細(xì)胞凋亡及信號(hào)通路詳解收藏

1、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主導(dǎo)的細(xì)胞凋亡.細(xì)胞凋亡的概念.細(xì)胞凋亡的分類細(xì)胞凋亡的內(nèi)部線粒體途徑細(xì)胞凋亡的內(nèi)部?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑細(xì)胞凋亡的外部死亡受體途徑1.細(xì)胞凋亡的概念細(xì)胞凋亡是指機(jī)體在生理或病理?xiàng)l件下，為了維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)， 通過基因調(diào)控使細(xì)胞產(chǎn)生主動(dòng)、有序的死亡；同時(shí)伴隨著一系列形態(tài)和生化方面的變化，包括核固縮、DNA片段化、細(xì)胞膜重塑和起泡、細(xì)胞皺縮、形成凋亡小體等，最后凋亡的細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬而消亡。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞為了更好地適應(yīng)其 內(nèi)外環(huán)境而引發(fā)的死亡過程，它是一種正常的細(xì)胞死亡，涉及一系列基因的激活、表達(dá)及調(diào)控等。在細(xì)胞 凋亡整個(gè)過程中，質(zhì)膜保持完整，細(xì)胞無(wú)內(nèi)容物外溢，不引起炎癥反應(yīng)。染色展凝聚DNA；

2、楂片葭優(yōu) 膜起泡凋亡小俅2.細(xì)胞凋亡的分類凋亡發(fā)生的途徑分為內(nèi)源性線粒體途徑、內(nèi)源性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑、外源性死亡受體的granzyme B 介導(dǎo)的凋亡過程。途徑；或者某些條件下1Exlrinsic Pathway* _一Intrinsic Pathway死亡配體書井曷昭死亡受體線粒體途徑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途程虐基因活化.DH網(wǎng)損傷等jf*1Jc內(nèi)質(zhì)網(wǎng)戴后短出B亡L4家密促凋亡因子鈣離子Ly畫口領(lǐng)體通透性Caspase 3再放Caspase 12噩胞凋亡細(xì)胞凋亡的內(nèi)部線粒體途徑細(xì)胞凋亡的內(nèi)部線粒體途徑：當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)部凋亡刺激因子作用，如癌基因的活化 DNA損傷、細(xì)胞 缺氧、細(xì)胞生長(zhǎng)因子缺失等，可激活細(xì)胞內(nèi)部線粒體

3、凋亡途徑，引起細(xì)胞凋亡；內(nèi)部線粒體凋亡途徑也可 以被死亡配體所激活。在該途徑中，Bcl-2家族蛋白通過調(diào)節(jié)膜電位從而控制線粒體外膜通透性。cl-2 家族Bcl-2家族蛋白是控制線粒體相關(guān)的凋亡因子釋放的主要調(diào)節(jié)因子。根據(jù)它們?cè)诩?xì)胞凋亡中的作用可分為兩類：促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，其中促凋亡蛋白還可以分為具有BH1-3結(jié)構(gòu)域的蛋白和只具有 BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白。促凋亡蛋白成員中的Bak以及抗凋亡蛋白成員如 Bcl-2, Bcl-xL等主要存在于線粒體膜上；其他成員如Bid、Bad主要存在于胞質(zhì)中。Bax一般存在于胞質(zhì)中，當(dāng)接收到凋亡信號(hào)時(shí)，Bax重新定位于線粒體表面，在線粒體表面構(gòu)成跨線粒體膜的孔，

4、導(dǎo)致膜電位降低，膜通透性增加，從而釋放凋亡因子。目前關(guān)于Bax、Bak的激活方式，存在兩種假說：直接激活模式和間接激活模式。間接激活模式：在 一般情況下，Bax、Bak的活性是被抗凋亡蛋白所抑制的。當(dāng) BH3-only的家族成員接收到凋亡信號(hào)后，抑 制抗凋亡蛋白的活性，從而間接激活Bax、Bak的活性。直接激活模式：BH3-only蛋白分為激活蛋白和激敏蛋白。未接受凋亡信號(hào)的激活蛋白和抗凋亡蛋白結(jié) 合抑制激活蛋白激活 Bax、Bak,當(dāng)接收到凋亡信號(hào)時(shí)，激敏蛋白與抗凋亡蛋白相結(jié)合釋放出激活蛋白，激 活蛋白直接激活Bax、Bak的活性。域軸兇眼點(diǎn)禺性鞫亡僖等BH 1-1代躥亡漂白:Bak,BH3

