第十章 感染免疫和疫苗

1、第十章 感染免疫和疫苗抗感染免疫：機(jī)體抵御病原體及其有害產(chǎn)物，以維持生理穩(wěn)定的功能。感染：指一定種類的病原體在一定條件下侵入機(jī) 體，在一定部位生長繁殖，并與機(jī)體防御機(jī) 能相互作用，引起不同程度的病理過程。 病原體微生物寄生蟲細(xì)菌真菌放線菌螺旋體支原體衣原體立克次體病毒本章將講述抗細(xì)菌感染抗病毒感染抗真菌感染免疫抗寄生蟲感染免疫預(yù)防性疫苗治療性疫苗第一節(jié) 細(xì)菌的感染免疫非特異性免疫指機(jī)體抵御細(xì)菌感染的能力。特異性免疫先天具有后天獲得機(jī)體的屏障結(jié)構(gòu)吞噬細(xì)胞的吞噬功能正常組織及體液中的抗菌物質(zhì) 以抗體作用為中心的體液免疫以T細(xì)胞及淋巴因子為中心的細(xì)胞免疫。 病原菌侵入機(jī)體后，由于其生物學(xué)特性的不同、

2、致病物質(zhì)的不同。機(jī)體對它們的免疫反應(yīng)也各有差別。 一、細(xì)菌抗原莢膜抗原核區(qū)1、胞壁抗原（菌體抗原）2、菌毛抗原鞭毛抗原Vi抗原 K抗原3、表面抗原4.細(xì)菌毒素 5.細(xì)菌保護(hù)性抗原二、宿主的非特異性防御1、皮膚和粘膜屏障皮膚與粘膜的阻擋 呼吸道的纖毛顫動 腸道的蠕動 尿液的沖刷清除 2、分泌液中化學(xué)物質(zhì)的局部抗菌作用 汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的脂肪酸淚液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶；胃酸前列腺分泌的精素是精液中的抑菌物3、正常菌群的拮抗作用 4、內(nèi)部屏障 5、吞噬作用 吞噬細(xì)胞 小吞噬細(xì)胞：主要是血中的中性粒細(xì)胞。大吞噬細(xì)胞，包括血液中的單核細(xì)胞，各種組織中的巨噬細(xì)胞， 胞外菌： 胞內(nèi)

3、菌：結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、三、特異性抗菌免疫細(xì)菌侵染機(jī)體后，由于其生物學(xué)特征的不同可分為兩類葡萄球菌、鏈球菌、機(jī)體對這兩類感染的免疫反應(yīng)是有差別的。 1、胞外菌感染的免疫 （1）抗體對細(xì)菌繁殖的抑制作用： 抗體可阻止細(xì)菌對機(jī)體細(xì)胞的接觸及并形成凝集；但對細(xì)菌的活力影響微弱。如果抗體能抑制細(xì)菌的重要酶系統(tǒng)或代謝途徑，則可能抑制細(xì)菌的生長。 （2）抗體對細(xì)菌吸附作用的抑制： 病原菌吸附是感染的先決條件。粘膜表面的分泌型IgA，是局部免疫的主要因素，（3）抗體和補(bǔ)體對細(xì)菌的溶解作用： （4）抗體對吞噬作用的調(diào)理： 促進(jìn)吞噬，強(qiáng)化殺菌2. 胞內(nèi)菌感染的免疫 （1）對胞內(nèi)感染的防御功能主要靠細(xì)胞免疫 抗體

4、不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，體液免疫對這類細(xì)菌感染的作用受到限制。（2）例如:機(jī)體初次感染結(jié)核桿菌，吞噬細(xì)胞雖可吞噬，但不能有效地消化殺滅；細(xì)胞免疫建立后，通過各種淋巴因子，激活吞噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬消化能力，抑制病原菌在吞噬細(xì)胞內(nèi)生存。 1、許多病原菌以外毒素致病四、機(jī)體抗毒素免疫2、抗毒素免疫是一種以體液抗體為主的免疫應(yīng)答。3、可應(yīng)用抗毒素血清進(jìn)行早期治療與緊急預(yù)防 抗細(xì)菌感染的結(jié)局不感染隱性感染inapparent infection 當(dāng)宿主體的抗感染免疫力較強(qiáng)，或侵入的病菌數(shù)量不多、毒力較弱，感染后對機(jī)體損害較輕，不出現(xiàn)或出現(xiàn)不明顯的臨床癥狀，或稱亞臨床感染。 特點(diǎn)：機(jī)體獲得足夠的特異免疫力；傳染源

