藥物制劑穩(wěn)定性課件

1、2014年3月23日 藥物制劑穩(wěn)定性藥劑學(xué)第十三章藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性學(xué)習(xí)目標(biāo)知識目標(biāo) 熟練掌握研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 掌握制劑中化學(xué)降解的途徑 掌握影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 藥物制劑穩(wěn)定性 第三節(jié) 增加藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的方法 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素藥物制劑穩(wěn)定性第一節(jié) 概述藥物制劑穩(wěn)定性 藥物制劑穩(wěn)定性（stability）是指藥物制劑從制備到使用期間，其外觀形狀、內(nèi)含成分或使用劑量、崩解性能、溶出速度等方面發(fā)生變化的速度和程度。 藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié) 概述 世界萬物都處在由量變到質(zhì)變的過程中。 穩(wěn)定性？ 穩(wěn)定性：事物發(fā)生變化的速度和程度研

2、究藥物制劑穩(wěn)定性的意義： 藥物制劑的穩(wěn)定性 控制藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一 制定藥物制劑有效期的依據(jù) 確保用藥安全和有效 新藥研發(fā)質(zhì)量的保證 提高經(jīng)濟效益的保證 藥物制劑的穩(wěn)定性 控制藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一 藥廠生產(chǎn)：每年對每種規(guī)格、每種內(nèi)包材料的藥品至少抽一個批次來進行持續(xù)穩(wěn)定性考察。 藥物制劑的穩(wěn)定性2.制定藥物制劑有效期的依據(jù) 藥物有效期（藥物降解10%所需的時間）通過長期試驗（252度，相對濕度60%10%）測定藥物含量與時間之間的變化關(guān)系，得出此放置條件下藥品含量下降到標(biāo)示量90%所需的時間。 藥物制劑的穩(wěn)定性3.確保用藥安全和有效 有效期內(nèi)，藥物的降解除了有效成分減少之外，降解

3、產(chǎn)物當(dāng)中的毒性物質(zhì)是在增加的。 藥物制劑的穩(wěn)定性4.新藥研發(fā)質(zhì)量的保證 原料、制劑新藥穩(wěn)定性研究資料是申報藥品生產(chǎn)批件必備資料。 藥物制劑的穩(wěn)定性5.提高經(jīng)濟效益的保證 減少藥品不穩(wěn)定帶來的經(jīng)濟損失。 穩(wěn)定性重點考察項目 藥物制劑的穩(wěn)定性劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無菌栓劑性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏

4、劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象 穩(wěn)定性重點考察項目 藥物制劑的穩(wěn)定性劑型穩(wěn)定性重點考察項目凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌度；眼用丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、含量、檢查有無分層、有關(guān)物質(zhì) 穩(wěn)定性重點考察項目 藥物制劑的穩(wěn)定性劑型穩(wěn)定性重點考察項目口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性散

5、劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性 穩(wěn)定性重點考察項目 藥物制劑的穩(wěn)定性劑型穩(wěn)定性重點考察項目貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無菌度涂劑、涂膜劑、搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性耳用制劑性狀、含量、有

6、關(guān)物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查鼻用制劑性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)；鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查藥物制劑穩(wěn)定性三方面 化學(xué)穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性生物穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性的研究范圍氨芐西林水溶液貯存過程中內(nèi)酰胺環(huán)開裂聚合生產(chǎn)二聚體（ ）某阿司匹林腸溶片留樣放置半年后經(jīng)測定體外溶出度此項指標(biāo)不合格（ ）糖漿劑霉變（ ）藥物制劑穩(wěn)定性A 化學(xué)穩(wěn)定性B 物理穩(wěn)定性C 生物穩(wěn)定性ABC化學(xué)穩(wěn)定性 藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量（或效價）、色澤產(chǎn)生變化。藥物制劑穩(wěn)定性例如. 鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、硫酸阿托品等酯類藥物；青霉素等酰胺類藥物等的水解

7、反應(yīng) 維生素C等烯醇類藥物發(fā)生的氧化反應(yīng) 氨芐西林水溶液貯存過程中內(nèi)酰胺環(huán)開裂聚合生產(chǎn)二聚體的聚合反應(yīng)的等。 物理穩(wěn)定性制劑在生產(chǎn)、貯存過程中物理性能方面（晶型、粒徑、崩解時限、溶出曲線等）發(fā)生改變的一類變化。原因：自身不穩(wěn)定（酒劑陳化，放置中出現(xiàn)顆粒析出沉淀；混懸劑放置過程中產(chǎn)生的結(jié)塊現(xiàn)象）；化學(xué)或生物學(xué)不穩(wěn)定引起（乳劑霉敗出現(xiàn)的破裂現(xiàn)象）藥物制劑穩(wěn)定性生物學(xué)穩(wěn)定性藥物制劑受到微生物的污染而發(fā)生變質(zhì)、腐敗、或出現(xiàn)熱原、微生物超標(biāo)等現(xiàn)象的一類變化。 特別是含糖（糖漿劑、中藥丸劑中的蜜丸等）、蛋白質(zhì)（人血白蛋白注射液）等營養(yǎng)性成分的藥物制劑極易被微生物污染而變質(zhì)。藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物

