藥品質(zhì)量體系檢查與評估基礎(chǔ)理論版海南課件

1、藥品質(zhì)量體系檢查及評估 趙紅菊什么是？怎么查？如何評？ Part 1藥品質(zhì)量管理體系簡介 什么是？01質(zhì)量檢驗階段“事后把關(guān)”統(tǒng)計質(zhì)量階段“過程控制”全面質(zhì)量管理階段“生命周期控制”132反饋率100%藥品質(zhì)量管理發(fā)展達到產(chǎn)品的預(yù)期用途質(zhì)量檢驗階段“事后把關(guān)”統(tǒng)計質(zhì)量階段“過程控制”全面質(zhì)量管理階段“生命周期控制”132反饋率100%藥品質(zhì)量管理發(fā)展ISO9000：-FDA 2006年發(fā)布指南第四版ISO9001：2008ICHQ102008.6.4質(zhì)量管理體系發(fā)展PIC/s歐盟GMP2010年修訂GMPICHQ12ISO9000系列質(zhì)量管理體系是結(jié)合PDCA循環(huán)與基于風險的思維建立的質(zhì)量體系

2、架構(gòu)。ISO9001：2015增加了知識管理、變更控制、風險管理等內(nèi)容。FDA2006年發(fā)布的質(zhì)量體系指南基于ISO9000系列標準的架構(gòu),編制了指南旨在與cGMP相關(guān)要求形成有效的銜接其主要內(nèi)容包括：管理職責、資源管理、生產(chǎn)運行、過程評估等FDA2006年發(fā)布的質(zhì)量體系指南（Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations） 藥品GMP要求質(zhì)量體系ICHQ9GMPICHQ8ICHQ10Pharmaceutical Quality System實施ICHQ10目標實現(xiàn)產(chǎn)品上市建立并

3、維護受控狀態(tài)促進持續(xù)改進 010203保證產(chǎn)品工藝性能和質(zhì)量始終符合預(yù)期用途以始為終監(jiān)控體系工藝改進在企業(yè)質(zhì)量管理體系已運行的情況下，生產(chǎn)場所現(xiàn)場檢查時對藥品質(zhì)量體系的有效性進行評估 GMP產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品退市研究用產(chǎn)品 管 理 責 任工藝表現(xiàn)和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督系統(tǒng)糾正措施/預(yù)防措施（CAPA）系統(tǒng)變更管理系統(tǒng)管理回顧藥品質(zhì)量管理體系要素驅(qū)動手段知識管理質(zhì)量風險管理ICHQ10藥品質(zhì)量體系模型示意圖質(zhì)量方針資源管理管理回顧產(chǎn)品所有權(quán)變更管理承諾質(zhì)量計劃 內(nèi)部 溝通外包活動 質(zhì)量體系的管理責任 高層管理者掌握資源，通過其領(lǐng)導力和措施為質(zhì)量管理體系提供發(fā)展方向和必要的資源是形成企業(yè)質(zhì)量文

4、化的關(guān)鍵； 管理層參與企業(yè)質(zhì)量管理體系的設(shè)計、實施、監(jiān)控和維護是形成企業(yè)質(zhì)量文化的內(nèi)生動力。高層管理者職責執(zhí)行措施簡述制定并維護企業(yè)質(zhì)量方針質(zhì)量方針應(yīng)與企業(yè)目標相一致，強調(diào)滿足產(chǎn)品質(zhì)量需求及法規(guī)要求制定質(zhì)量目標并推動實施明確主要管理人員工作責任，年度評定主要管理人員職責完成情況為質(zhì)量管理體系提供必要的支持了解企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理體系建立及運行情況建立組織機構(gòu)確定組織框架圖，并確定質(zhì)量管理部門的匯報關(guān)系職責授權(quán)以職責描述的方式實施相應(yīng)的職責授權(quán)并經(jīng)過相關(guān)確認資源配備的討論和決定與質(zhì)量管理部門開會討論質(zhì)量目標的定義，并最終決定其執(zhí)行所需的資源質(zhì)量管理部門的地位質(zhì)量管理部門是否能真正發(fā)揮質(zhì)量監(jiān)督作用，及

