8第八章 合成工藝改進與綠色化學(xué)

1、第八章：合成工藝改進與綠色化學(xué)工藝創(chuàng)新，綠色制藥之本我國是全球原料藥第一大生產(chǎn)國弄口第一大出口國。資料顯示，我國原料藥出口接近全球原料藥市場的1/5;與印度相似，我國原料藥行業(yè)的主要優(yōu)勢在于人力資源豐富而成本低廉，存在的問題是研究和生產(chǎn)技術(shù)工藝水平落后于發(fā)達國家，雖經(jīng)過多年發(fā)展，我國原料藥行業(yè)已經(jīng)開始從生產(chǎn)粗放型的低端中間體向精纟田型的高端產(chǎn)品轉(zhuǎn)變；但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)中缺乏高附力口值原料藥，環(huán)境污染度相對較高,整體仍處于全球醫(yī)藥彳亍業(yè)價值鏈的低端，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級是必由之路。美國“再工業(yè)化和制造業(yè)回流”發(fā)展戰(zhàn)略2009年12月，奧巴馬總統(tǒng)辦公室發(fā)布重振美國制造業(yè)：個振興美國制造業(yè)的框架；標(biāo)志著美2010年

2、8月11B,奧巴馬簽署制造業(yè)促進法案國的“再工業(yè)化”戰(zhàn)略正式啟動；2011年6月，美國提出先進制造伙伴計劃，力口強對新興制造技術(shù)的投資，提高美國制造業(yè)的全球競爭力。黨的十八大提出“促進經(jīng)濟發(fā)展方式轉(zhuǎn)變，建設(shè)資源節(jié)約型、環(huán)境友好型社會”o中國醫(yī)藥匸業(yè)雜志ChineseJournalofPhannaccuticals2013,44(0)391前言表1綠色化學(xué)重大相關(guān)事件一覽表?綜述與專論丫綠色制藥工藝的研究進展張霽1,張福利2(l.r東東陽光約業(yè)馬物研究院，丿介、東莞523871；2卩國醫(yī)站工業(yè)硏究總院上海醫(yī)藥工比研究院，匕海200040)摘要：木文概述了制藥工業(yè)中綠色化學(xué)的起源和發(fā)展，展示了綠色

3、制藥工藝的研究:前沿和課題，介紹了常用的綠色技術(shù)、技巧和于段，分析了塞來昔布、西他列汀、普瑞巴林、沙格列汀、阿瑞匹坦、埃索美拉瞠、多奈哌齊等藥物的合成丁藝改進。關(guān)鍵詞：綠色化學(xué)；制約工藝；催化過程；藥物介成中圖分類號：TQ46文獻標(biāo)志碼：A文章編號：1001一255(2013)0一0一14TheRecentProgressofGreenChemistryinthePharmaceuticalIndustryZHANGJi1.ZHANGFuli3(J.HECPhcmnGroup,HECR&DCenter,Donggucm523871;2.ShanghaiInstituteofPhannaceut

4、icalIndustry,ChinaStateInstituteofPhannaceuticalIndustry,Shanghai200040)ABSTRACT:Thisreviewoutlinedtheoriginandtliedevelopmentofgreenprocesschemistryinmodernpharmaceuticalindustry,listthekeyareasofgreencheniistiyresearch,introducedthegreentechniques,skillsandapproacheswithcasesstudiesofseveralphanna

5、ceuticalproductsincludingcelecoxib.sitagliptin.pregabalin.saxagliptin.apiepiiantesomeiazoleanddonepezil.KeyWords:greenclieniistiyipharmaceuticalprocess;catalyticprocess;drugsynthesis綠色化學(xué)緣起1984年12月2H午夜到3R凌晨，美國聯(lián)合碳化公司(UnionCarbide)在卬度|専帕爾的農(nóng)藥廠因管理混亂、操作不當(dāng)，致使地卜儲罐內(nèi)的劇毒物甲基異鼠酸酯因壓力升高而爆炸外泄，造成近兩萬人死亡，20多萬人受害，5萬人失明