8、制劑化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)降解途徑水解（pH 的影響）酯類（鹽酸普魯卡因等）- 一級或偽一級反應(yīng)酰胺類(氯霉素、青霉素、頭孢菌素等）氧化自氧化反應(yīng)，游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)反應(yīng)引發(fā)條件：熱、光；催化條件：金屬離子酚類（腎上腺素、嗎啡、左旋多巴）、烯醇類（維生素c）、芳胺類（磺胺嘧啶鈉等）等藥物制劑穩(wěn)定性化學(xué)降解途徑其他反應(yīng)異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)（腎上腺素：左旋有活性，外消旋后活性減半）、幾何異構(gòu)聚合（氨芐西林二聚物）脫羧（對氨基苯甲酸鈉）多項選擇題1、藥物制劑穩(wěn)定性研究的范圍包括_。A.物理穩(wěn)定性 B.化學(xué)穩(wěn)定性 C.生物穩(wěn)定性 D.生物利用度穩(wěn)定性 藥物制劑穩(wěn)定性答案ABC多項選擇題2、藥物降解主要途徑是氧化的有_

9、。A.酯類 B.酚類 C.烯醇類 D. 酰胺類 藥物制劑穩(wěn)定性答案BC思考題腎上腺素注射液需用氮氣飽和的注射用水配制，為什么？鹽酸普魯卡因的劑型由注射液改成凍干粉針后劑型上有何優(yōu)勢？為什么要改劑型？藥物制劑穩(wěn)定性腎上腺素注射液需用氮氣飽和的注射用水配制，為什么？氮氣為惰性氣體，飽和后的注射用水可排除氧氣引起的腎上腺素氧化反應(yīng)藥物制劑穩(wěn)定性鹽酸普魯卡因的劑型由注射液改成凍干粉針后劑型上有何優(yōu)勢？為什么要改劑型？鹽酸普魯卡因是含有酯鍵結(jié)構(gòu)的藥物，其水溶液易水解變質(zhì)，改成凍干粉針后，避免了貯存過程中因水解導(dǎo)致的變質(zhì)現(xiàn)象。凍干粉針的優(yōu)勢就在于可提高對水敏感的藥物的穩(wěn)定性。藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性第

10、二節(jié) 影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素處方因素pH、廣義酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、其他輔料外界因素溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料藥物制劑穩(wěn)定性處方因素 pH的影響(專屬酸堿催化-H+,OH-) pH 很低時，酸催化 pH 較高時，堿催化有最穩(wěn)定pH，pHm pHm = pkw log(k OH- / k H+ )常用的酸堿：鹽酸、氫氧化鈉等使用緩沖系統(tǒng)考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效藥物制劑穩(wěn)定性 廣義酸堿催化的影響 磷酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽等常用的緩沖液都是廣義的酸堿，要注意它們對藥物的催化作用。處方因素藥物制劑穩(wěn)定性處方因素溶劑的影響主要是介電常數(shù)（）的影響

11、溶劑不同， 不同； 對k的影響： lgk = lg k - k:水解速度常數(shù) :介電常數(shù) k：溶劑的為無窮大時的水解速度常數(shù) ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）kZAZB 藥物制劑穩(wěn)定性處方因素基質(zhì)或賦型劑鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響 硬脂酸鈣（鎂）+ 乙酰水楊酸 乙酰水楊酸鈣（鎂） 提高系統(tǒng)的pH 乙酰水楊酸分解 栓劑中聚氧乙二醇加速乙酰水楊酸分解，生成水楊酸與乙酰聚乙二醇藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）溫度 一般情況，溫度上升，反應(yīng)速度加快 T=10，反應(yīng)速度加快2-4倍 Arrhenius指數(shù)定律（KT關(guān)系） K=AeE/RT K：反應(yīng)速度常數(shù) A：頻率因子 E：活化能 R：氣體

12、常數(shù) T：絕對溫度滅菌、干燥等操作藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）光線 激發(fā)氧化反應(yīng) 藥物分子 活化 分解 -光化降解 （光敏物質(zhì)） 如：硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素等 關(guān)鍵結(jié)構(gòu)：雙鍵或酚避光操作、貯藏hv藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）空氣（氧氣）主要存在于容器中和溶液中排除氧氣 溶液中：煮沸（100水中不含氧氣）或 以惰性氣體（CO2、N2）飽和溶液 容器中：充惰性氣體（CO2、N2）或抽真空加入抗氧劑（強還原劑或鏈反應(yīng)阻斷劑） 油溶性：BHA、BHT等 水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽等 抗氧劑的協(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸等 注意適用條件藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）金屬離子 催化氧化反應(yīng)：加快氧化過程中游離基生成的速度；如：0.0002M的Cu2+可使Vc氧化反應(yīng)加快10000倍避免接觸金屬離子或加入金屬離子螯合劑,如依地酸鹽(EDTA)或枸櫞酸、酒石酸等藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）濕度與水分固體制劑