干擾素治療有關(guān)問題

1、干擾素臨床(ln chun)應(yīng)用中的有關(guān)問題兗礦總醫(yī)院感染(gnrn)疾病科 張蓉共四十二頁干擾素治療的有關(guān)(yugun)問題干擾素是什么干擾素的治療目的(md)干擾素治療療程干擾素的不良反應(yīng)及處理共四十二頁50年前 1957年，Alick Isaacs和Jean Lindenmann發(fā)現(xiàn)(fxin)干擾素Issacs and Lindenmann Virus Interference. I. The interferon Proc Roy Soc, 1957;147:258-267共四十二頁40年前 1966-1971年美國學(xué)者Robert M. Friedman發(fā)表了一系列論文，闡述(ch

2、nsh)干擾素的抗病毒機制Robert M. Friedman共四十二頁干擾素（Interferon）是細胞受病毒感染后釋放出來的免疫物質(zhì)，在同種細胞上具有廣譜抗病毒活性的蛋白。-IFN 是病毒誘導(dǎo)白細胞產(chǎn)生(chnshng)-IFN 是病毒誘導(dǎo)纖維母細胞產(chǎn)生-IFN 是病毒誘導(dǎo)T淋巴細胞產(chǎn)生共四十二頁共四十二頁干擾素抗病毒治療(zhlio)的機制調(diào)節(jié)機體的免疫監(jiān)視、防御和穩(wěn)定功能，使NK、Tc細胞的細胞毒殺傷作用增強使吞噬細胞的活性增強誘導(dǎo)外周血液中單核細胞的2，5-寡腺甘酸合成酶的活性增加和誘導(dǎo)細胞表面(biomin)主要組織相容復(fù)合物抗原的表達共四十二頁慢性(mn xng)乙型肝炎HBe

3、Ag+HBeAgALT2ULNHBV DNA1105拷貝(kobi)/mlALT2ULNALT2ULNHBV DNA1104拷貝/ml治療觀察，ALT升高或肝組織學(xué)檢查有中重度炎癥者可考慮治療治療. 慢性乙肝抗病毒治療適應(yīng)癥 (2010年 中國慢性乙型肝炎防治指南)共四十二頁共四十二頁共四十二頁共四十二頁共四十二頁共四十二頁關(guān)于(guny)慢性乙肝干擾素療程 中國指南:普通干擾素（凱因益生）一般療程為6個月 ，如有應(yīng)答，為提高療效(lioxio)可延長療程至1年或更長，可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當調(diào)整劑量及療程；如治療6個月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。派羅欣 一般療程1年 ，具體劑

4、量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進行調(diào)整。共四十二頁丙型肝炎的治療(zhlio)目標主要目標 = “治愈(zh y)”無病毒1阻止疾病進展（壞死 / 纖維化）無癥狀 次要目標 = 延緩 / 預(yù)防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生2改善患者生存質(zhì)量1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-10

5、55.共四十二頁丙型肝炎的治療(zhlio)指征只有確證為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。最近研究顯示，對于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCV RNA陽性也應(yīng)治療。 （慢性丙型肝炎患者中，約30%ALT水平正常，約40%ALT水平低于2倍正常值上限）。急性丙型肝炎：IFN治療能顯著降低(jingd)急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測到HCV RNA陽性，即應(yīng)開始抗病毒治療。 中國丙肝防治指南共四十二頁關(guān)于(guny)丙肝干擾素治療療程 （中國丙型肝炎防治指南）急性丙肝: 療程(liochng)24周慢性丙肝: 1、基因1型及或HCVRNA 2106拷貝/ml者 IFN

6、及 PegIFN：療程均為48周。 2、非1型及或HCVRNA 2106拷貝/ml者 IFN:療程24-48周。 PegIFN：療程24周共四十二頁干擾素治療期間(qjin)的不良反應(yīng)及處理共四十二頁內(nèi) 容一般不良反應(yīng)的處理流感樣癥狀(zhngzhung)消化系統(tǒng)反應(yīng)皮膚反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)異常血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理共四十二頁流感樣癥狀(zhngzhung)的表現(xiàn)及處理lFN最常見的不良反應(yīng)。首次用IFN 治療時，患者可產(chǎn)生發(fā)熱 寒顫 心率加快 全身不適 肌痛 頭痛 疲乏等癥狀 其中以發(fā)熱最為常見，體溫多在3840C，多發(fā)生于用藥后48小時內(nèi)，持續(xù)412小時大多數(shù)病人可以耐受流感樣癥