5、潛伏感染latent infection 當(dāng)宿主體與致病菌在相互作用過程中暫時處于平衡狀態(tài)時，病菌潛伏在病灶內(nèi)或某些特殊組織中，一般不出現(xiàn)在血液、分泌物或排泄物中。一旦機(jī)體免疫力下降，則潛伏的致病菌大量繁殖，使病復(fù)發(fā)。顯性感染apparent infection ( 傳染病) 宿主細(xì)胞受到不同程度的損害，生理功能發(fā)生改變，并出現(xiàn)一系列的臨床癥狀和體征毒血癥（toxemia）： 致病菌侵入宿主體后，只在機(jī)體局部生長繁殖，病菌不進(jìn)入血循環(huán)，但其產(chǎn)生的外毒素入血。外毒素經(jīng)血到達(dá)易感的組織和細(xì)胞，引起特殊的毒性癥狀。例如白喉、破傷風(fēng)等。內(nèi)毒素血癥（endotoxemia）: 革蘭陰性菌侵入血流，并在其

6、中大量繁殖、崩解后釋放出大量內(nèi)毒素；也可由病灶內(nèi)大量革蘭陰性菌死亡、釋放的內(nèi)毒素入血所致。 菌血癥（bacteremia）：致病菌由局部侵入血流，但未在血流中生長繁殖，只是短暫的一過性通過血循環(huán)到達(dá)體內(nèi)適宜部位后再進(jìn)行繁殖而致病。例如傷寒早期。敗血癥（septicemia）：致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并產(chǎn)生毒性產(chǎn)物，引起全身性中毒癥狀。鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞桿菌等。膿毒血癥（pyemia）：化膿性病菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通過血流擴(kuò)散至宿主體的其他組織或器官，產(chǎn)生新的化膿性病灶。例如金黃色葡萄球菌的膿毒血癥，常導(dǎo)致多發(fā)性肝膿腫、皮下膿腫和腎膿腫等。機(jī)體抗病毒感染免疫應(yīng)答包括：非特異

7、性免疫： 指特異性免疫產(chǎn)生之前，機(jī)體對病毒初次感染的 天然抵抗力；主要為單核吞噬細(xì)胞、NK及INF等 的作用。特異性免疫： 指抗體介導(dǎo)以及細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒作用。第二節(jié) 病毒的感染免疫一、 病毒抗原脂蛋白RNA蛋白內(nèi)膜棘突蛋白圖26 流感病毒結(jié)構(gòu)核心核衣殼包膜內(nèi)層基質(zhì)蛋白包膜外層刺突狂犬病病毒腺病毒口蹄疫病毒流感病毒病毒（viruses）病毒的致病性（1）病毒在敏感宿主細(xì)胞內(nèi)的繁殖，可分為6個 時期分比為： 附著期；侵入期；潛伏期；復(fù)制期；成熟期；釋放期。（2）病毒感染機(jī)體有以下幾個特性： a 引起細(xì)胞損傷或破壞； b 穩(wěn)定感染； c 改變細(xì)胞膜； d 形成包涵體。二、病毒的非特異性免疫1.吞噬

8、細(xì)胞細(xì)胞NK：非特異性殺傷病毒感染的靶細(xì)胞特點(diǎn)：不受MHC限制、不依賴Ab； 可通過多種途徑活化； 殺傷機(jī)制：NK接觸靶C釋放穿孔素、TNF破壞受染C 3.干擾素(Interferon, IFN) 定義：病毒或干擾素誘生劑刺激機(jī)體的多種細(xì)胞 (巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、體細(xì)胞等)，產(chǎn)生 的抑制病毒增殖的糖蛋白。 分類: IFN類型主要來源 特點(diǎn) I型IFN 人WBC抑制病毒作用III IFN 人成纖維C II型 IFN TC 免疫調(diào)節(jié)作用III 作用機(jī)理:誘導(dǎo)合成酶而活化核酸內(nèi)切酶來降解病毒的mRNA; 誘導(dǎo)蛋白激酶的表達(dá)，使蛋白質(zhì)復(fù)制的起始因子磷酸化失火，抑制蛋白質(zhì)的合成； 間接活化機(jī)體的免疫應(yīng)答