5、質(zhì)量否決權(quán)管理評審和系統(tǒng)持續(xù)改進對質(zhì)量管理體系運行情況進行評審，決定質(zhì)量管理體系改進措施外包活動的管理范圍：物料供應(yīng)商、委托合作項目等要求：企業(yè)質(zhì)量管理體系延伸至所有外包活動或物料質(zhì)量的控制和回顧，并應(yīng)包含在企業(yè)職責范圍內(nèi)外包業(yè)務(wù)、供應(yīng)鏈、供應(yīng)商選擇以具有法律效力的合同或質(zhì)量保證協(xié)議的形式落實相關(guān)方職責及溝通程序監(jiān)控、回顧、審計合同承兌方表現(xiàn)，以確定并執(zhí)行必要的改進監(jiān)控進廠物料，確保來源合法，且供應(yīng)鏈經(jīng)過認可工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)確保產(chǎn)品工藝和質(zhì)量處于控制狀態(tài)利用風險管理建立控制策略必要的分析、衡量確定的參數(shù)和特性的工具持續(xù)分析在控制策略中確定的參數(shù)，評價受控狀態(tài)查找對工藝和產(chǎn)品質(zhì)量有影響

6、因素，并采取改進或控制措施，持續(xù)改進，從而減少和控制變異分析內(nèi)外部對產(chǎn)品質(zhì)量的反饋，如投訴、拒收、召回、審計增加對產(chǎn)品特性及生產(chǎn)工藝認識，產(chǎn)品工藝在設(shè)計空間范圍內(nèi)的改進對產(chǎn)品和工藝知識的管理風險管理驅(qū)動手段知識管理是一個系統(tǒng)化的方法檢查過程很大程度上評估企業(yè)人員對產(chǎn)品質(zhì)量和工藝知識理解基礎(chǔ)上，風險管理與質(zhì)量管理體系有效性的匹配性。藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進管理回顧藥品質(zhì)量體系管理回顧（歷史）評價質(zhì)量目標完成情況對監(jiān)控體系過程的績效指標進行評估投訴、偏差、變更、CAPA等對外包活動審計的結(jié)果風險評估、趨勢分析和自檢等自我評估管理部門檢查、客戶審計等外部評估監(jiān)控影響藥品質(zhì)量體系的

7、內(nèi)在和外在因素（當下）可能影響藥品質(zhì)量體系的新法規(guī)，指南和質(zhì)量問題增強藥品質(zhì)量體系的創(chuàng)新的內(nèi)容行業(yè)環(huán)境和目標的改變藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進管理評審結(jié)果（未來）對藥品質(zhì)量管理體系及相關(guān)工藝的改進資源的分配或再分配，人員的培訓對質(zhì)量方針和質(zhì)量目標的修訂對管理評審的結(jié)果進行充分的溝通并形成文件。藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進質(zhì)量管理體系各要素用來監(jiān)控體系有效性各要素之間相互關(guān)聯(lián)，交錯存在，通過不斷地采取糾正、預(yù)防措施，降低風險，提升管理效率。衡量質(zhì)量體系有效性的最終落腳點？工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的改進質(zhì)量體系的改進質(zhì)量管理體系（Quality Management System, QM）是指

8、建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標，并為達到質(zhì)量目標所進行的有組織、有計劃的活動。藥品質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）是為實現(xiàn)藥品預(yù)期用途，建立的所進行的有組織、有計劃的活動。 Part 2藥品質(zhì)量體系檢查案例分析 怎么查？02 藥品GMP要求質(zhì)量體系藥品GMP要求產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)的要素01Inputs X02Process f（x）03Outputs P質(zhì)量活動程序受控狀態(tài)/符合標準機構(gòu)人員資質(zhì)、培訓、評估考核、授權(quán)合格的人員廠房設(shè)施符合產(chǎn)品工藝及質(zhì)量特性、維護確認的廠房設(shè)施環(huán)境控制潔凈級別設(shè)定、日常監(jiān)測、清潔消毒合格的環(huán)境設(shè)備URS、校準、維護確認的設(shè)備物料供

