消化道粘膜損傷與修復(fù)

1、 TOC o 1-5 h z 消化道黏膜損傷與修復(fù)IIIIII 一、胃黏膜防御機(jī)制II .胃黏膜在生理狀態(tài)下能經(jīng)受胃酸、胃蛋白酶的侵蝕，是由于胃黏膜的細(xì)胞保護(hù)作用。II .胃黏膜保護(hù)作用由多種因素介導(dǎo)，這些因素相互聯(lián)系、相互作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，并受全身和局部神I !經(jīng)、體液及腔內(nèi)物質(zhì)的調(diào)節(jié)。！I .黏膜防御的第一線是胃酸一殺菌作用。I! .此外，主要有以下五個方面：!.胃黏膜上皮細(xì)胞分泌的黏液/碳酸氫鹽的保護(hù)作用：黏液內(nèi)HCO3-可與返流的H+發(fā)生中和作用，從而減少 I H+向黏膜的彌散。I .胃上皮細(xì)胞的緊密連接及上皮表面存在一層活性磷脂，可防止H+反滲，形成pH梯度；同時(shí)上皮的快速|(zhì)

2、 !生長可更新受損細(xì)胞，維持胃黏膜的完整性。人的胃上皮細(xì)胞每分鐘有50萬個脫落，完全更新需24天。！ i .胃黏膜血流（MBF）可提供必需的氧和營養(yǎng)物質(zhì)，并移去代謝產(chǎn)物和毒性物質(zhì)，以增強(qiáng)細(xì)胞的抵抗力。i I .黏膜免疫細(xì)胞，定居在固有層的肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞作為警戒細(xì)胞，可感受異體成份，釋放一系列炎性介I |質(zhì)和細(xì)胞因子，形成適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)。| TOC o 1-5 h z ! 胃黏膜內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)因子，如某些含有筑基（SH）的化合物通過對生成的自由基的清除作用，參與黏！ |膜局部的防御機(jī)制|二、急性胃黏膜損傷! 急性胃黏膜損傷（acute gastric mucosal lesion, AGML

3、）是指以胃黏膜糜爛和急性潰瘍?yōu)樘卣?，且常致急性? !消化道出血的疾病。又稱急性糜爛性胃炎和出血性胃炎等，！I .由某些藥物和重癥傷病應(yīng)激狀態(tài)下所引起的急性胃黏膜病變，包括由黏膜糜爛至壞死的病理變化，統(tǒng)稱應(yīng)激I 1性潰瘍。1| （一）急性胃黏膜損傷發(fā)生機(jī)制|! 急性胃黏膜病變的發(fā)病機(jī)理是由于各種應(yīng)激作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道。通過神經(jīng)內(nèi)分泌和消化系統(tǒng)的相！ I互作用，使得維持胃、十二指腸黏膜完整的保護(hù)因子和攻擊因子之間的平衡破壞，最終導(dǎo)致急性胃黏膜損傷。 i i. h+的逆擴(kuò)散iI .胃上皮細(xì)胞的緊密連接，特別是脂蛋白構(gòu)成的細(xì)胞膜能防止H+反滲，稱胃黏膜屏障。i| .上皮表面具有一黏液層可防止

4、胃蛋白酶反滲，并可中和H+，以減少反滲稱胃黏液屏障，| 此“雙屏障”使組織間質(zhì)（pH 7.4）與胃腔內(nèi)容物（pH 2.0）之間保持一個明顯的H+濃度梯度。|i .正常情況下，H+的逆擴(kuò)散保持在正常生理限度內(nèi)，它取決于黏膜的屏障能力與足以維持代謝需要的血供。i I .即充足的血流，血液中碳酸鹽及碳酸酎酶系統(tǒng)可緩沖H+逆擴(kuò)散。|i .嚴(yán)重傷病時(shí)，黏液/碳酸氫鹽分泌減少，且由于胃腸功能紊亂，膽汁反流，膽鹽能洗滌黏液、脂解細(xì)胞膜并i i抑制黏液和碳酸氫鹽分泌，從而使“雙屏障”破壞，H+逆擴(kuò)散即成為病理狀態(tài)。|!胃黏膜屏障作用的影響因素！! .外源性因素：包括許多化合物如酒精、尿素、皮質(zhì)類固醇、膽鹽、洋