9、能力； IFN作用特點(diǎn): 產(chǎn)生早； 中斷受染細(xì)胞的病毒感染，限制病毒擴(kuò)散； IFN誘導(dǎo)的抗病毒蛋白，只對病毒起作用， 不影響宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。 三、病毒特異性免疫：體液免疫： 特異性Ab - 中和Ab、非中和Ab； - IgM、IgG、IgA；中和Ab作用機(jī)制：i. 改變病毒表面構(gòu)型，阻止吸附細(xì)胞；ii. 病毒+中和AbIC易被巨噬細(xì)胞吞噬、清除；iii. 包膜病毒+中和AbIC激活補(bǔ)體，溶解病毒； IgM、IgG、IgA特點(diǎn)比較： IgG： MW小，可通過胎盤； 出現(xiàn)較晚，維持時間長； 中和能力比IgM強(qiáng)； IgM：MW大，不能通過胎盤。 出現(xiàn)最早； 中和能力不如IgG強(qiáng)，固定補(bǔ)體能力強(qiáng)。

10、 IgA：分泌型IgA（SIgA），粘膜固有層漿細(xì)胞 產(chǎn)生，在局部中和病毒，阻止病毒從局部 粘膜侵入，局部免疫起主要作用。細(xì)胞免疫：1、主要靠CTL、致敏TC釋放的多種淋巴因子發(fā)揮作用 CTL作用機(jī)制：分泌穿孔素（溶C素） 在受感染的靶C膜上形 成小孔/通道 C受損。 分泌細(xì)胞毒素CTL殺傷病毒感染的靶細(xì)胞C裂解或凋亡 2、細(xì)胞內(nèi)RNA干擾是最近發(fā)現(xiàn)的具有特異性重要的抗病毒機(jī)制四、病毒免疫逃逸和免疫耐受的機(jī)制1.抗原漂移 2.病毒潛伏 3.分子擬態(tài) 4.干擾抗原遞呈 5.干擾免疫效應(yīng)機(jī)制的關(guān)鍵過程 6.免疫耐受的形成五病毒性疾病的免疫預(yù)防和免疫治療：（一）免疫預(yù)防：1. 人工主動免疫：接種疫苗

11、 滅活疫苗、減毒活疫苗、基因工程疫苗、 核酸疫苗；合成肽疫苗、抗獨(dú)特型疫苗；2. 人工被動免疫：如，免疫血清，胎盤球蛋白，轉(zhuǎn)移因子等。（二）藥物防治：抗病毒治療原則： - 抑制病毒復(fù)制； - 增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答能力，促進(jìn)消滅病毒感染的細(xì)胞； 抗病毒藥作用機(jī)理：與病毒競爭細(xì)胞表面的受體，阻止病毒的吸附；阻礙病毒穿入或脫殼；阻礙病毒生物合成；增強(qiáng)宿主抗病能力的物質(zhì)；中草藥具有清熱解毒功效，有抗病毒作用； 如大青葉、板藍(lán)根 核苷類藥物 無環(huán)鳥苷(ACV)，疊氮胸苷(AZT)，碘苷(IDU，皰疹凈)，病毒唑(三氮唑核苷) 病毒蛋白酶抑制物 沙喹那韋(saquinavir)，利托那韋(ritonavir)

