藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥分析

1、Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥分析成分：對乙酰氨基酚0.25g、鹽酸金剛烷胺0.1g、咖啡因15mg、馬來酸氯苯那敏2mg。成分：對乙酰氨基酚250毫克、鹽酸金剛烷胺100毫克、馬來酸氯苯那敏2毫克、咖啡因15毫克。成分：對乙酰氨基酚125毫克，馬來酸氯苯那敏0.5毫克。成分：對乙酰氨基酚0.1g，鹽酸金剛烷胺0.04g，咖啡因6mg，馬來酸氯苯那敏0.8mg。成分：對乙酰氨基酚250毫克，咖啡因15毫克，馬來酸氯苯那敏1毫克。解熱鎮(zhèn)痛藥成分何時用解熱鎮(zhèn)痛藥對一般發(fā)

2、熱者不必急于用解熱藥，應(yīng)盡快明確診斷，但遇有下列情況時應(yīng)考慮選用解熱藥：1、發(fā)熱過高（39以上），危及生命，特別是小兒出現(xiàn)高熱驚厥時。2、熱度雖然不高，但伴有明顯的頭痛、肌肉痛、失眠、意識障礙，影響到了患者的休息和疾病恢復(fù)。3、持續(xù)高熱已危害心肺功能，或?qū)Ω邿岵荒苣褪堋?、患某些疾病長期發(fā)熱，控制不夠理想時，如血吸蟲病、絲蟲病、傷寒、布氏桿菌病、結(jié)核以及癌癥發(fā)熱等。思 考為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學(xué)習(xí)？解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥兩類藥的區(qū)別是什么？第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥Antipyretic analgesics名詞解釋 解熱鎮(zhèn)痛藥：作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱體溫降至正常，不影響

3、正常體溫的藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥的作用解熱作用 抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制前列腺素的合成與釋放, 使升高的體溫調(diào)節(jié)降至正常。 使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常對正常人體溫?zé)o明顯影響鎮(zhèn)痛作用 該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡類不同，它僅對頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和神經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好作用，而對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效，這類藥物一般也不易出現(xiàn)嗎啡類藥物的所引起的耐受性和成癮性。 解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞使發(fā)熱的體溫降至正常對正常的體溫?zé)o影響解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用于外周抑制環(huán)氧酶對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用作用靶點前列腺素（Pro

4、staglandine，PG）作用機(jī)理： 抑制Prostaglandine的生物合成實驗依據(jù)： 在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用 解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行。解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位 外周 中樞 作用靶點 環(huán)氧酶 阿片受體止痛效果 慢性鈍痛 任何劇痛成癮性 無成癮性 有成癮性解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥吡唑酮類：安乃近 水楊酸類:阿司匹林苯胺類：對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥的分類醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，已應(yīng)用百余年安定-鎮(zhèn)靜催眠藥青霉素-b內(nèi)酰胺類抗生素阿司匹林-解熱鎮(zhèn)痛藥 早在公元前400年，古希臘醫(yī)生希波克拉底就為病人開過用柳樹皮制成藥粉來緩解疼痛和退燒的藥方。一、水楊

5、酸類 1828年，慕尼黑大學(xué)約翰畢希納從止疼退燒用的植物中分離出水楊苷(Salicin)。此后，人們真正認(rèn)識到柳樹皮中是因為含有水楊苷，才具有止疼和退燒的效果。 1838年意大利化學(xué)家拉斐爾皮爾用化學(xué)方法從水楊苷制得水楊酸(salicylic acid)。隨后Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。水楊酸和水楊酸鹽在止疼上確實有著很好的效果，其副作用同樣非常顯著。這種止疼藥能給患者的嘴部、咽喉、胃部造成很強(qiáng)的刺激，引起胃出血、腹瀉、嘔吐，劑量過大時還會導(dǎo)致病人死亡。需要尋找一種比水楊酸更安全的替代物。1853年，法國化學(xué)家Gerhardt