9、應(yīng)商的管理、運輸、驗收貯存、取樣檢驗、物料放行合格的物料產(chǎn)品工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)過程管理、監(jiān)控工藝驗證 質(zhì)量控制內(nèi)控標準、實驗室管理、穩(wěn)定性考察符合標準產(chǎn)品放行受權(quán)人放行 符合預(yù)期用途藥品GMP要求產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)的要素 藥品GMP要求質(zhì)量保證的要素Quality AssurancePQR變更控制偏差管理（OOS等）投訴、召回、外審、檢查自檢、內(nèi)審CAPA企業(yè)通過匯總所有與產(chǎn)品工藝和質(zhì)量相關(guān)的數(shù)據(jù),以達到 確認工藝穩(wěn)定可靠； 確認原輔料、中間產(chǎn)品、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性； 及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢； 確定產(chǎn)品和工藝改進的方向； 確保產(chǎn)品與其注冊信息的合規(guī)； 質(zhì)量保證的要素PQR目的產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析可以幫助

10、企業(yè)更好的了解產(chǎn)品的質(zhì)量狀況和工藝水平為企業(yè)決策層提供最新產(chǎn)品質(zhì)量信息促進企業(yè)各部門信息共享、溝通、提高質(zhì)量意識有利于產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進和提高產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析便于藥監(jiān)管理部門掌握產(chǎn)品質(zhì)量狀況了解生產(chǎn)過程是否可控判斷企業(yè)的質(zhì)量管理水平 質(zhì)量保證的要素PQR作用國家/組織法規(guī)條款質(zhì)量回顧的稱謂歐盟(EU) 2004GMP指南第一部分藥品1.10章節(jié)第二部分原料藥2.6章節(jié)Product Quality Review (PQR)美國FDA1976、197921CFR 211.180 e（1976、1979）Annual Product Review (APR)世界衛(wèi)生組織(WHO)WHO 961技術(shù)

11、報告附件3 中1.6章節(jié)Product Quality Review (PQR)藥品監(jiān)管公約和藥品監(jiān)管合作計劃（PIC/S）GMP指南第一部分藥品1.10章節(jié)第二部分原料藥2.6章節(jié)Product Quality Review (PQR)人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）Q7 原料藥的GMP指南，第二部分2.5章節(jié)Product Quality Review (PQR)產(chǎn)品質(zhì)量回顧基本要求回顧范圍回顧方式回顧周期回顧內(nèi)容工作程序統(tǒng)計方法在藥品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用回顧范圍所有已注冊的藥品、原料藥和中間產(chǎn)品在回顧周期內(nèi)生產(chǎn)的所有批次，包括委托生產(chǎn)的產(chǎn)品批次、暫存和拒收的批次。生產(chǎn)于上一個回顧

12、周期，但在上次的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告中沒有結(jié)論的所有批次?；仡櫡绞綄γ總€產(chǎn)品逐一進行質(zhì)量回顧推薦使用此回顧方式。按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧當有合理的科學依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧不推薦使用此回顧方式，因為存在以下兩方面的問題：按產(chǎn)品劑型分類回顧必須要有合理的科學依據(jù)，而科學依據(jù)是否充分合理不容易把握多個產(chǎn)品一起進行質(zhì)量回顧，每個項目都分別按不同產(chǎn)品描述，容易造成內(nèi)容凌亂的印象回顧周期確定回顧周期的兩種方式按年度：如2011年1月1日2011年12月31日。按時間段：如2010年7月31日2011年7月30日。如每年少于3批，可適當延長回顧周期。但是，有下列情況時，應(yīng)及時進行產(chǎn)品質(zhì)