7、狀，隨著(su zhe)IFN的繼續(xù)使用，發(fā)熱及伴隨癥狀逐漸減輕，多在710天內(nèi)消失多數(shù)無需特殊處理，對有些病人可在睡前注射，注射前半小時-1小時服用對乙酰氨基酚或布洛芬共四十二頁干擾素治療導(dǎo)致的消化系統(tǒng)(xiohu xtng)反應(yīng)及處理不良反應(yīng)處理厭食少吃多餐；在清晨即食欲最好的時候多吃惡心/嘔吐如果清晨感到惡心，食用餅干或面包；考慮使用止吐藥避免刺激，如烹飪的氣味或油膩食物，以免誘發(fā)惡心腹瀉補充水分，對癥處理食欲不振 味覺異常 惡心( xn)和嘔吐 腹瀉等 劑量越大胃腸道癥狀出現(xiàn)越強，但一般無需治療共四十二頁ALT升高(shn o)的處理 首先仔細排除以下原因：其他慢性肝病，如脂肪肝和酒精

8、性肝病等合并其它病毒性肝炎(甲肝、戊肝等)感染其它非肝炎病毒(CMV等)同時服用有肝臟損害的藥物(yow)ALT升高的提示：免疫清除病毒，可能出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，最終療效更好，是調(diào)動免疫的結(jié)果ALT升高超過10ULN，應(yīng)密切觀察，如果有超強反應(yīng)出現(xiàn)黃疸和全身疲乏，可以減量或停藥，同時加用保肝藥物治療共四十二頁干擾素治療導(dǎo)致(dozh)的皮膚反應(yīng)皮膚病變的處理可出現(xiàn)皮膚瘙癢，軀干和四肢暫時性斑丘疹、彌漫性紅斑、蕁麻疹，注射局部皮膚改變等，還可以誘發(fā)或加重銀屑病 。皮膚病變與自身免疫(miny)有關(guān)、但應(yīng)與病毒性肝炎引起的皮膚病變加以區(qū)別。對此，應(yīng)經(jīng)常改變干擾素注射位置；避免長時間洗澡，以保持

9、皮膚濕度；使用潤膚液必要時請皮膚科專家會診共四十二頁干擾素治療導(dǎo)致的皮膚(p f)反應(yīng)脫發(fā)的處理脫發(fā)為用藥晚期的主要副作用。發(fā)生時間與劑量(jling)有關(guān)，如劑量(jling)小發(fā)生在藥后3個月左右。劑量大發(fā)生在1.5個月左右，通常經(jīng)過13個月可恢復(fù)，即使在繼續(xù)應(yīng)用過程中也伴有毛發(fā)再生脫發(fā)屬一過性，不需積極處理共四十二頁干擾素治療導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)(shnjngxtng)異常抑郁躁狂(zo kun)焦慮非特異癥狀共四十二頁干擾素僅在一些易感人群中表現(xiàn)出促抑郁(yy)的特性Lotrich FE, et al. Journal of Psychosomatic Research. 2007; 63:

10、 131135.治療期間發(fā)生(fshng)抑郁的患者治療期間未發(fā)生抑郁的患者共四十二頁預(yù)防和處理抑郁發(fā)生(fshng)的建議應(yīng)詳細詢問病史，對有精神病及家族史患者不宜用干擾素應(yīng)對患者尤其是女性患者作全程心理疏導(dǎo)預(yù)測其心理承受能力，調(diào)整心理狀態(tài)，及早(jzo)發(fā)現(xiàn)隱患嚴密觀察精神神經(jīng)癥狀，對失眠、煩躁逐漸加重或持續(xù)2周以上無緩解者，可減少給藥頻度，總用藥量不變。一旦出現(xiàn)嚴重的焦慮、抑郁或自殺傾向，立即停止治療，轉(zhuǎn)入精神?？茖ΠY治療陸重琳, 等. 南京鐵道醫(yī)學(xué)院學(xué)報. 2000; 19(3): 201-202共四十二頁內(nèi) 容一般(ybn)不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理共四十

11、二頁干擾素治療導(dǎo)致(dozh)白細胞降低的過程 IFN暴露幾小時之后就開始出現(xiàn)白細胞下降 治療后1-2周下降至基線值的40%-60% 4-6周之后逐漸穩(wěn)定 停藥后3天白細胞開始升高 停藥后4周左右(zuyu)恢復(fù)至正常水平 當發(fā)生感染時，白細胞降低者仍會通過自身免疫調(diào)節(jié)使白細胞上升，產(chǎn)生足夠的應(yīng)答反應(yīng)Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.共四十二頁干擾素導(dǎo)致(dozh)外周白細胞減少的可能機制IFN對血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)絕大多數(shù)是一過性的骨髓抑制，是可逆性的IFN治療過程中產(chǎn)生(chnshng)的上述影響，可能是由于：IFN改變了外周血細