6、合成了乙酰水楊酸，但沒有意識到它的臨床實際價值。但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Aspirin）。咀嚼柳樹皮可減輕牙痛植物中提取得水楊苷合成水楊酸乙酰水楊酸水楊苷水楊酸乙酰水楊酸2-乙酰氧基苯甲酸乙酰水楊酸阿司匹林 Aspirin 羧基乙酰氧基水楊酸醋酐乙?；⑺酒チ执呋?成雜 質(zhì)未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生水楊酸檢查法 用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢查游離水楊酸的存在合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成 -可引起過敏反應(yīng) -含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響醋酐阿司匹林乙酰水楊酸酐脫水縮合過敏性雜質(zhì)其它雜質(zhì)藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物乙酸苯酯乙酰

7、水楊酰苯酯理化性質(zhì)1、水解及產(chǎn)物的變化2、氧化3、鑒別反應(yīng)水解及產(chǎn)物的變化水解生成水楊酸水楊酸較易氧化 酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì) 案例分析某老年患者服用了家中的阿司匹林后，出現(xiàn)了胃痛、冒酸水的現(xiàn)象。經(jīng)胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)胃部有多處潰瘍，后經(jīng)過醫(yī)生調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患者家中的阿司匹林已經(jīng)變質(zhì)，散發(fā)出濃烈的酸臭味，并且片劑已經(jīng)變黃。問題1.根據(jù)阿司匹林的結(jié)構(gòu)，分析發(fā)生變質(zhì)反應(yīng)的結(jié)構(gòu)部位，以及發(fā)生何種變質(zhì)反應(yīng)？2.阿司匹林散發(fā)酸臭味的主要物質(zhì)是什么？水楊酸水楊酸醌型有色物質(zhì)繼續(xù)氧化堿、光線、升溫及微量銅、鐵等離子均可促進(jìn)氧化反應(yīng)進(jìn)行。合理保存：密封、干燥、避光保存醌氫醌結(jié)構(gòu)脫水空氣空氣醌型有色物質(zhì)縮合水楊酸的氧

8、化鑒別反應(yīng)Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應(yīng) 析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣鑒別反應(yīng)先吃飯還是先吃藥？Aspirin 的代謝途徑 代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸結(jié)合物，從腎臟排出體外。去?；w內(nèi)代謝甘氨酸葡萄糖醛酸水楊酸羥化物氧化作用機(jī)制不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2的合成 具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展臨床應(yīng)用-“萬靈藥”水楊酸類解熱鎮(zhèn)（鈍）痛藥抗血小板聚集、抗血栓抗炎、抗風(fēng)濕不良反應(yīng)對胃粘膜的刺激作用可引起胃

9、及十二指腸出血等癥 游離羧基存在 將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）藥物改造 成鹽賴氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，克服口服對腸胃道的刺激 成酰胺水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對胃幾乎無刺激 成酯貝諾酯阿司匹林的前藥，對胃無刺激作用。在體內(nèi)分解又重新生成原來的兩個藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，這種前藥又稱為協(xié)同前藥。貝諾酯的副作用較小，適合老人和兒童使用。Salicylic Acid陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)如果酸性降低，雖保持其鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位否則活性消失構(gòu)效關(guān)系阿司匹林的妙用1、去頭屑：把兩片阿斯匹林搗碎放入洗發(fā)水

10、中，使用這種混合洗發(fā)水洗頭后，頭屑會逐漸減少。 2、治療粉刺：將片劑的阿司匹林搗碎成粉末，之后用清水調(diào)勻，敷在粉刺上2分鐘左右后清洗，粉刺將從臉上快速消失。3、保持插花的新鮮：從花店里買來鮮花后，在花瓶的清水中放入兩片阿司匹林，便可保持鮮花常開不敗。4、祛除血漬：將阿司匹林搗碎后用清水調(diào)成阿司匹林溶液，之后用該溶液洗衣，衣物上的血漬即可輕松祛除。5、除老繭：手腳等部位的老繭是不是讓你覺得難看，可以用6片阿司匹林搗碎，然后與半匙“清水+檸檬汁”混合，將混合物敷在老繭處，用溫?zé)岵及茫?5分鐘后摩擦生繭部位即可輕松除繭。6、消滅真菌：將阿司匹林粉末與爽身粉混合，之后將其敷在真菌滋生處，每天兩次可以