12、 吲哚那韋(indinavir) ，奈非那韋(nelfinavir) IFN、IFN誘生劑、細(xì)胞因子、中草藥六、朊病毒 沒有DNA、RNA的生命物質(zhì)，以細(xì)胞蛋白質(zhì)形式存在，且具有很強(qiáng)的傳染性。 引發(fā)多種致死性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。如：瘋牛病、老年癡呆病、克-雅氏病、庫魯病、致死性家族失眠癥。 體液免疫有效 細(xì)胞免疫效果很差-機(jī)體對朊病毒的耐受性。 關(guān)鍵：打破免疫細(xì)胞對朊病毒的耐受性。第三節(jié) 真菌的感染免疫1. 真菌的形態(tài)和構(gòu)造2. 真菌的致病性 真菌引起的疾病大多數(shù)是慢性??；按其侵害部位不 同，可分為淺部侵害性真菌與深部侵害性真菌兩類。（1）淺部真菌：侵害人體的皮膚、毛發(fā)、指甲，引 起癬病，如皮膚絲狀

13、菌。（2）深部真菌：侵害組織及內(nèi)臟。大多數(shù)引起慢性 肉芽腫性炎癥和組織壞死，如隱球菌、念珠菌。3. 真菌的免疫性 第四節(jié) 低等生物 血吸蟲、瘧原蟲 和其他寄生蟲的感染免疫1、皮膚、粘膜和胎盤的屏障作用2、吞噬細(xì)胞的吞噬作用 一方面表現(xiàn)為對寄生蟲的吞噬、消化、殺傷作用；另一方面在處理寄生蟲抗原過程中參與特異性免疫的致敏。3、體液因素對寄生蟲的殺傷作用 例如：補(bǔ)體系統(tǒng)活化后，可參與機(jī)體的防御功能；人體血清中高密度脂蛋白(HDL)對蟲有毒性作用。 一、先天性免疫先天性免疫包括有：二、獲得性免疫寄生蟲侵入宿主后，抗原物質(zhì)刺激宿主免疫系統(tǒng)，常出現(xiàn)免疫應(yīng)答，產(chǎn)生獲得性免疫，對寄生蟲可發(fā)揮清除或殺傷效應(yīng)，對

14、同種寄生蟲的再感染也具有一定抵抗力。 1、寄生蟲的抗原 （1）寄生蟲抗原的特點(diǎn) 復(fù)雜性、多樣性：多數(shù)寄生蟲是多細(xì)胞結(jié)構(gòu)的個體，且都有一個復(fù)雜的生活史，因此寄生蟲抗原比較復(fù)雜，種類繁多；就來源而言(來自蟲體、蟲體表膜、蟲體排泄分泌物或蟲體蛻皮液、囊液等)可概括為體抗原和代謝抗原。 具有屬、種、株、期的特異：寄生蟲不同發(fā)育階段既具有共同抗原，又具有各發(fā)育階段的特異性抗原，即期特異性抗原。 （2）寄生蟲的循環(huán)抗原CAg 是指生活蟲體排放到宿主體液內(nèi)的大分子微粒，主要是排泄分泌物或脫落物中，具有抗原特性，能被血清學(xué)試驗(yàn)所檢出。 一般認(rèn)為檢測CAg能提示有活蟲存在。2、免疫應(yīng)答（1） 體液免疫： 寄生蟲

15、感染早期，血中IgM水平上升，隨著時間的延長IgG上升。在蠕蟲感染，一般IgE水平升高，腸道寄生蟲感染則分泌IgA上升。 抗體可單獨(dú)作用于寄生蟲，使其喪失侵入細(xì)胞的能力。 有的抗體，在補(bǔ)體參與下，通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使寄生蟲溶解。 抗體還可結(jié)合寄生蟲表面抗原，介導(dǎo)吞噬。（2）細(xì)胞免疫： 是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞或其他炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)，當(dāng)致敏T細(xì)胞再次接觸相應(yīng)抗原后，釋放多種淋巴因子；例如：巨噬細(xì)胞趨化因子(MCF)， 巨噬細(xì)胞活化因子(MAF)，。（3）體液和細(xì)胞協(xié)同作用： ADCC對寄生蟲的作用需要特異性抗體如IgG或IgE；通過協(xié)同作用發(fā)揮對蟲體的殺傷作用。 在組織、血管或淋巴系統(tǒng)

