應(yīng)減少。治療后2周抽血復(fù)查，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整治療劑量。 治療方法 L-甲狀腺素（L-T4)替代治療劑量表 年

14、齡 每日(g) 每日ug/kg 06月 2550 8.510 612月 50100 58 15歲 75100 56 612歲 100150 45 12歲到成人 100200 23 干甲狀腺片治療常用劑量 年齡 開始劑量(mg/d) 維持量(mg/d) 6月 510 1530 1歲 1030 3060 3歲 3040 6080 7歲 60 80140 14歲 80 12018060mg干甲狀腺片約等于100ug L-T4在隨后的隨訪中，甲狀腺激素維持劑量需個(gè)體化。血FT4應(yīng)維持在平均值至正常上限范圍之內(nèi)，TSH應(yīng)維持在正常范圍內(nèi)。L-T4治療劑量應(yīng)隨靜脈血FT4、TSH值調(diào)整，嬰兒期一般在510

15、ug/（kg*d），15歲56ug/（kg*d）,512歲45 ug/（kg*d），藥物過量患兒可有顱縫早閉和甲狀腺功能亢進(jìn)表現(xiàn)，如煩躁、多汗等，需及時(shí)減量，4周后再次復(fù)查。服藥注意事項(xiàng)對嬰幼兒，應(yīng)在每日首餐前至少30分鐘服用本品的全劑量。L-T4片劑應(yīng)壓碎后在勺內(nèi)加少許水或奶服用，不宜置于奶瓶內(nèi)喂藥，避免與豆奶、鐵劑、鈣劑、消膽胺、纖維素和硫糖鋁等可能減少甲狀腺素吸收的食物或藥物同時(shí)服用。對于TSH大于10mU/L，而FT4正常的高TSH血癥，復(fù)查后TSH仍然增高者應(yīng)給予治療，L-T4起始治療劑量可酌情減量，4周后根據(jù)TSH水平調(diào)整。 對于TSH始終維持在610mU/L的嬰兒的處理方案目前仍

16、存在爭議，在出生頭幾個(gè)月內(nèi)TSH可有生理學(xué)升高。對這種情況的嬰兒，需密切隨訪甲狀腺功能。 對于FT4和TSH測定結(jié)果正常，而總T4降低者，一般不需治療。多見于TBG缺乏、早產(chǎn)兒或者新生兒有感染時(shí)。 對于幼兒及年長兒下丘腦-垂體性甲低，L-T4治療需從小劑量開始。如伴有腎上腺糖皮質(zhì)功能不足者，需同時(shí)給予生理需要量皮質(zhì)素治療，防止突發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。如發(fā)現(xiàn)其他內(nèi)分泌激素缺乏，應(yīng)給予相應(yīng)替代治療。甲低 ：治療前 治療后1年 治療前 治療后隨訪需定期復(fù)查患兒血FT4、TSH濃度，以調(diào)整L-T4治療劑量。治療后2周首次進(jìn)行復(fù)查。如有異常，調(diào)整L-T4劑量1個(gè)月復(fù)查。治療 24周首次復(fù)查 ;前 6個(gè)

17、月每 12個(gè)月復(fù)查 1次 ;6個(gè)月 3歲每 34個(gè)月復(fù)查 1次 ;3歲以后每 612個(gè)月復(fù)查 1次。 劑量改變后應(yīng)在1個(gè)月后復(fù)查，并同時(shí)進(jìn)行體格發(fā)育評估。部分高TSH血癥患兒在隨訪過程中可發(fā)現(xiàn)FT4增高，需逐步減少服用的L-T4劑量，直至停藥觀察。先天性甲低伴甲狀腺發(fā)育異常者需終生治療，其他患兒可在正規(guī)治療23年嘗試停藥1個(gè)月，復(fù)查甲狀腺功能，甲狀腺B超或者甲狀腺放射性核素顯像。治療劑量較大的患兒如果停藥檢查，可先減半量，1個(gè)月后復(fù)查。如TSH增高或伴有FT4降低者，應(yīng)給予甲狀腺終生治療。如甲狀腺功能正常者為暫時(shí)性甲狀腺功能減低癥，繼續(xù)停藥并定期隨訪1年以上，注意部分患兒TSH會(huì)重新升高。預(yù)后

18、開始治療的時(shí)間早晚、L-T4初始劑量和3歲以內(nèi)的維持治療依從性等因素與患兒最終智力水平密切相關(guān)。新生兒篩查患兒應(yīng)盡早開始治療，及時(shí)糾正甲低狀態(tài)，以避免出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。先天性甲低患兒如能在出生2周內(nèi)開始足量治療，大部分患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和智力水平可接近正常。新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的甲低患兒，經(jīng)過早期治療，預(yù)后多數(shù)良好。晚發(fā)現(xiàn)、晚治療者的體格發(fā)育有可能逐步趕上同齡兒童，但神經(jīng)、精神發(fā)育遲緩不可逆。嚴(yán)重的先天性甲低患兒，即使早期治療者，仍有發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。部分治療延遲者即使智力發(fā)育落后不明顯，也有可能存在程度不等的聽、說、操作以及認(rèn)知反應(yīng)方面的缺陷。新生兒甲低篩查診斷流程圖原篩查標(biāo)本及復(fù)查后TSH