5、地黃、依地酸、特別是阿司匹林等都! i促使H+逆擴(kuò)散。iI .阿司匹林在pH 7時(shí)是水溶性，不能通過脂蛋白的細(xì)胞膜，而在pH 2時(shí)是脂溶性，能通過并損傷細(xì)胞膜，| |促使H+逆擴(kuò)散。|! .水楊酸制劑及膽鹽均能使H+迅速由胃腔進(jìn)入胃黏膜內(nèi)，破壞胃黏膜，導(dǎo)致應(yīng)激性潰瘍。！! 內(nèi)源性因素：缺血、缺氧。II .這些因素將減弱中和逆擴(kuò)散的H+的能力。細(xì)胞缺氧致使三羧酸循環(huán)不完全，細(xì)胞膜通透性增加，H+逆擴(kuò)散I |增加，并致組織水腫與間質(zhì)出血，繼之大量血液喪失與血漿滲入胃腔，進(jìn)一步造成缺血、缺氧，形成惡性循| I環(huán)。II .逆擴(kuò)散的H+促使組胺與5-羥色胺釋放，直接刺激泌酸細(xì)胞分泌更多的酸，加重H+逆擴(kuò)

6、散，形成了另一個| i惡性循環(huán)。組胺能擴(kuò)張胃黏膜毛細(xì)血管并增加其通透性，而產(chǎn)生黏膜水腫，進(jìn)一步損傷黏膜屏障，使蛋白質(zhì)| |與葡萄糖進(jìn)入胃腔。隨著黏膜損傷的加重，最終導(dǎo)致出血|! 2.胃黏膜上皮細(xì)胞增殖減少，更新慢！! .胃黏膜上皮細(xì)胞的脫落與更新保持平衡才能維持正常的胃黏膜屏障。！I .上皮細(xì)胞脫落增加和/或更新減少，則胃黏膜屏障遭到破壞。II .采用觀察細(xì)胞核有絲分裂與測定胃液中DNA含量的方法，檢測胃黏膜表面上皮細(xì)胞再生與脫落的數(shù)量，！ j 結(jié)果發(fā)現(xiàn)各種應(yīng)激或給予腎上腺皮質(zhì)激素、ACTH與尿毒癥時(shí)，胃黏膜表面上皮細(xì)胞數(shù)減少。| 用3H-TdR摻入法測定了冷束縛應(yīng)激大鼠胃黏膜有絲分裂的細(xì)胞數(shù)

7、量，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)下胃黏膜細(xì)胞有絲分裂I I率及標(biāo)記細(xì)胞數(shù)量均較正常組明顯減少。上皮更新與對照組相比明顯緩慢。iI .失血性休克4小時(shí)后，胃泌酸腺黏膜DNA合成和有絲分裂活動減少。電鏡發(fā)現(xiàn)，損傷處上皮細(xì)胞脫落丟失| !增加。！I .上述這些變化，可使上皮細(xì)胞間的粘合處分裂，胃黏膜通透性增加，胃黏膜功能障礙，最終引致應(yīng)激性潰瘍。 I 3.胃黏膜微循環(huán)障礙II.胃黏膜正常微循環(huán)結(jié)構(gòu)的完整，即微血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管基底膜的完整是維持正常血液供應(yīng)的必要條件，只I i有血液供應(yīng)充分，氧和營養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)給才有保障，細(xì)胞更新速度得II .以維持，黏膜的完整性得以保全。I1 .在應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)可引起

8、興奮，前者導(dǎo)致黏膜血管收縮、痙攣，后者則使黏膜下動靜脈短I I路開放，致使胃黏膜缺血、缺氧，致使黏膜細(xì)胞內(nèi)酸性產(chǎn)物增多，由于酸中毒導(dǎo)致黏膜細(xì)胞內(nèi)的溶酶體酶釋I i放，破壞溶酶體，胃黏膜上皮細(xì)胞損傷并壞死，形成應(yīng)激性潰瘍。Ii .同時(shí)，迷走神經(jīng)興奮還可引起胰腺消化酶的釋放，幽門開放，十二指腸堿性內(nèi)容物反流至胃腔內(nèi)，使胃黏膜i i受損，這也是加重應(yīng)激性潰瘍的重要因素。Ii4.氧自由基的損傷作用i.在應(yīng)激狀態(tài)下胃黏膜可產(chǎn)生大量氧自由基，其機(jī)制為胃黏膜中含有豐富的黃嘌吟脫氫酶，在黏膜缺血時(shí)黃嘌j I吟脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌吟氧化酶，后者可代謝次黃嘌吟而形成大量的超氧陰離子。I| 超氧陰離子還可吸引并激活中性