16、寄生的蠕蟲中，ADCC可能是宿主殺傷蠕蟲(如血吸蟲童蟲、微絲蚴)的重要效應(yīng)機(jī)制。 瘧原蟲寄生于人體紅細(xì)胞和肝細(xì)胞 中，可引起瘧疾(malaria)。瘧原蟲感染血吸蟲感染 血吸蟲病是指血吸蟲寄生在靜脈系統(tǒng)引起的疾病 血吸蟲病是一種免疫性疾病 宿主感染血吸蟲后一般發(fā)生兩類免疫反應(yīng) 一是對沉著于組織中的蟲卵的反應(yīng) 另一是對幼蟲或成蟲誘導(dǎo)的感染具有保護(hù)性的抵抗反應(yīng) 血吸蟲病（大肚子?。┭x 疫苗的本質(zhì)是利用疫苗（包括減毒的或殺死的病原物，甚至抗原表位的肽段）的免疫原性刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體或激活免疫細(xì)胞以抵御強(qiáng)毒性的病原物的侵襲。第五節(jié) 預(yù)防性疫苗一、常規(guī)疫苗1. 活疫苗 活疫苗是指人工定向變異

17、或從自然界篩選獲得毒力減弱或基本無毒的病原微生物制成的預(yù)防制品，又稱為減毒疫苗。 常用的活疫苗有卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗。 優(yōu)點(diǎn)：免疫效果持久、可靠。醫(yī)務(wù)人員正在為一名嬰兒喂服脊髓灰質(zhì)炎活疫苗 2. 死疫苗 用物理或化學(xué)方法將標(biāo)準(zhǔn)微生物株殺死或滅活而制成的預(yù)防制劑稱為死疫苗。 常用的死疫苗有傷寒、霍亂、乙型腦炎等。 優(yōu)點(diǎn)：安全，易于保存。3. 多聯(lián)多價(jià)疫苗 將多種疫苗混合在一起，成為多聯(lián)多價(jià)疫苗。 例如：百日咳死疫苗、白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素三聯(lián)制劑，麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、脊髓灰質(zhì)炎四聯(lián)制劑。 優(yōu)點(diǎn)：節(jié)省人力、物力和時間1. 重組活疫苗的理論基礎(chǔ) 將外源目的基因插入已有的病毒或細(xì)菌疫苗株

18、DNA的某些部位，使之高效表達(dá)但不影響該疫苗株的生存與繁殖?；蚬こ袒钜呙绨ɑ蛉笔б呙绾洼d體疫苗兩類。二、重組活疫苗制備基因工程疫苗的基本程序，大致包括以下五個步驟：第一步是分離目的基因；第二步是將DNA片斷和載體在體外連接重組，成為重組 DNA分子；第三步是基因克隆；第四步是目的基因克隆的篩選與鑒定；第五步是基因表達(dá)、構(gòu)建疫苗病毒活疫苗，要求下列必須條件：外源基因是連續(xù)的；外源基因必須在痘苗病毒基因組的“安全”位點(diǎn)處插入；必須在上述安全位點(diǎn)的基因片段內(nèi)組建表達(dá)載體；具有細(xì)胞內(nèi)同源重組的適宜條件；必須有一種簡便易行的重組痘苗的選擇方法；插入外源基因的容量在2540kb。2. 重組活疫苗的應(yīng)用 目前應(yīng)用痘苗病毒表達(dá)的活疫苗有：異型肝炎表面抗原重組痘苗病毒活疫苗，狂犬病毒糖蛋白重組痘苗病毒活疫苗，瘧原蟲孢子表面抗原重組痘苗病毒活疫苗。優(yōu)點(diǎn)：能夠表達(dá)多種不同的抗原。 體液免疫和細(xì)胞免疫都是針對病原體特定區(qū)域的識別和反應(yīng)，因而疫苗設(shè)計(jì)可根據(jù)病原體的亞單位，尤其是抗原表位，設(shè)計(jì)相應(yīng)的天然或合成的免疫活性多肽。生產(chǎn)免疫活性多肽有兩種主要方法：1.基因工程表達(dá)活性多肽2.化學(xué)合成多肽三、多肽疫苗優(yōu)