11、有效消滅真菌。 7、活化土壤：在植物的土壤上噴灑少量阿司匹林溶液可消滅土壤與植物爭搶養(yǎng)分的真菌，但要注意不可過量。8、治療蚊蟲叮咬：被蚊蟲叮咬后，用阿司匹林溶液擦在傷處，可以消腫。9、祛疣：疣（俗稱瘊子）是很惱人的皮膚累贅，將阿司匹林搗碎后敷在疣上，然后用膠布貼住，經(jīng)過一段時間，疣會慢慢消失發(fā)現(xiàn) -乙酰苯胺在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺 具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。 其毒性太大可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸 在臨床上已不用二、苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)現(xiàn) -非那西丁隨后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低，在1887年合成非那西丁（Phenacetin）， 對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛

12、、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著 曾廣泛用于臨床70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性被各國陸續(xù)廢棄使用非那西丁被撤消發(fā)現(xiàn) - 對乙酰氨基酚1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥良好的解熱鎮(zhèn)痛作用 臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛經(jīng)等毒性低于Phenacetin發(fā)現(xiàn) - 對乙酰氨基酚上市50年后發(fā)現(xiàn)是Phenacetin和Acetanilide的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物在非那西丁被撤消后，成為主要用藥非那西丁撲熱息痛對腎毒性大易致癌苯胺對中樞神經(jīng)毒性大，并嚴(yán)重破壞血紅蛋白乙酰苯胺易中毒，引起虛脫、貧血對氨基苯酚毒性仍較大撲熱息痛N-（4-羥基苯基）乙酰胺4對乙酰氨基酚 酚羥

13、基乙酰氨基Paracetamol對硝基苯酚對氨基酚還原醋酸酰化對乙酰氨基酚合 成理化性質(zhì)1、穩(wěn)定性2、水解性3、鑒別反應(yīng)化學(xué)穩(wěn)定性水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH 6時最為穩(wěn)定，其半衰期為年（25）。水解性在酸性介質(zhì)中水解生成對氨基酚鑒別反應(yīng) -1水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色鑒別反應(yīng) -2芳伯胺特征反應(yīng)其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性-萘酚反應(yīng)，呈紅色羥化 氧化水解脫羧氧化磺化絡(luò)合氧化代謝代謝兒童成人N羥基衍生物小部分由P450氧化酶苯胺類藥物的代謝 轉(zhuǎn)化成結(jié)合產(chǎn)生肝腎毒性主要原因谷胱甘肽（活性）結(jié)合結(jié)合（無活性）共價加成物含巰基化合物對對乙酰氨基酚產(chǎn)生毒性有解救作用N羥基

14、衍生物代謝與不良反應(yīng)解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng)無抗炎作用（除苯胺類藥外其它藥均具有抗炎作用）對阿司匹林有過敏患者對對乙酰氨基酚有很好耐受性阿司匹林對乙酰氨基酚與Aspirin 比較貝諾酯 貝諾酯為為撲熱息痛與阿司匹林形成的酯，屬前體藥物，在體內(nèi)酯酶作用水解為阿司匹林及對乙酰氨基酚而發(fā)揮各自的藥效，兼有協(xié)同作用，對胃腸剌激小。臨床主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕必關(guān)節(jié)炎等。第二節(jié) 非甾體抗炎藥Nonsteroidal Antiinflammatory Agents炎 癥機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制 主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等 治療膠原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等。炎癥和