9、粒細(xì)胞，進(jìn)一步釋放超氧陰離子，導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性破壞，核酸合成減少，I !上皮細(xì)胞更新減慢及某些巰基化合物減少，出現(xiàn)黏膜損害。！| 氧自由基損傷胃黏膜的機(jī)制有：|I 與細(xì)胞膜內(nèi)多價(jià)不飽和脂肪酸結(jié)合，形成脂質(zhì)過氧化物而破壞細(xì)胞內(nèi)線粒體和溶酶體，造成細(xì)胞死亡；I | .與含巰基的氨基酸結(jié)合，使蛋白質(zhì)和酶失活，破壞上皮間質(zhì)透明質(zhì)酸酶和膠原纖維網(wǎng)。I5.前列腺素等物質(zhì)的作用I|胃黏膜內(nèi)PG （主要是PGE2）可維持和促進(jìn)胃黏液及碳酸氫鹽的分泌，改善胃黏膜微循環(huán)，抑制胃酸分泌及I |促進(jìn)上皮細(xì)胞的更新。| .阿司匹林類藥物，由于可抑制環(huán)氧化酶而阻斷組織內(nèi)PG的生物合成，從而降低了胃和十二指腸的細(xì)胞保護(hù)|

10、作用，導(dǎo)致黏膜損害。1| 與前列腺素作用相反，血栓素A2、血栓素?cái)M似物及白三烯LT均有增強(qiáng)血管收縮作用，可引起嚴(yán)重黏膜病變。 I .由白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞合成并釋放的血小板活化因子（PAF）在炎癥過程及內(nèi)毒素性休克的發(fā)展中 I起一定作用，可能也參與胃潰瘍的發(fā)病過程。II 6.神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)| 消化系統(tǒng)的功能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在密切聯(lián)系，應(yīng)激狀態(tài)下引致神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，涉及神經(jīng)中樞、神經(jīng)| !介質(zhì)、傳導(dǎo)途徑、遞質(zhì)釋放及受體等諸多因素。i| 下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA）、室旁核（PVN）、iI .海馬及杏仁核是形成AGML重要的中樞部位。1 損毀LHA或海馬兩側(cè)部或腹部可加重AGML。I| 某些神

11、經(jīng)肽類物質(zhì)能調(diào)控胃腸道的分泌與運(yùn)動功能，有些則可影響胃黏膜的血管舒縮功能，參與應(yīng)激性潰瘍| i的形成。I 消化道的黏膜下層微動脈具有豐富的神經(jīng)叢支配，I神經(jīng)纖維內(nèi)含有多種肽類物質(zhì)：P物質(zhì)（SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、血管活性腸肽（VIP）和神經(jīng)!激肽 A（NKA）。這些神經(jīng)遞質(zhì)中CGRP擴(kuò)張血管作用最強(qiáng)，并介導(dǎo)胃內(nèi)酸返流引起的胃充血反應(yīng)。SP和NKA則無擴(kuò)張胃血管作用，應(yīng)激狀態(tài)下中樞促甲狀腺素釋放激素（TRH）釋放增加，胃黏膜內(nèi)多巴 胺含量明顯降低。j 上述神經(jīng)中樞及神經(jīng)肽主要通過植物神經(jīng)系統(tǒng)及垂依腎上腺軸作用于胃腸，引起胃黏膜病理生理改變。j ! 7.其它因素 TOC o 1-5

12、h z | 表皮生長因子（EGF）能刺激黏膜細(xì)胞增殖，維持黏膜屏障完整，它主要通過內(nèi)源性巰基而起作用，|.另外它還能刺激黏膜單層細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)前列腺素的合成和生長抑素樣免疫活性物質(zhì)的產(chǎn)生。| 唾液腺含有及分泌EGF能刺激PGE2生成。切除唾液腺促進(jìn)應(yīng)激的致潰瘍作用EGF和PG可能參與維持| i黏膜血流、維持胃黏膜完整性。II .上述機(jī)制中任何的環(huán)節(jié)消失，均可引起黏膜損害和潰瘍形成。I1 .綜上所述，關(guān)于應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，種種因素都不是孤立的作用于胃黏膜，而是綜合作用的結(jié)I i里ii果。I .不同的致病因素所致的急性胃黏膜損傷其發(fā)病機(jī)制可能也不盡相同。I|三、胃黏膜細(xì)胞保護(hù)研究進(jìn)展III