13、量回顧：法規(guī)有特殊要求，例如中國GMP2010穩(wěn)定性失敗嚴重的客戶投訴等回顧周期的采用方式需要在操作規(guī)程中明確規(guī)定若企業(yè)采用時間段方式，具體各產(chǎn)品的回顧周期需在產(chǎn)品質(zhì)量回顧年度計劃中明確規(guī)定 產(chǎn)品質(zhì)量回顧要求中國ICHQ7AEUUSA1對規(guī)定周期內(nèi)所有生產(chǎn)批次進行回顧2對起始物料（原料、輔料）、包裝材料進行回顧(原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料)_3關(guān)鍵中間控制、成品的檢驗結(jié)果4對所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查的回顧5所有重大偏差、OOS及相關(guān)的調(diào)查、措施的有效性的回顧6生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更7已批準或備案的藥品注冊所有變更，包括向其他國家遞交的上市許可申請進行回顧_8穩(wěn)

14、定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢9因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查10與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況或效果11相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)12委托生產(chǎn)和委托檢驗的技術(shù)合同履行情況QA負責制定年度回顧計劃，并分配任務(wù)至相關(guān)部門負責人，并規(guī)定時限制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃各部門負責人在規(guī)定時限內(nèi)完成數(shù)據(jù)匯總，并交給QA各部門數(shù)據(jù)匯總QA對年度數(shù)據(jù)進行趨勢分析，必要時邀請相關(guān)部門負責人共同進行趨勢分析統(tǒng)計工具QA同相關(guān)部門共同對產(chǎn)品年度回顧結(jié)論結(jié)果進行討論，并形成最終總結(jié)報告形成報告針對發(fā)現(xiàn)的問題和不良趨勢制定相關(guān)改進和預(yù)防行動計劃改進和預(yù)防性計劃各部門負責人對

15、報告進行審閱批準，質(zhì)量負責人、受權(quán)人審批報告審批分發(fā)相關(guān)部門負責人共同對指定的CAPA措施及其有效性進行追蹤改進和預(yù)防措施追蹤統(tǒng)計方法在藥品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用原因：標志質(zhì)量屬性的特征值在不同批次之間不會絕對相同，具有一定的波動性，而且這種波動性具有一定的規(guī)律性。目的：通過運用質(zhì)量管理統(tǒng)計技術(shù)和方法，識別出異常波動并確定引起這種異常波動的原因，從而能采取有針對性的措施，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的目的正常波動 是由隨機原因引起的產(chǎn)品質(zhì)量波動。如原輔料的微小差異、機器設(shè)備的輕微震動、溫度、濕度的微小變化等。異常波動 是由系統(tǒng)原因引起的質(zhì)量波動。如原輔料質(zhì)量、機器設(shè)備運行參數(shù)不在驗證控制范圍內(nèi)、操作人員違反操

16、作規(guī)程等。統(tǒng)計推斷的觀點 就是要從檢查樣本質(zhì)量的統(tǒng)計特征來推斷總體質(zhì)量統(tǒng)計特征。從抽取樣品的測試結(jié)果反映該批產(chǎn)品質(zhì)量統(tǒng)計方法在藥品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用項 目描 述數(shù)據(jù)分布模型(Data distribution model)在質(zhì)量管理中常應(yīng)用的有正態(tài)分布、二項分布、泊松分布等計算過程能力指數(shù)的假設(shè)前提為“數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布”。若數(shù)據(jù)不呈正態(tài)分布，分析結(jié)果可能不夠準確(例如：因特殊原因?qū)е碌牟町?或者當自然因素潛在分布不呈正態(tài)分布時數(shù)據(jù)需要進行轉(zhuǎn)換。過程穩(wěn)定性(Process stability)通過對過程控制圖中各類波動的分析，判定波動是受異常因素影響還是隨機因素影響。穩(wěn)定的過程應(yīng)沒有偏移、趨勢、