15、關(guān)節(jié)炎目前只能對癥治療，可以減輕癥狀，但不能治愈?？寡姿幬锏淖饔门R床用于抗炎的藥有：水楊酸類 ： 長期大量使用有胃腸道反應(yīng)和造成出血。甾體抗炎藥 ： 糖皮質(zhì)激素，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，副作用嚴(yán)重。非甾體抗炎藥： 結(jié)構(gòu)簡單，安全性好；如吡羅昔康、 雙氯滅痛、萘普生(世界銷售量前20位）抗炎藥發(fā)展簡介起始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用。20世紀(jì)40年代 吡唑酮類非甾體抗炎藥20世紀(jì)50年代 腎上腺皮質(zhì)激素20世紀(jì)60年代 吲哚乙酸類及其它芳基乙酸類20世紀(jì)70年代 新的芳酸類藥物投入臨床使用20世紀(jì)末 選擇性COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)并 投入使用 甾體抗炎藥在抗炎藥物中作用最強(qiáng)的是甾體激素類藥物，即腎上腺皮質(zhì)激素，它

16、們的化學(xué)結(jié)構(gòu)上有都呈甾體的特點。 20世紀(jì)40年代末醫(yī)學(xué)家揭示了醋酸可的松治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有良好抗炎作用； 但使用大劑量甾體抗炎藥是危險的，因而人們致力于開發(fā)非甾體抗炎藥。 吡唑酮類 鄰氨基苯甲酸類 吲哚乙酸類 芳基烷酸類 其它類羥布宗吲哚美辛甲芬那酸布洛芬（苯乙酸類、1，2苯并噻嗪類等）分 類重點學(xué)習(xí)藥物吡唑酮類-羥布宗鄰氨基苯甲酸類-甲芬那酸吲哚乙酸類-吲哚美辛芳基烷酸類-布洛芬其它-吡羅昔康Oxyphenbutazone羥基保泰松4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮441235羥布宗一、3,5-吡唑烷二酮類發(fā)現(xiàn) -安替比林1884年合成安替比林 研究奎寧類似物

17、的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物發(fā)現(xiàn) -氨基比林在安替比林分子中引入二甲氨基 受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)解熱鎮(zhèn)痛作用比安替比林優(yōu) 但作用稍慢發(fā)現(xiàn) -淘汰氨基比林曾廣泛用于臨床 鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似安替比林和氨基比林都可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等 各國相繼淘汰發(fā)現(xiàn) -安乃近在氨基比林的分子中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到安乃近 主要用于解熱毒性較低，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑發(fā)現(xiàn) -保泰松1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似氨基比林解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng)臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)毒副作用較大 胃腸道

18、副作用及過敏反應(yīng) 對肝臟及血象有不良的影響發(fā)現(xiàn) -羥布宗1961年發(fā)現(xiàn)保泰松體內(nèi)的代謝物羥布宗 具有消炎抗風(fēng)濕作用 毒性低，副作用小理化性質(zhì)1，酸性2，鑒別酸 性3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系 二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液鑒 別 酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與b-萘酚偶合生成橙色沉淀羥布宗的構(gòu)效關(guān)系44444444保泰松的體內(nèi)代謝Mefenamic Acid2-(2,3-二甲基苯基）氨基苯甲酸甲芬那酸二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類發(fā) 現(xiàn)采用生物電子等排原理設(shè)計 以氮原子取代水楊酸中氧原子的衍生物較水楊酸類藥物并無

19、明顯的優(yōu)點生物電子等排原理：具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或取代基，會產(chǎn)生相似或相反的生物活性。分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子形狀或大小相似時，都可以認(rèn)為是生物電子等排體。生物電子等排代換傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展 不僅具有相同總數(shù)的“外層電子” 在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構(gòu)象、電子分布脂水分配系數(shù)、pKa化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面 -由于位阻 -可能更適合于抗炎藥物受體的要求甲芬那酸結(jié)構(gòu)特點構(gòu)效關(guān)系甲芬那酸代謝物幾乎無活性體內(nèi)代謝甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸同類藥物用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 -抗炎活性約保泰