13、IIi 1.胃黏膜血流在胃黏膜保護(hù)中的作用！| gmbf在胃黏膜防御機(jī)制中處于非常重要的地位。胃毛細(xì)血管網(wǎng)提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧，清除和稀釋毒性物質(zhì)。 ! .阿司匹林（ASA）可損害胃黏膜，致胃黏膜血流減少并增加胃黏膜出血量；！I asa可激活中性粒細(xì)胞增加選擇素P介導(dǎo)的血小板/中性粒細(xì)胞粘附性，iI .中性粒細(xì)胞與ASA所致的早期胃黏膜損害有關(guān)。| 應(yīng)用多普勒血流計(jì)檢測ASA損傷大鼠胃黏膜過程中胃黏膜血流量的變化，同時(shí)檢測了胃黏膜電位差（PD）。| i結(jié)果表明大鼠ASA灌胃后，引起胃黏膜微循環(huán)障礙，上皮細(xì)胞受損，黏膜結(jié)構(gòu)的完整性被破壞，隨著GMBF ! I的降低，PD也隨之降低，而黏膜損傷指數(shù)則漸

14、升高。I| 引起胃黏膜微循環(huán)障礙的直接原因是前列腺素的合成減少，所以，若預(yù)先給PGE2則可預(yù)防黏膜損傷。 | i 2. NO、PG在胃黏膜細(xì)胞保護(hù)中的調(diào)控作用| 一氧化氮（NO）是由L精氨酸在NO合酶的催化下產(chǎn)生的具有擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答作用的神經(jīng)遞質(zhì)，！ i屬胃黏膜保護(hù)因子，NO對酒精引起的胃黏膜損傷具有保護(hù)作用。i! .胃黏膜具有較高水平的NO合酶活性；！I .提供外源性NO,可以減輕或預(yù)防許多實(shí)驗(yàn)性急性胃黏膜病變，并加速乙酸誘發(fā)的大鼠慢性胃潰瘍的愈合； I .抑制內(nèi)源性NO的生成則加重胃黏膜損傷；|i適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)作用和許多藥物如硫糖鋁、抗酸劑等的胃保護(hù)作用可能通過NO介導(dǎo)，阻斷NO生

15、成可部i 1分消除其保護(hù)作用。i| 以NO合酶抑制劑L-精氨酸甲酯（L- NAME）阻斷內(nèi)源性NO可明顯加重胃黏膜損傷。|i .外源性給予L- Arg可以明顯增加NO含量，而抑制NO合成酶活性后NO含量明顯下降，表明L- Arg保| !護(hù)胃黏膜、L- NAME增加胃黏膜損傷是通過改變胃黏膜局部NO水平來實(shí)現(xiàn)的。L-Arg可增加胃黏膜NO、 !氨基已糖含量，增加胃黏膜血流。ii pg具有對抗多種壞死因子致胃黏膜損傷的作用。前列腺素E的受體目前發(fā)現(xiàn)有EP1、EP2、EP3、EP4四 I種亞型，其作用各異。EP2、EP3與胃酸分泌有關(guān)，|IeP4涉及黏液分泌，|I.EP1與碳酸氫鹽分泌和平滑肌收縮有

16、關(guān)。！i pg. NO激活肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)和抑制白細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮，可能產(chǎn)生對胃黏膜有利的作用。抑制PG、NO ! I的合成將增加黏膜對損傷的敏感性。Ii 3.筑基物質(zhì)在胃黏膜細(xì)胞保護(hù)中的作用i| 巰基物質(zhì)是指在化學(xué)結(jié)構(gòu)上含有SH-基團(tuán)的一類化合物，分為非蛋白質(zhì)結(jié)合巰基（NPSH）和蛋白質(zhì)巰基| i （PSH）o前者主要為還原型谷胱甘肽（GSH），1后者主要是指蛋白質(zhì)肽鏈上半胱胺酸和胱胺酸殘基。大鼠胃黏膜內(nèi)富含NPSH，其中95%以上為還原型谷胱甘肽，且泌酸區(qū)含量最高。預(yù)先給予外源性SH物質(zhì)，可顯著減輕消炎痛、酒精等引起的急性胃黏膜損傷，預(yù)先給予GSH耗竭劑馬來酸二乙酯（DEM）則可誘發(fā)或加重