17、震蕩和異常值，并且依據(jù)基本的分布可進行預(yù)測。過程能力(Process capability)表示過程參數(shù)或產(chǎn)品的質(zhì)量特性值與設(shè)置的限度之間的關(guān)系。過程能力評估的前提為過程穩(wěn)定并且可預(yù)測。過程績效(Process performance)過程績效是過程穩(wěn)定性和過程能力的綜合評估結(jié)果。平均值：標準偏差：3倍標準差上下限: (UCL - LCL) 通常用來作為糾偏限2倍標準差上下限: 通常用來作為警戒限 68.2% 2 95.4%3 99.7% =過程穩(wěn)定性過程控制圖X+3 UCLX-3 LCLX-3 LCL過程穩(wěn)定性識別過程控制圖中的異常波動異常值震蕩趨勢偏移41過程穩(wěn)定性識別過程控制圖中的異常波

18、動過程穩(wěn)定波動不穩(wěn)定, 平均值穩(wěn)定波動穩(wěn)定, 平均值不穩(wěn)定波動不穩(wěn)定, 平均值不穩(wěn)定過程能力目標值目標值過程能力指數(shù)Cp過程能力指數(shù)CpkCp=2T/6表示質(zhì)量標準限度范圍與正態(tài)分布的關(guān)系Cp值越高，說明產(chǎn)品的質(zhì)量標準限度范圍距離平均值越遠，不合格比例越低Cpk=Min（上限T-X）/3 或（X - 下限T）/3 當過程平均值與目標值不完全相同時，產(chǎn)品不合格比例主要由偏向一側(cè)的限度值與平均值的距離所決定-TT過程能力非常好過程能力差LCLUCL出現(xiàn)質(zhì)量問題的可能性非常高44過程能力過程能力分析反映過程是否有能力滿足標準限度要求，也就是過程數(shù)據(jù)的分布與標準范圍的寬度比較。出現(xiàn)質(zhì)量問題的可能性非常

19、低-TT出現(xiàn)質(zhì)量問題的可能性非常高CpkLCLUCLCpk45CPKCPK1.671.33CPK1.671CPK1.330.67CPK1CPK0.67評價過高充分尚可不充分不足過程穩(wěn)定但不是好的過程過程是沒有能力的，因為目標值偶爾才能達到。檢查的關(guān)注點檢查產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的操作規(guī)程確認其要求是否符合法規(guī)要求;確認是否有清晰的流程；確認各部門在PQR報告中的責任是否明確。檢查年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃確認所有產(chǎn)品均在產(chǎn)品質(zhì)量回顧范圍內(nèi)。若企業(yè)按產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，確認分類的科學依據(jù)合理。47檢查一個產(chǎn)品近2-3年的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告確認法規(guī)規(guī)定的相關(guān)內(nèi)容，著重于：否決批次、返工和重新加工批次、所

20、有超標結(jié)果批次及其偏差或調(diào)查關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果穩(wěn)定性考察所有重大偏差、變更所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查與注冊信息的合規(guī)性評估和結(jié)論確認報告符合企業(yè)操作規(guī)程的要求。確認報告內(nèi)容與偏差管理、變更控制、投訴、召回等信息的符合性48案例背景某品種的產(chǎn)品年度回顧中對某個指標長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行趨勢分析，發(fā)現(xiàn)有兩批次在最后一個時間點（36個月）出現(xiàn)超標情況?；仡櫚l(fā)現(xiàn)這兩批產(chǎn)品在12個月和18個月時已經(jīng)表現(xiàn)為超趨勢（OOT）49產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析持續(xù)穩(wěn)定性考察批次有限，數(shù)據(jù)較少，公司對留樣產(chǎn)品進行了檢測，并按照留樣時間進行了趨勢分析（天數(shù)-雜質(zhì)），見下圖。識別出了在12個月就有