20、松的倍 -甲氯芬那酸作用為甲芬那酸的25倍甲芬那酸甲氯芬那酸臨床作用Indomethacin1-(4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸吲哚美辛三、吲哚乙酸類發(fā) 現(xiàn)色氨酸5-羥色胺 吲哚美辛是5-羥色胺的衍生物。在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高。發(fā) 現(xiàn) 研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)倍，這引起了人們極大的興趣，接

21、著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。吲哚美辛的合成吲哚美辛對甲氧基苯胺重氮化還原對甲氧基苯肼乙醛縮合對氯苯甲酰氯酰化乙酰丙酸環(huán)合水解對氯苯甲酰對甲氧基苯肼縮對甲氧基苯肼理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)酸 性幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液水解性可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解水溶液在pH 2-8時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感水解產(chǎn)物的變化脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì)鑒別反應(yīng)本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，

22、呈綠色，放置后漸變黃色口服吸收迅速 - 23小時血藥濃度達(dá)峰值與血漿蛋白高度結(jié)合（97%） -吲哚美辛為酸性物質(zhì)代謝失活 -大約50%為去甲基衍生物 -10%與葡萄糖醛酸結(jié)合吲哚美辛吸收與代謝結(jié)合 水解 脫甲基吲哚美辛水解10%結(jié)合水解50%去甲基水解結(jié)合可 與血漿蛋白97%高度結(jié)合三個途徑代謝： 代 謝強(qiáng)力鎮(zhèn)痛消炎藥 -約為保泰松的25倍 -解熱作用強(qiáng)于阿司匹林和對乙酰氨基酚 -鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重 作 用作用機(jī)理不是對抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成其他芳基乙酸藥物 將吲哚美辛結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍

23、生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的313倍和815倍。人體口服吸收迅速完全，2060 min可達(dá)血漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。 依托度酸（Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當(dāng)。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。 雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium2-( 2,

24、6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸鈉2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。Ibuprofen異丁苯丙酸-甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸布洛芬四、芳基烷酸類發(fā) 現(xiàn)研究某些植物生長刺激素時發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用發(fā)現(xiàn) 4-異丁基苯乙酸在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng) 4-異丁基苯乙酸首先應(yīng)用于臨

25、床發(fā) 現(xiàn)大劑量服用4-異丁基苯乙酸時，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高在乙酸基的-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即布洛芬合 成理化性質(zhì)1）酸性（pKa 5.2 )易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉2）鑒別反應(yīng)異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)理化性質(zhì)布洛芬的體內(nèi)代謝布洛芬羥化羥化羥化氧化氧化代謝物均無活性在異丁基-1,-2位氧化,首先氧化為醇,再氧化為酸。體內(nèi)消旋S（+）異構(gòu)體活性強(qiáng)；R（-）異構(gòu)體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為S（+）異構(gòu)體兩種異構(gòu)體生物活性等價芳基丙酸類鎮(zhèn)痛抗炎藥構(gòu)效關(guān)系對位也可以取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等非共平面，間位F或Cl等疏水性基團(tuán)，活性增強(qiáng)，抗炎作用增加。S構(gòu)型引入甲基消炎作用增強(qiáng)，毒性

26、降低，具光學(xué)活性，臨床用消旋體引入乙基得布替布芬抗炎作用與布洛芬相似，致潰瘍作用較輕。芳基丙酸類藥物臨床常用鎮(zhèn)痛消炎藥。適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等。布洛芬的臨床應(yīng)用另一個代表藥物：萘普生Naproxen臨床上用單一活性的S（+）異構(gòu)體?；瘜W(xué)名（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸自上市以來一直占據(jù)該類藥物的銷售前列。芳基烷酸的前藥 非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。 萘丁美酮在體內(nèi)對COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對胃腸道不良