17、胃黏膜損傷。 TOC o 1-5 h z I .目前，已基本肯定NPSH與PG等是胃黏膜局部重要的內(nèi)源性保護(hù)因子。II .關(guān)于筑基物質(zhì)的胃黏膜保護(hù)作用一般認(rèn)為主要在于清除受損黏膜局部代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基。 I ! 4.胃腸激素在胃黏膜細(xì)胞保護(hù)中的調(diào)控作用！I.胃腸道中存在著的二、三十種腦腸肽，可通過不同分泌方式作用于消化器官。Ii .對胃黏膜有保護(hù)作用的因子有神經(jīng)降壓素（NT）、蛙皮素（Bombesin）、內(nèi)源性鴉片肽、生長抑素（SS）、降| |鈣素（Calcitonin）和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）。|I .利用多種損傷因素誘發(fā)的急性胃黏膜損傷大鼠模型，以及用半胱胺誘發(fā)的大鼠十二指腸潰

18、瘍模型，|發(fā)現(xiàn)生長抑素SS可增加細(xì)胞對自由基的清除能力，維持細(xì)胞內(nèi)巰基的穩(wěn)態(tài)，并與PGs 一起中介了胃黏膜1 i的適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)作用。| 中樞注射的神經(jīng)降壓素可保護(hù)冷-束縛應(yīng)激大鼠，該作用與胃酸分泌的抑制無關(guān)，但需有前列腺素的介導(dǎo)。| 1 .降鈣素基因相關(guān)肽CGRP可抑制脂過氧化反應(yīng)和胃酸、胃蛋白酶的分泌，還可刺激生長抑素SS的釋放。| ! 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激素-褪黑素（melatonin, MT）側(cè)腦室和腹腔注射，對各種實(shí)驗(yàn)性胃黏膜損傷均有保護(hù)作用， i部分是通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B（NF- kappa B）信號通路活性介導(dǎo)，并與PGs和NO等介質(zhì)之間存在i 交互影響。i TOC o

19、1-5 h z ! .多種實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示除PG外，腦腸肽可能作為第二類細(xì)胞保護(hù)因子。I| 5.神經(jīng)系統(tǒng)|I 室旁核（PVN）是應(yīng)激性胃黏膜損傷的中樞部位之一。在迷走神經(jīng)背核（DMN）、迷走復(fù)合體（DVC）內(nèi)注I |射促甲狀腺釋放激素（TRH）可激活迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)的M受體，通過PG和NO介導(dǎo)的MBF增加起到保護(hù)作I i用iI 6.三葉肽I! .三葉肽是一類較新的、對胃黏膜有保護(hù)作用的因子，主要由乳癌相關(guān)肽（PS2或TFF1）、解痙多肽（SP或! I TFF2）和腸三葉因子（ITF或TFF3）組成。三葉肽通過與黏液糖蛋白的相互作用或交聯(lián)，形成粘彈性的黏液| !凝膠層，從而增強(qiáng)胃黏膜的保護(hù)能力。誘導(dǎo)上皮

20、細(xì)胞遷移，促使損傷后黏膜快速修復(fù)。！.TFF3可通過酪氨酸或雙重特異性磷酸酶活性的激活調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息通道，TFF3能抑制細(xì)胞外信息相關(guān)蛋I I白激酶和有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的活性。|I 7.細(xì)胞凋亡| 急性胃黏膜損傷過程中，釋放大量的細(xì)胞因子，對細(xì)胞的增殖和凋亡發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，i| 其中腫瘤壞死因子TNF- a、內(nèi)皮素ET- 1促進(jìn)細(xì)胞凋亡，|I IL- 4抑制細(xì)胞凋亡，iInO、IL-1對細(xì)胞凋亡發(fā)揮多重調(diào)節(jié)作用。|I目前研究較多的與凋亡相關(guān)的有Bcl- 2/Bax基因家族、Fas/FasL、C- fos等原癌基因家族。I| 在應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，存在著受體相關(guān)的啟動基因，Ca