12、胞的分布；IFN改變了血液系統(tǒng)相關(guān)細胞因子的水平；病毒對骨髓的影響(肝外病變)；患者治療前已存在造血功能障礙共四十二頁血液學(xué)不良反應(yīng)的預(yù)后(yhu)雖然中性粒細胞顯著減少(中性粒細胞絕對計數(shù)ANC 500細胞/mm3)有可能會導(dǎo)致機會性感染增加，但是研究發(fā)現(xiàn)接受干擾素治療的患者很少會因為中性粒細胞計數(shù)減少而出現(xiàn)嚴重細菌感染，或者(huzh)增加細菌感染率。雖然血小板減少癥有可能會增加自發(fā)性出血的頻率，但是派羅欣治療很少出現(xiàn)嚴重的血小板減少癥。Doglas T. Dieterich, Jerry L. Spivak.CID 2003:37-533共四十二頁干擾素治療期間中性(zhngxng)粒細

13、胞減少與并發(fā)感染無關(guān)中性粒細胞計數(shù)(j sh)基線：38001700 /mm3 ；低點：19001100 /mm3Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.N=1920246812162024283236404448中性粒細胞（103/l）4.003.002.001.00治療中并發(fā)感染治療中無并發(fā)感染治療周數(shù)共四十二頁Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.中性粒細胞減少患者中發(fā)生感染比例(bl)與中性粒細胞未減少患者相似01224364

14、8治療(zhlio)周數(shù)1.00.80.60.40.20.0未感染的人數(shù)比例N=192OR=1.2;95% CI,0.6-2.4P=0.7中性粒細胞1000/mm3,中性粒細胞1000/mm3,共四十二頁對干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理(chl)的專家建議 治療后患者外周血白細胞總數(shù)1.5109/L、或中性粒細胞計數(shù)0.75109/L、或血小板計數(shù)50109/L，應(yīng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135g繼續(xù)治療，或延長注射間隔時間，并加強監(jiān)測(jin c)。 如外周血白細胞總數(shù)1.0109/L、或中性粒細胞計數(shù)0.5109/L、或血小板計數(shù)2.5109/L，應(yīng)當暫停使用，待以上指標回升后再從小劑量開始治療

15、。 對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療。共四十二頁 血液學(xué)不良反應(yīng)處理(chl)小結(jié)國內(nèi)外的研究證實：治療中中性粒細胞的減少僅是一過性的，療程結(jié)束后仍可恢復(fù)到正常水平(shupng)，IFN并未真正導(dǎo)致骨髓抑制。循證醫(yī)學(xué)資料顯示：IFN治療過程中中性粒細胞的減少，并未導(dǎo)致治療期間發(fā)感染發(fā)生率增加1,2在中性粒細胞減少的患者中，通常為輕度減少，無需減少IFN劑量，絕大多數(shù)患者經(jīng)對癥處理后，都能堅持全量治療1,2即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，也應(yīng)在嚴密監(jiān)測下減量繼續(xù)治療，避免輕易停藥1. Jorge R et al. J Cl

16、in Oncol, 1986, 4(2): 234-43.2. Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.3. SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9.共四十二頁內(nèi) 容一般(ybn)不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理共四十二頁干擾素治療(zhlio)前、中、后的甲狀腺功能篩查Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induce

17、d Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.病毒性肝炎患者尤其是高危人群(rnqn)，干擾素治療前檢測TSH和甲狀腺自身抗體(TAb)TSH正常且TAb陰性TSH正常而TAb陽性TSH異常而TAb+/-每三個月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時檢測TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見后每兩個月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時檢測TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見后進一步明確甲狀腺功能異常的種類處理見后共四十二頁甲狀腺功能(gngnng)減退癥的處理Sato K, et

18、al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996 Jun;6(3):249-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End

19、 of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.甲狀腺功能(gngnng)減退癥患者檢測甲狀腺自身抗體陰性陽性甲狀腺素短期治療繼續(xù)干擾素治療甲狀腺素長期治療繼續(xù)干擾素治療共四十二頁破壞性甲狀腺毒癥(d zhn)的處理破壞性甲狀腺毒癥(d zhn)患者無癥狀有癥狀無需針對性治療繼續(xù)干擾素治療加用阻滯劑治療癥狀控制繼續(xù)阻滯劑治療繼續(xù)干擾素治療停止干擾素治療直至甲狀腺功能恢復(fù)正常C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.癥狀不能控制共四十二頁Grave病的處理(chl)Grave病患者病情(bngqng)較輕病情嚴重抗甲狀腺素治療繼續(xù)干擾素治療放射碘治療停止干擾素治療直至