5、 only促兩亡雷白傀凋亡蛋白理活匹白記叩-t月d BiniWC例如；Bild. * NOKAb PUMA抗凋亡蛋白：Bd2 Bcl-XL, Mckl, Bcl-W, Al等通過線粒體途總之，Bcl-2家族蛋白在細(xì)胞凋亡過程中由其促凋亡成員和抗凋亡成員之間的協(xié)同作用, 徑共同決定細(xì)胞是否進(jìn)入凋亡程序。粒體介導(dǎo)的凋亡過程當(dāng)線粒體的膜電位下降，線粒體膜通透性增加，線粒體內(nèi)促凋亡因子（例如：Cyt C、AIF、SMAC/DIABLO、HTRA2/OMI、ENDOG ）釋放到胞質(zhì)中。Cyt C釋放到胞內(nèi)以后，與 Apaf-1相互作用，在ATP和dATP的協(xié)助下形成凋亡復(fù)合體，凋亡復(fù)合體通過招募并激活P

6、ro-Caspase9,形成Caspase9全酶。Caspase9全酶進(jìn)一步激活效應(yīng) Caspase3和Caspase7,啟動(dòng)Caspas吸聯(lián)反應(yīng)，切割細(xì)胞中如 c-tubulin、Actin、PARPA、Lamin等超過100種的底物，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。一一招亡信號(hào)各晦了共同作理下線粒體膜形成孔港CytC0敦自Caspse-3/6/7 柏制釋放溺亡因子具C/DIAELO、HTRA2/0MIAJF. FNDOGX O1抑制周亡般白（SPQ染色體摩案FDNA片段用：Q 廢物例如：Htutxdia Actin, PaRPA等雄走向身亡田晌手團(tuán)百?gòu)V揩亡y”“凋亡抑制蛋白（IAPs）可以抑制 Casp

7、ase3 Caspase7激活，從而抑制細(xì)胞凋亡。SMAC/DIABLO、HTRA2/OMI從線粒體釋放到胞內(nèi)后與 IAPs結(jié)合后，解除IAPs的抑制作用從而間接促進(jìn)凋亡。隨著線粒體膜電位的改變，釋放到胞內(nèi)的還有AIF、ENDOG o隨后AIF、ENDOG會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核AIF、ENDOG引起細(xì)胞核中的染色體凝聚和 DNA片段化，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。線粒體介導(dǎo)的凋亡細(xì)胞凋亡的內(nèi)部?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成的主要加工廠，也是Ca2+重要的儲(chǔ)存庫(kù)。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在維持細(xì)胞Ca2+離子的穩(wěn)定、蛋白的合成、加工中起到關(guān)鍵性作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)Ca2+離子失衡、錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白增多，則會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反

8、應(yīng) (endoplasmic reticulum stress, ERS)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可減少細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成、 增加蛋白正確折疊、維持 Ca2+穩(wěn)態(tài)，但過度的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)觸動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號(hào)，促使細(xì)胞凋亡。2.2未正確折疊蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在真核生物體內(nèi)，為正確折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)是細(xì)胞對(duì)抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的一種重要的自我保護(hù)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞中出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間或高強(qiáng)度的UPR時(shí)，三種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白PERK、IREI、ATF6在發(fā)揮修復(fù)作用的同時(shí)，也可以同時(shí)啟動(dòng)由ERS介導(dǎo)的三種細(xì)胞凋亡途徑。2.2.1.1PERK 信號(hào)通路PERK是分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜

9、上的一種蛋白激酶。當(dāng)?shù)鞍渍Ｕ郫B時(shí)，其與分子伴侶如BIP/GRP78相結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物；當(dāng)有蛋白未正常折疊時(shí)，未正確折疊的蛋白與 BIP/GRP78相結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性干擾Bip/Grp78 與PERK的相互作用。釋放的 PERK通過低聚化和反向自身磷酸化的方式被活化，活化的 PERK可以使翻譯起始因子2的a亞單位（eIF-2a）磷酸化。在應(yīng)激反應(yīng)的早期磷酸化的eIF2 a抑制蛋白質(zhì)的翻譯與合成，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白折疊的負(fù)荷量，從而對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)作用；隨著應(yīng)激反應(yīng)時(shí)間和強(qiáng)度的增加，磷酸化的eIF-2 a誘導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子 ATF4的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，ATF4可以促進(jìn)凋亡信號(hào)分子 CHOP/ GADD153的

10、表達(dá)，進(jìn)而 促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Phoipho n-laria a & AcrirnrekhihitApoptosisRei co. ： & Artrnte, - _J r r it?SF-2uUnfoldedProteins:PERKLiklbhPhnultur? LilIijbATF4InhihirUADD34CHOP/GADD155 .上IrinserlpdM2.2.1.2IREI 信號(hào)通路IREI是分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的另一種蛋白激酶。該信號(hào)通路的激活方式與PERK的激活方式相同。當(dāng)未正常折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中累積時(shí)，IREI-BIP/GRP78復(fù)合物解離，釋放的IREI寡聚化和反向自身磷酸化后被