21、異常趨勢的產(chǎn)品批次點。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析通過對這些批次生產(chǎn)過程進行調(diào)查和差異分析，發(fā)現(xiàn)了這些批次都使用了同一個廠家的活性炭，通過研究發(fā)現(xiàn)該項質(zhì)量指標與金屬離子催化降解有關(guān)，對該廠家活性炭進行ICP-MS分析，發(fā)現(xiàn)含有鋅離子，進一步供應(yīng)商審計發(fā)現(xiàn)該廠家使用的活性炭生產(chǎn)工藝為化學法，在生產(chǎn)過程中添加氯化鋅作為活化劑，但質(zhì)量標準中沒有針對鋅離子等進行控制。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析企業(yè)應(yīng)充分運用產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧，充分理解產(chǎn)品的設(shè)計空間，從技術(shù)轉(zhuǎn)移及商業(yè)化生產(chǎn)過程控制中不斷完善增加產(chǎn)品知識，發(fā)現(xiàn)并識別異常波動，平衡風險與利益，采取必要的糾正預(yù)防措施，保證產(chǎn)品安全、有效、可控、一致。檢查員利用產(chǎn)品年

22、度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)分析，了解放行產(chǎn)品質(zhì)量，了解產(chǎn)品實現(xiàn)要素設(shè)計、維護，質(zhì)量保證要素運行情況。在企業(yè)誠實守信的基礎(chǔ)上，檢查員與企業(yè)間建立良好的溝通，鼓勵主動反饋、糾正、采取預(yù)防措施的行為，利用科學手段實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)提升。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析 變更控制案例分析變更控制過程中包含偏差調(diào)查分析內(nèi)容 變更控制案例分析案例背景：某口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)計劃將膠囊產(chǎn)品A由生產(chǎn)一車間變更至生產(chǎn)二車間，并計劃進行工藝驗證。企業(yè)按照變更控制要求申請膠囊產(chǎn)品A生產(chǎn)車間變更，并在工藝驗證前對在新車間和新設(shè)備上先試制一批。膠囊A生產(chǎn)工藝為：原輔料稱量、配制粘合劑、制粒、整粒、干燥、總混、膠囊充填。原輔料供應(yīng)商未變更；

23、制粒生產(chǎn)設(shè)備由槽式混合和搖擺制粒機變更為高剪切制粒機。試制批的檢驗結(jié)果顯示：性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、含量、裝量差異均符合成品標準，但溶出度不合格。調(diào)查分析溶出度測定方法： 中國藥典方法：醋酸鹽緩沖溶液（pH5.0）900ml，轉(zhuǎn)速為50rpm，漿法，溫度370.5，取樣時間為30min。溶出度結(jié)果：不合格產(chǎn)品處方： 變更控制案例分析調(diào)查分析： 針對溶出結(jié)果不合格，企業(yè)對生產(chǎn)二車間、設(shè)備、工藝、檢驗和原輔料等進行了分析 變更控制案例分析 變更控制案例分析原因分析：原制粒方式（槽式混合+搖擺制粒）變?yōu)楦呒羟兄屏?，其操作原理不同。設(shè)備原理變更后，顆粒的密度增加（孔隙率減?。?，高剪切制粒顆粒較硬，溶出速

24、率減小。原制粒方式（搖擺制粒機）制出的顆粒松軟。 變更控制案例分析采取措施：通過改變高剪切制粒的工藝參數(shù)（降低攪拌速度和切刀速度）制備出的顆粒，溶出度略有提升，但依然不合格API在水中及pH1-7的水溶液中溶解度小，通過減小API粒徑，增大其表面積幫助溶出增加，于是企業(yè)對API粒度對成品溶出度影響進行了研究對API進行了氣流粉碎，并測量了氣流粉碎前后的粒徑企業(yè)內(nèi)部無氣流粉碎設(shè)備，由原料藥生產(chǎn)企業(yè)進行加工 變更控制案例分析包括但不限于以下內(nèi)容：企業(yè)變更控制規(guī)程內(nèi)容是否符合法規(guī)要求變更分類是否合理變更過程研究資料是否納入變更檔案變更效果是否進行確認變更控制、偏差調(diào)查記錄以及相關(guān)附帶生產(chǎn)、檢驗記錄的