6、，受害面積40平方公里，數(shù)千頭牲畜被毒死，對壞境造成了難以補救的破壞。該事件是迄今為止世界上最嚴(yán)重的化學(xué)災(zāi)難，對當(dāng)時化學(xué)界造成巨大震撼。美國在這次災(zāi)難后迅速催生岀“綠色化學(xué)”的新術(shù)語，并隨后建立了綠色化學(xué)十二條原則綠色化學(xué)重大相關(guān)事件見表表1綠色化學(xué)重大相關(guān)事件一覽表表1綠色化學(xué)重大相關(guān)事件一覽表相關(guān)事件印度博帕爾災(zāi)難提出綠色化學(xué)新術(shù)語梃出原f經(jīng)濟性(TrostBM尸設(shè)立美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎第屆綠色化學(xué)和匚程會議(美國華盛頓DC)創(chuàng)立綠色化學(xué)十二條原則(AnastasPT,WarnerJC)皇家化學(xué)會綠色化學(xué)(CFiemCheniistnr)雜吉創(chuàng)刊諾貝爾化為獎授予不對稱催化反應(yīng)的先驅(qū)Kno

7、wlesWS:NoyoriR.ShaiplessKB諾貝爾化學(xué)獎授予催化反應(yīng)的先驅(qū)ChauvinYGrubbsRH.SchrockRR跨國制藥綠色化學(xué)桌會儀(Phaniiaceuticalroundtable.ACSofUSA)第屆IUPACM色可持續(xù)化學(xué)國際會議年份198419901991199619971998199920012005200S20062010諾貝爾化學(xué)獎授予鋰催化的CC偶聯(lián)反應(yīng)的先驅(qū)HeckRF,NegisliiELSuzukiA美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎1995年3月16日，美國前總統(tǒng)宣布設(shè)立“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎”，用來獎勵在化學(xué)產(chǎn)品的設(shè)計、制造牙口使用過程中鬲蟲入綠色化學(xué)基

8、本原則,并在源頭上減少或消除化學(xué)污染物方面卓有建樹的化學(xué)家或企業(yè);獎項包括：變更路線獎，改變?nèi)軇?反應(yīng)條件獎,設(shè)計更安全化學(xué)品獎，小企業(yè)獎和學(xué)術(shù)獎總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎?wù)x(美國環(huán)保局)年份獲獎?wù)呙枋鰞?yōu)點2010默克和克迪科思公司通過轉(zhuǎn)氨酶制備西格列汀“三廢”減少，產(chǎn)率提高，無需金屬催化劑2009伊士曼公司固定化酯酶無需溶劑或不需要使用強酸2007M.J.Krische教授氫甲?；磻?yīng)的改進“三廢”減少2006G.J.Suppes教授甘油轉(zhuǎn)化成丙二醇“三廢”減少，使用綠色溶劑2006默克公司通過烯胺的手性加氫制備西格列汀通過削減兩步反應(yīng)而使“三廢”減少；總收率提升了約50%2006克迪科思公司通過

9、酶法制備阿托伐他汀所需的手性削睛“三廢”減少，工藝愈發(fā)簡單，發(fā)酵能力提升2005默克公司通過結(jié)晶誘導(dǎo)的不對稱轉(zhuǎn)化(CIAT)制備阿瑞匹坦產(chǎn)率高，“三廢”和能量消耗更少2004百時美施貴寶公司通過植物組織培養(yǎng)制備紫杉醇比半合成路線產(chǎn)生的“三廢”少；原料來源更具有可持續(xù)性2002輝瑞公司舎曲林制備方法的再設(shè)計“三廢”減少，產(chǎn)率提高2002特種化學(xué)品公司用于壓力處理木材中的洛化碎銅(CCA)的替代酸ACQ(堿性的Cu季鞍化合物)的毒性更小2001Chao-JunLi教授過渡金屬在空氣和水中的催化作用不需無水無氧的處理且無需溶劑更新合成路線獎表2各大跨國藥企獲美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎一覽表(制藥工藝)2

10、年份獲獎題日制藥公司1999生物傑化法生產(chǎn)抗痙攣候選藥物L(fēng)Y300164(l)Lilly2000有效生產(chǎn)抗病毒藥物ganciclovir(2,Cytovcnc)Roche2002重新設(shè)計并實施綠色I藝生產(chǎn)SecalinePfizer2004發(fā)展縈杉欝的綠色合成法paciiMeia.TaxoHBristol-MyersSquibb2005重箭設(shè)計并實施壞保新I芝生產(chǎn)aprepitant(5)Merck2006新穎綠色新I芝生產(chǎn)糖尿病新藥品ghptm(6)(第代方法不對稱催化技術(shù))Merck2010生物酶催化法生產(chǎn)0(第三代方法)Merck&Codexis綠色制藥的研究范圍綠色制藥工藝是以研究和發(fā)