21、spase家族蛋白酶的激活是許多因素誘導(dǎo)細(xì)胞凋| I亡的共同通路。iI .有研究提示，I| Bcl- 2/Bax在實(shí)驗(yàn)性急性胃黏膜損傷模型中表達(dá)，|而Fas/FasL則不起主要作用|IIIIi四、中藥的胃黏膜保護(hù)作用|II!Ii 1.中藥復(fù)方的細(xì)胞保護(hù)作用I1 .許多中藥復(fù)方經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證具有較強(qiáng)的細(xì)胞保護(hù)作用。Ii .大柴胡湯能抑制實(shí)驗(yàn)性急性胃黏膜損傷動物模型血清內(nèi)皮素的水平，抑制胃竇G細(xì)胞分泌胃泌素，降低血! |清胃泌素含量，從而發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用。|左金丸：黃連600g吳茱萸100g顯著抑制模型大鼠下丘腦室旁核c-fos、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素CRH mRNA的表達(dá)，下丘腦-垂體

22、-腎上腺軸（HPA）中ACTH和皮質(zhì)酮（CORT）的水平，防治急性應(yīng)激所致的胃黏膜損害。.加味左金丸對ASA、NaOH、鹽酸、乙醇所致的胃黏膜損傷均有明顯的防治作用。補(bǔ)中益氣湯可防止無水乙醇、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和消炎痛造成的大鼠急性胃黏膜損傷，其作用與提高胃壁結(jié)合黏液 i含量和促進(jìn)PGs合成有關(guān)。 TOC o 1-5 h z i 黃連解毒湯及其構(gòu)成藥物對乙醇引起的胃黏膜損傷有防治作用，通過黃連、黃柏與內(nèi)源性$日化合物的相互i |作用，使胃黏膜屏障的抵抗力增強(qiáng)而發(fā)揮作用。Ii 一貫煎：北沙參、麥冬、當(dāng)歸身各9g；生地黃1830g、枸杞子918g、川楝子4.5g1 .對四種實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍(慢性醋酸型、消炎痛

23、、利血平和幽門結(jié)扎型)均有明顯的防治作用。I| .沙參麥冬湯對大鼠乙醇和消炎痛引起的胃黏膜損傷具有明顯的保護(hù)作用。|I .小柴胡湯、香砂六君子湯預(yù)先給大鼠灌胃可防止0.2 NaOH所致的胃黏膜損傷。I1 .四逆湯對缺血再灌注引起的胃黏膜損傷的抑制作用與抗氧化反應(yīng)有關(guān)。I! 健脾益氣中藥組成的“胃黏膜保護(hù)方”可預(yù)防乙醇、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿造成的胃黏膜出血性損傷，其作用機(jī)制是增加! I黏膜表面的黏液凝膠，維持正常的MBF。i! 中成藥胃痛靈口服液對無水乙醇、0.6 N HCl、0.2NaOH誘發(fā)的胃黏膜損傷大鼠有明顯的保護(hù)作用，!|.胃寧膠囊對多種類型胃潰瘍均有明顯的防治作用，并具有促進(jìn)潰瘍愈合、抑制胃酸

24、分泌、拮抗腸痙攣和明顯i |的抗炎作用。|I 2.單味中藥的細(xì)胞保護(hù)作用iI 活血止血藥物大黃、川芎、丹參、三七、當(dāng)歸、白芨等單味藥及其有效成分的研究較多。|i .大黃水浸煎劑能有效地防止乙醇和消炎痛造成的胃黏膜損傷，預(yù)先給予小劑量消炎痛可消除大黃提高胃黏膜I 1內(nèi)PGE2含量的效應(yīng)，卻不能取消大黃對乙醇所致的胃黏膜損傷的保護(hù)作用，可能這一作用并非由PGE2介， iii導(dǎo)。ii .大黃提取液能促進(jìn)冰醋酸所致胃潰瘍的愈合，并增加胃黏膜血流量。Ii .川芎嗪能明顯增加胃黏膜血流量；i! .丹參能增加胃上皮黏液量，改善胃黏膜血供、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，即增強(qiáng)胃黏膜的自身保護(hù)因素及削弱損! I害因子，I