25、準確、可追溯性 變更控制案例分析 變更控制案例分析包括但不限于以下內(nèi)容：粉碎操作對原料質(zhì)量影響的研究原料藥內(nèi)控標準的設(shè)計、設(shè)定原料藥粉碎后對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝參數(shù)控制帶來影響評估外包合作質(zhì)量保證協(xié)議相互職責對外包企業(yè)的評估、審計產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察該案例為變更控制、偏差調(diào)查在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中的應(yīng)用 在制劑研發(fā)時，產(chǎn)品處方工藝設(shè)計階段并未考慮難溶性原料的粒徑、晶型等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，未建立API的粒徑的質(zhì)量標準 現(xiàn)階段上市的產(chǎn)品，受行業(yè)認識、法規(guī)、標準等要求的局限，產(chǎn)品研發(fā)未能為產(chǎn)品轉(zhuǎn)移及商業(yè)化生產(chǎn)提供明確的設(shè)計空間。加之不同階段品種權(quán)限轉(zhuǎn)移等交接不全原因，導致產(chǎn)品研發(fā)階段知識管理缺失，或尚未建立，

26、為檢查及企業(yè)商業(yè)化生產(chǎn)增加了難度。 分組討論案例2變更控制的檢查方式及思路 檢查過程中了解企業(yè)對產(chǎn)品知識理解和管理情況。通過企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量等技術(shù)人員溝通，了解企業(yè)對產(chǎn)品關(guān)鍵工藝屬性、質(zhì)量屬性的理解程度；尤其可對產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中企業(yè)所做的變更研究信息進行關(guān)注，有利于更準確了解變更帶來的產(chǎn)品質(zhì)量風險。 GMP附錄，確認和驗證，工藝驗證:第二十條 企業(yè)應(yīng)當有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新 變更控制案例分析 Part 3藥品質(zhì)量體系評估（GMP）0364本質(zhì)設(shè)施維護供應(yīng)商管理人員培訓 案例背景： 假設(shè)你做為一名檢

27、查員去某注射劑生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場檢查。在對質(zhì)量控制部分檢查時重點對注射劑A成品檢驗情況進行了檢查。 已知注射劑A質(zhì)量標準規(guī)定如下： 有關(guān)物質(zhì)檢查項采用高效液相色譜法測定，雜質(zhì)I校正峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1.5倍（0.3%），雜質(zhì)II的校正峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.2%），雜質(zhì)III的校正峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.2%），其他單個雜質(zhì)校正峰面積均不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍（0.1%），雜質(zhì)總量不得過1.0%。供試品溶液中主峰面積小于0.05倍的峰忽略不計。各雜質(zhì)峰的相對保留時間和校正因子見下表：藥品質(zhì)量體系評估雜質(zhì)相對保留時間校正因子I0.321.2II0.6

28、62.0III1.452.2其他未知雜質(zhì)1.0 檢查員在檢查實驗室記錄時發(fā)現(xiàn)20170803批注射劑A成品（已放行銷售產(chǎn)品）有關(guān)物質(zhì)中單雜計算、判定有誤，檢驗員誤將雜質(zhì)II當作雜質(zhì)I進行計算和判定（校正因子和判定標準均用錯）。藥品質(zhì)量體系評估檢查中發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)場如何開展后續(xù)檢查？缺陷等級判定？報告中對此缺陷應(yīng)如何表述？ 藥品質(zhì)量體系評估檢查思路要點：對該批產(chǎn)品質(zhì)量是否產(chǎn)生影響？其他批次情況？其他產(chǎn)品是否有類似情況？（實質(zhì)性的影響）確認此事件為偶發(fā)還是多發(fā)？（批、人）產(chǎn)生問題的原因？人員培訓？產(chǎn)品放行前審核運行？質(zhì)量體系運行？ 分組討論案例1判定為嚴重缺陷的情形：對產(chǎn)品質(zhì)量有實質(zhì)性影響；（不合格產(chǎn)品被放行）此事件并非偶發(fā)，其他多名人員也存在類似情況；（未影響放行結(jié)論）此事件并非偶發(fā)，其他產(chǎn)品存在類似問題；（未影響放行結(jié)論）判定為主要缺