11、展生產(chǎn)API為目標(biāo)，通過發(fā)展高效、合理、無污染的綠色化學(xué)，推行清潔生產(chǎn)達成的；以環(huán)境和諧、發(fā)展經(jīng)濟為目標(biāo)，創(chuàng)造出環(huán)境友*手的先進生產(chǎn)工藝技術(shù)，實現(xiàn)制藥工業(yè)的“生態(tài)”循環(huán)和“環(huán)境友善”及清潔生產(chǎn)的“綠色”結(jié)果；現(xiàn)代制藥工藝的綠色化，其研究范圍主要是圍繞著原料、化學(xué)反應(yīng)、催化過程、溶劑使用、分離純化和產(chǎn)品的綠色化來展開的。綠色制藥的研究范圍原料的綠色化無毒t無害原料可再生資源為原料溶劑的綠色化無毒無害溶劑浴劑的回收，重復(fù)套用和后處理催化反應(yīng)的綠色化制藥工藝綠色化路線設(shè)計化學(xué)手段工藝改進工藝優(yōu)化綠色化學(xué)創(chuàng)新工藝（用先進技術(shù)改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)）例：1、手性藥物制備技術(shù)（拆分）2、綠色還原反應(yīng)3、綠色氧化反應(yīng)

12、1、分憎2、分離介質(zhì)3、高溫高壓反應(yīng)設(shè)備4、管道化4、催化（化學(xué)、生物）路線選擇和工藝優(yōu)化的關(guān)系成功的工藝改進包括路線選擇（有時要路線創(chuàng)新）和工藝條件優(yōu)化;二者的關(guān)系好比一座大廈的地基與各樓層的關(guān)系：既要選擇確定優(yōu)秀的合成路線，扌丁婦地基（如果老建筑已破敗不堪甚至需要推倒重來）;也需要在創(chuàng)新基礎(chǔ)上精雕細琢，進行條件優(yōu)化、操作簡化，使之適合工業(yè)化生產(chǎn)；兩者相互呼應(yīng)、鬲蟲為一體才育皂成為精美的建筑藝術(shù)品。雕刻藝術(shù)品：大刀闊斧，精雕細刻；綜述2:“疊縮工藝在制藥工藝優(yōu)化中的應(yīng)用”綠色化學(xué)的實現(xiàn)途徑弄清哪些反應(yīng)、哪些技術(shù)、哪些方法牙口哪些工藝是真正的符合綠色制藥要求（判斷依據(jù)）；尋找研究苻合綠色標(biāo)準(zhǔn)的

13、綠色反應(yīng);應(yīng)用于藥物研發(fā)，實現(xiàn)藥物清5吉生產(chǎn);樹立標(biāo)桿，示范推廣。國際綠色化學(xué)熱點研究領(lǐng)域綠色化學(xué)工業(yè)中有待解決的一些反應(yīng)難題綠色化學(xué)中的一些熱點研究領(lǐng)域課題參考綜述1:“綠色制藥工藝的研究進展”國際上有待解決的一些反應(yīng)難題(1)酰胺還原反應(yīng)中避免使用LiAlH4和B2H6；(2)綠色漠化反應(yīng)；(3)綠色磺化反應(yīng)；(4)避免使用HOBT等偶聯(lián)劑的酰胺合成法；(5)綠色硝化反應(yīng)；(6)綠色脫甲基化反應(yīng)；(7)不活潑底物的Friedel-Crafts反應(yīng)；(8)酯的水解；(9)親核取代反應(yīng)中經(jīng)基的活化；(10)綠色環(huán)氧化反應(yīng)；(11)避免產(chǎn)生三苯基氧磷的Wittig和Mitsunobu反應(yīng)；(12

14、)避免使用BtnSnH的游離基化學(xué)；(13)氨化反應(yīng)中避免使用劇毒的氨化物以及替代反應(yīng);(14)雜環(huán)合成中避免使用疊氮化物及反應(yīng)的安全操作;(15)氧化過程中避免使用KMnCU和備鹽；(16)引入氟原子和三氟甲基的綠色方法。國際上綠色反應(yīng)熱點研究領(lǐng)域(1)不對稱氫氟化反應(yīng)；(2)醛和酮參與的與NH3的不對稱反應(yīng)制備手性一級胺；(3)避免使用疊氮化物和臍弓I入N原子；(4)氨化物的不對稱水解；(5)沒有取代基官能團的烯脛.烯胺和亞胺的不對稱催化加氫；(6)不對稱氫甲酰化反應(yīng)；(7)C-H活化芳香脛(如避免使用芳香鹵代脛的交叉偶耳關(guān)反應(yīng))；(8)烷脛spsC的C-H活化；(9)新的綠色氟化反應(yīng)；(