27、反應(yīng)較低。 萘丁美酮原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類的萘普生極為相似。 具有-酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。 芬布芬也是COX的抑制劑，為長效抗炎藥。其抗炎作用介于吲哚美辛及Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應(yīng)小Piroxicam炎痛昔康吡羅昔康2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物1,2-苯并噻嗪類A B吡羅昔康具有酸性，pKa為，其他昔康類藥物的pKa值大都在46之間，原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構(gòu)，使形式B 較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。鑒別反應(yīng)吡羅昔康的氯仿溶液與三氯化鐵

28、反應(yīng)，顯玫瑰紅色。3.理化性質(zhì)5.同類藥物 NSAIDs是臨床上應(yīng)用最廣泛的一類具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用的藥物，主要用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等炎癥免疫性疾病。但因其可以抑制環(huán)氧化酶（COX），從而抑制炎癥部位PGs生物合成的同時，又對具有粘膜保護(hù)作用的生理性PGs產(chǎn)生抑制，所以長期服用可能導(dǎo)致胃腸道副作用，嚴(yán)重時會引發(fā)胃腸道并發(fā)癥等，嚴(yán)重地阻礙了這類藥物的發(fā)展。選擇性COX-2抑制劑1991年發(fā)現(xiàn)，COX至少有兩種亞型存在，即COX-1和COX-2而現(xiàn)有的非甾體抗炎藥的抗炎作用是抑制了COX-2不良反應(yīng)則是抑制了COX-1COX-1與COX-2COX-1功能是合成前列腺素來維持

29、機(jī)體的正常功能 保持胃粘膜的完整性和穩(wěn)定性COX-2是一個誘導(dǎo)酶 在正常生理狀態(tài)下，COX-2的水平很低或無； 但在炎癥細(xì)胞中，受炎癥因子的誘導(dǎo)，COX-2可大量產(chǎn)生表達(dá)水平可升高10-80倍，引起炎癥部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)和組織損傷。新型非甾體抗炎藥研究方向選擇性的COX-2抑制劑尼美舒利塞利昔布（西樂葆）羅非昔布（萬洛）塞來昔布（Celebrex）塞利昔布西樂葆（Celecoxib）4-5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺 選擇性COX-2抑制劑 塞利西布代謝星期日泰晤士報的報道稱，據(jù)估計，“萬絡(luò)”可能導(dǎo)致近2000名英國患者

30、死亡。這些患者家屬正考慮起訴默沙東公司，而在美國已有4200多起涉及“萬絡(luò)”的訴訟案。 最近美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)為NSAIDs存在潛在的心血管疾病的風(fēng)險，要求這些藥品生產(chǎn)廠家在其說明書中用黑框警示，象芬必得、扶他林、萘普生、吲哚美辛、西樂葆等，都屬于此次被FDA警示存在心血管安全問題的21種非甾體抗炎藥。 這使NSAIDs的安全用藥成為目前全球醫(yī)藥界的熱點問題。使用NSAIDs時注意事項（1）盡量避免不必要的大劑量、長期應(yīng)用NSAIDs 需要長期用藥時，應(yīng)在醫(yī)師或藥師指導(dǎo)下使用，用藥過程中注意監(jiān)測可能出現(xiàn)的各系統(tǒng)、器官和組織的損害。在使用OTC品種時，應(yīng)該仔細(xì)閱讀藥物說明書，嚴(yán)格按照藥品說明書的使用劑量和 療程用藥。 2）下列情況應(yīng)禁服或慎服NSAIDs： 活動性消化性潰瘍和近期胃腸道出血者； 對阿司匹林或其它NSAIDs過敏者； 肝功能不全者，腎功能不全者；嚴(yán)重高血壓和充血性心力衰竭病人，血細(xì)胞減少者；妊娠和哺乳期婦女。 （3）用藥期間不宜飲酒，否則會加重對胃腸道黏膜的刺激。不宜與抗凝藥（如華法林）合用，可能增加出血的危險。 （4）不宜同時使用兩種或兩種以上的NSAIDs。 因為會導(dǎo)致不良反應(yīng)的