25、I .丹參水溶液能抵抗乙醇所致的急性胃黏膜損傷！i.五靈脂及其有效成分對幽門結(jié)扎大鼠及利血平所致急性胃黏膜損傷模型有明顯抗?jié)兣c保護(hù)胃黏膜的作用。I ；其作用機(jī)理：！i 對幽門結(jié)扎大鼠的胃酸分泌有抑制作用；iI 對苯福林致大鼠離體血管環(huán)收縮反應(yīng)抑制；II 對Ach致大鼠離體胃SMC收縮反應(yīng)有抑制作用；II .對培養(yǎng)乳鼠胃黏膜細(xì)胞阻止細(xì)胞Ca2+內(nèi)流。I!五、胃腸肽與胃粘膜修復(fù)!1iiiii表皮生長因子家族|I 此家族成員包括I! 表皮生長因子(EGF)、ii 轉(zhuǎn)化生長因子直TGFa)、i肝素結(jié)合 EGF ( HP - EGF)、j!雙向調(diào)節(jié)素(amphiregulin )、| 痘病毒生長因子(

26、PVGF)、II 表皮生長因子相關(guān)肽(cripto)|細(xì)胞分裂因子(heregulin)。| 研究較多的是EGF和TGFa,二者的受體均為表皮生長因子受體(EGFR),在很多情況下,TGFa較EGF對I | EGFR的親和力強(qiáng)，|.二者的胃粘膜修復(fù)作用可能與抑制胃酸分泌、促粘蛋白分泌、促進(jìn)局部血液循環(huán)、促進(jìn)上皮遷移和增殖等作 用有關(guān)。胃粘膜本身不能合成EGF ,其主要來源是頜下腺和十二指腸Brunners腺肩液中可檢出EGF ( 10 u g/ L),血 漿中也有低濃度的EGF (0. 2ug/ L)由于EGFR位于上皮的基底部肩液中EGF又不能透過胃粘膜屏障，所以生理狀態(tài)下,胃液中的EGF可

27、能對 TOC o 1-5 h z i胃粘膜不起作用，但胃粘膜受到損傷后,胃液中EGF可通過損傷區(qū)進(jìn)入胃粘膜，從而參與胃粘膜損傷后的修復(fù)。 ! .血漿中EGF濃度很低,對胃粘膜的修復(fù)作用可能不是主要的。！I EGF參與消化性潰瘍修復(fù)的證據(jù)II .切除頜下腺，明顯降低了胃粘膜上皮的增生，延緩慢性胃潰瘍的愈合過程；I| .口服hEGF，劑量約等于刺激頜下腺以后的EGF分泌量，低于抑酸劑量，明顯加速了胃和十二指腸潰瘍的愈合，| i其程度類似于甲氰咪胍的促愈合作用。I| 聯(lián)合應(yīng)用甲氰咪胍和EGF進(jìn)一步促進(jìn)了潰瘍的愈合，I1 切除頜下腺，使胃內(nèi)的EGF下降肩粘膜DNA/ RNA量下降，再給予EGF (口服

28、或皮下)可以逆轉(zhuǎn)因頜下腺切| !除而延長的潰瘍愈合過程,胃粘膜的生長參數(shù)恢復(fù)正常。！| .頜下腺EGF水平降低見于活動性潰瘍患者，潰瘍活動期，胃液EGF水平明顯下降，十二指腸潰瘍患者胃液| I EGF為(26216 21.4) ng/ 1，胃潰瘍?yōu)?3201234. 1) ng/ 1，均明顯低于對照組(5921755. 8) ng/ L (P 0101)，I j潰瘍愈合后,此差異消失。|! 奧美唑啦治療明顯提高了胃液中EGF水平，增加了胃粘膜EGFR的表達(dá)。！.在某些患有自身免疫性疾病的患者，如類風(fēng)濕病(尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴干燥綜合征)、口眼干燥綜合征i | (Sjogren以及膽汁性肝硬化