11、激活；激活的IREI可以傳導(dǎo)細(xì)胞存活信號(hào)和細(xì)胞凋亡信號(hào)。在凋亡的過程中，激活的 IRE1招募胞漿調(diào)節(jié) 蛋白TRAF-2 ,間接招募和激活c Jun N端激酶，激活的c Jun N端激酶通過磷酸化抑制 Bcl-2家族中抑 制凋亡蛋白的活性， 促進(jìn)蛋白凋亡；另一方面激活的TRAF-2同時(shí)激活Caspase12啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng), 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；此外IRE1還具有核糖核酸酶活性，切割 XBP1mRNA ,促進(jìn)XBP1mRNA成熟，增強(qiáng)分子 伴侶蛋白和CHO的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Slf Bal.ConliLB Rjd4R wlih BlPL ufuldedProteinsIREIApo

12、ptoskSfl學(xué)他nal 1RemitAciiiairAp4pCQ!Lt g C C 跖$立。_*AEEftjidDiiBc:lease 在 JLcthmi*-R*1 穌計(jì) &r*Cftspasid 2 )( ASKL,u#.。吁小、bi artlt tiiulint pmHrwinAS*nJjCaii曳d doq 祜 th 日 ip Belief Jt ft fi|r*r in Gg； jL ntoldetlProteinsFems Ccnplfim;noBct AfKh + Apopt%is、VhEwlL wN.M例山訕巖& Fiwiwer etsKiiL FraiHHs GIOT Ti

13、McrijHhnPERK、 IRE1、ATF6三條信號(hào)通路均可對(duì)誘導(dǎo)產(chǎn)生CHOP/GADD153 , CHOP/GADD153的激活是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的直接結(jié)果,CHOP/GADD153在生長(zhǎng)停止和細(xì)胞死亡中起到重要作用。2.2.2Ca 2+失衡介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡穩(wěn)態(tài)被打破，大量的 Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)和線粒體內(nèi)， 向凋亡，另一方面激活胞內(nèi)的中性半胱氨酸內(nèi)肽酶 應(yīng)影響細(xì)胞凋亡。Opt a ChanRYR. IP3R )-r_ _ _- I -i- Cnlpain1 AC aspase 9f 11 KApdfrmu bb Cai prit Cwr一方面影響線粒體以及Bcl-2家族蛋白的活性，使細(xì)胞走Cal

14、pain,活化的Calpain可能通過激活Caspase級(jí)聯(lián)反Esffl-1 .tr Rtleu.fr_ ( C112 +-IJ/ / 1 * , ; AcJ； 1 iv3 tp/，/iJ*/tA d ivaqL/ ( CakuieuriD ) f-二- _二.一/ Actn-frBAX、BAK)JL !iXjy MirKlMn(tul Parbn3y，、BCL-21/;、I WHICJADD依m(xù)二冽屈更初至mDRJAPCW(TRAJdF JKffiOQOOOOa.kHU CH Actrrx tr r PrwceItiiinc死亡受體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路參考文獻(xiàn)Green D R, Kroe

15、mer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death J. Science, 2004, 305: 626-629. Groenendyk J, Michalak M. Endoplasmic reticulum quality control and apoptosis J. Acta Biochimica Polonica, 2005, 52(2): 381-395.Bastida-Ruiz D, Aguilar E, Ditisheim A, et al. Endoplasmic reticulum stress responses

16、 in placentation - A true balancing act J. Placenta, 2017, 57: 163-169.Kang-sheng LIU, Zheng-hang PENG, Weng-jun CHENG, et al. Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in the development of reproduction J. Reproductive and Developmental Medicine, 2016, 27(1): 51-59.Li J, Lee B, Lee A S. Endopl

17、asmic reticulum stress-induced apoptosis: multiple pathways and activation of p53-up-regulated modulator of apoptosis (PUMA) and NOXA by p53 J. Journal of Biological Chemistry, 2006, 281(11): 7260-7270.Burton G J, Yung H W, Murray A J. Mitochondrial - Endoplasmic reticulum interactions in the tropho

18、blast: Stress and senescence J. Placenta, 2017, 52: 146-155.Marchi S, Patergnani S, Missiroli S, et al. Mitochondrial and endoplasmic reticulum calcium homeostasis and cell death J. Cell Calcium, 2017.Breckenridge D G, Germain M, Mathai J P, et al. Regulation of apoptosis by endoplasmic reticulum pa

19、thways J. Oncogene, 2003, 22(53): 8608-8618.Declercq W, Vanden B T, Vandenabeele P. RIP kinases at the crossroads of cell death and survival J. Cell, 2009, 138(2): 229.Kantari C, Walczak H. Caspase-8 and bid: caught in the act between death receptors and mitochondria J. Biochimica et Biophysica Acta

20、, 2011, 1813(4): 558-563.Kaufmann T, Strasser A, Jost P J. Fas death receptor signalling: roles of Bid and XIAP J. Cell Death & Differentiation, 2012, 19(1): 42-50.Lavrik I N, Krammer P H. Regulation of CD95/Fas signaling at the DISC J. Cell Death & Differentiation, 2012, 19(1): 36-41.Van H F, Festjens N, Declercq W, et al. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, thats the question JCellular and Molecular Life Sciences , 2010, 67(10): 1567-1579.Wajant H, Scheurich P. TNFRI-induced activation of the classical NF