19、 陽性判斷標(biāo)準(zhǔn) 召回新生兒 復(fù)查紙片TSH水平 陽性判斷標(biāo)準(zhǔn) 血清FT3,FT4,TSH 左膝、踝關(guān)節(jié)攝片 FT4 TSH 骨齡落后 FT4 正常，TSH骨齡正常 先天性甲低 高TSH血癥思考題 10歲6個(gè)月的女孩， 從小生長慢，目前是同班同學(xué)中最矮的。主要信息?主要問題?-出生史G1P1，足月順產(chǎn)，Bw：3200g，出生時(shí)曾有搶救史 生長發(fā)育史自幼兒園起，就比同齡孩子矮小，每年長高約34厘米 既往史平素體健，無心臟病史，無哮喘史，無多飲，多尿，平時(shí)胃口一般，不挑食 家族史父，38歲，172厘米，12歲開始發(fā)育母，39歲，156厘米，13歲初潮 家族中無特殊疾病史。問病史1. 測身高124.0

20、cm，體重25kg 2. 對答好，無特殊面容，身材勻稱，腹部皮下脂肪大于1.0厘米，未見明顯頸蹼，無肘外翻，尚未青春發(fā)育。體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 骨齡：3歲，無佝僂病等骨骼異常表現(xiàn)7歲患兒的骨齡生長激素刺激試驗(yàn) 甲狀腺功能：T3、T4、TSH 均在正常范圍頭顱CT：未見明顯異常染色體：46XX矮小鑒別診斷思路 臨床鑒別（一） 瘦 全身內(nèi)科疾病 社會(huì)心理問題 緩慢 染色體病(特納) 胖 內(nèi)分泌疾病身材矮小外表正常生長速度 低出生體重 正常 家族性矮小 矮小鑒別診斷思路 臨床鑒別（二）身材矮小外表異?；伪憩F(xiàn)身體比例異常骨軟骨發(fā)育不良軀干及四 肢短小四肢短小脊椎骨骺發(fā)育異常 粘多糖綜合癥生長障礙綜合癥

21、答案生長激素缺乏癥美國兒科學(xué)會(huì)最新先天性甲狀腺功能低下新生兒篩查和治療標(biāo)準(zhǔn)黃鴻眉 ,余加林 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒診治中心 ,重慶 400014) 實(shí)用兒科臨床雜志 , 2010, 25 (2): 155 -1562篩查結(jié)果的分析 2. 1T4降低合并 TSH升高 2. 1. 1病因CH可造成T4降低 ,同時(shí) TSH升高。 2. 1. 2處理原則 (1)對篩查結(jié)果為T4降低、 TSH 40 mUL-1的嬰兒應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行血清確診試驗(yàn) ;同時(shí)應(yīng)立即開始治療 ,無需等待確診試驗(yàn)結(jié)果。 (2)對 TSH輕度升高未超過 40 mUL-1的嬰兒 ,應(yīng)當(dāng)取另 1個(gè)濾紙標(biāo)本進(jìn)行第 2次新生兒篩查 ,

22、約 10%的 CH患兒 TSH水平在 2040 mUL-1 (26周嬰兒 TSH正常參考值 : 1. 79. 1mUL-1。)。2. 2T4正常伴 TSH升高2. 2. 1病因CH患兒在新生兒期的特征為 TSH水平增高,而 T4和 FT4水平可能正常;另外,暫時(shí)或持續(xù)的甲狀腺功能異常,下丘腦-垂體軸發(fā)育延遲, 21- 三體綜合征等均可出現(xiàn) T4正常和 TSH升高的篩查結(jié)果。2. 2. 2處理原則這種情況是否需要治療,目前尚有爭議。雖然這類患兒在出生前幾個(gè)月內(nèi) TSH水平都可能出現(xiàn)增高,但是對于大于 2周齡的患兒,當(dāng) TSH水平仍高于10 mU/L是異常情況,應(yīng)予治療。未接受治療的嬰兒應(yīng)該在 2周和 4周復(fù)查 FT4和 TSH,如果結(jié)果仍異常應(yīng)該開始治療。2. 3T4降低和 TSH正常2. 3. 1原因 (1)有 3%5%的新生兒出現(xiàn) T4 降低和TSH正常,這時(shí) T4 通常 2 s,對新生兒來說 10g/L (129 nmol/L) ,可能提示有甲狀腺功能低下。(2)早產(chǎn)兒和一些危重疾病如心臟病患兒也較常見。(3)可能是由于下丘腦不成熟 (尤其是早產(chǎn)兒) ,蛋白結(jié)合功能紊亂如甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺乏癥,中樞性甲狀腺功能減退癥,伴發(fā)TSH升高延遲的 CH等原因?qū)е隆?/p>