29、等,頜下腺EGF水平明顯下降，這些患者易發(fā)生消化性潰瘍。I:TGFa是EGF家族中另一類參與胃粘膜損傷后修復(fù)的主要調(diào)節(jié)肽，由于胃粘膜本身合成TGFa,合成部位見； i于粘膜上皮、壁細(xì)胞和主細(xì)胞等多種胃粘膜細(xì)胞成分，所以TGFa是維持胃粘膜完整性最重要的肽類物質(zhì)。 |胃粘膜對膽酸、鹽酸、乙醇和阿司匹林等多種損傷，可迅速引起粘膜TGFa的反應(yīng)性表達(dá)。I! 大鼠胃內(nèi)灌注0.6mmol/ L的鹽酸,30min后胃液TGFa增高達(dá)68倍，損傷6h后肩粘膜TGFa mRNA表達(dá) |增高了 4.2倍，其表達(dá)的變化呈劑量依賴性。|i .服用阿司匹林可明顯抑制胃竇部TGFa的合成，可能是阿司匹林誘發(fā)胃竇部潰瘍的

30、一個重要原因，|! .抑酸劑如西咪替丁和奧美拉唑治療，除抑制胃酸分泌作用外，其促潰瘍愈合可能與明顯提高胃體和胃竇TGFa ! !的表達(dá)水平有關(guān)。！i EGF、TGF a 對Ii胃腸道粘膜具有細(xì)胞保護(hù)作用。ii.胃粘膜低強(qiáng)度的適應(yīng)性損傷刺激，明顯減輕了進(jìn)一步高強(qiáng)度刺激的損傷性，i| 免組顯示,適應(yīng)性刺激明顯增加了 TGFa、EGF和EGFR的表達(dá)水平，i .同時(shí),胃粘膜小凹頸部的增殖區(qū)明顯增寬，適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)可能通過生長因子多肽及其受體的表達(dá)增加，促進(jìn)了 i |胃粘膜上皮的增殖。|! 預(yù)先腹腔或靜脈注射外源性EGF或TGFa對粘膜具有明顯的抗損傷作用。I 無抑酸作用的EGF及TGFa仍有細(xì)胞保護(hù)

31、作用,二者的細(xì)胞保護(hù)作用與局部PG的合成無關(guān)，可能與促進(jìn)上皮I |粘蛋白的合成增加有關(guān)。|!2 肝素結(jié)合生長因子家族！.這一類肽類物質(zhì)包括| 肝細(xì)胞生長因子(HGF)、| 角化細(xì)胞生長因子(KGF)|I 成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)等，j .它們均產(chǎn)生于中胚層起源的成纖維細(xì)胞，分布于粘膜下層、肌層和漿膜層，與結(jié)締組織中大量存在的肝素結(jié)合 j而其受體可表達(dá)于腺體深部的上皮。i| 提示粘膜下層的肽類物質(zhì)對粘膜層具有調(diào)控作用。iI FGF尚可產(chǎn)生于正常腸嗜鉻樣細(xì)胞(ECL),也表達(dá)于ECL腫瘤細(xì)胞，對間質(zhì)成纖維細(xì)胞有促增殖作用。FGF ! |已被應(yīng)用于促進(jìn)胃粘膜損傷后的修復(fù)。|I HGF和KGF的促

32、胃粘膜修復(fù)作用可能與其促進(jìn)胃粘膜上皮的增殖有關(guān)。|1 .它們是消化性潰瘍修復(fù)的重要物質(zhì)，而當(dāng)損傷局限于粘膜層，粘膜下層和肌層的這些肽類物質(zhì)仍可發(fā)生明顯的1 反應(yīng)性變化研究表明，損傷可能通過刺激粘膜免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL - 1和TGFa,間接刺激了二者的表達(dá)。胃腔內(nèi)給予bFGF ,可以逆轉(zhuǎn)因胃酸抑制的上皮遷移。合成的耐胃酸和胃蛋白酶的bFGF - CS23 ,與甲氰咪胍相比，口服bFGF - CS23 ,可顯著地促進(jìn)大鼠實(shí)驗(yàn)性十二 TOC o 1-5 h z !指腸潰瘍的愈合。！I .由于FGF可促進(jìn)成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖,可能在促進(jìn)胃潰瘍修復(fù)過程中肉芽組織的改建起重要作i I用。I|3 三葉肽家族I| 這一家族包括乳癌相關(guān)肽（PS2或TFF1）、解痙多肽（SP或TFF2）和腸三葉因子（ITF或TFF3）組成。|I 在小鼠正常胃粘膜表層粘液細(xì)胞可見PS2 mRNA表達(dá)，在MT - TGFa轉(zhuǎn)基因小鼠,PS2 mRNA表達(dá)于整個胃| I小凹，Ii sp表達(dá)于小凹頸粘液