15、10)具有高反應(yīng)活性的親核性氧取代基的綠色來源；(11)具有親電性氮取代基的綠色來源；(12)不對稱烯脛的胺力口成反應(yīng)；(13)有機催化反應(yīng)；(14)使用芳香氯代芳脛的瞇化反應(yīng)；(15)氧化過程/反應(yīng)。我們認為工藝改進做到極致就是綠色化學(xué)第一部分創(chuàng)新路線（創(chuàng)新工藝）第二部分疊縮工藝（尤其后處理簡化）第三部分裝備技術(shù)第四瞥卩分多學(xué)科交叉應(yīng)用工藝改進？老產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝新產(chǎn)品尋找一個較理想的技術(shù)路線和較滿意的工藝條件貫穿技術(shù)路線設(shè)計，實驗室研究，中試放大,試生產(chǎn)，生產(chǎn)全過程工藝改進三大工作內(nèi)容1.提高收率,降低成本，減少污染（老三大）2.規(guī)避專利3.有關(guān)物質(zhì)符合ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求際協(xié)調(diào)會議

16、）規(guī)定扌旨鬼rC二生”生產(chǎn)現(xiàn)實性經(jīng)濟合理性(3)技術(shù)先進性化學(xué)合成藥物的工藝研究大體可分為(1)才蟲創(chuàng)的合成路線和相應(yīng)的工藝獨創(chuàng)的工藝方法；借鑒資料而進彳亍較大改進藥物制備技術(shù)日新月異化學(xué)藥物的制備包括：有機合成+分離純化近幾十年，無論有機合成還是分離純化技術(shù)均取得突破性的進展。一系列新反應(yīng)、新方法、新技術(shù)、新試劑層出不窮例如：手性催化劑以及手性催化劑+手性配體形成不對稱合成的熱點手性催化合成2001年諾貝爾化學(xué)獎諾爾斯(W.Knowles)O野依良治(R.Noyori)運”01夏普萊斯(K.B.Sharpless)問題？如何璽瓦另!J有工業(yè)化應(yīng)用前景的新反應(yīng)、新方法、新技術(shù)、新試劑，并應(yīng)用于

17、藥物合成研究課題?本乍果程*各結(jié)合我國醫(yī)藥工業(yè)的一些成功案例進彳亍分析第一部分創(chuàng)新路線（創(chuàng)新工藝）1.手性藥物制備技術(shù)（拆分）2、綠色還原反應(yīng)3、綠色氧化反應(yīng)4.催化（化學(xué)、生物）手性拆分技術(shù)進展及應(yīng)用動力學(xué)拆分動態(tài)動力學(xué)拆分；結(jié)晶誘導(dǎo)動力學(xué)拆分(CIDR)結(jié)晶誘導(dǎo)不對稱轉(zhuǎn)換(CIAT)優(yōu)先結(jié)晶(Conglomerate)(R.R)-Catalyst(S.S)-Catalyst動力學(xué)拆為動力學(xué)拆分：當(dāng)夕卜消旋混合物中的一種對映異構(gòu)體比另一種反應(yīng)更快時，就會發(fā)生動力學(xué)拆分現(xiàn)象。理想狀況是只有一種異構(gòu)體反應(yīng)而另一種不反應(yīng)，結(jié)果得到50%原料+50%產(chǎn)物哈佛大學(xué)Prof.Jacobsen環(huán)氧氯丙烷水

18、解拆分近乎此理想狀況環(huán)氧氯丙烷水解拆分Salen-Co(III):N，Nlbis-(Salicylaldehydoethylenediamine)手性環(huán)氧氯丙烷用途L-肉c(L-Carnitine)L-CarnitineLonza公司采用全細胞生物催化工藝生產(chǎn)L-Carnitine但事實上成本比不過環(huán)氧氯丙烷水解法2匹r托伐他汀鈣(Atorvastatin)O-/HNCa+(R),-)4鼠基3輕基丁酸乙酯的制備泯華試打蒔版君勞(L浙江新東港藥業(yè)有限公司，祈江臺州318000；2-浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院丫浙江梆州310023)洪華斌，蔣成君，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009,40(7):486

19、3838NealG.Anderson著，胡文浩，告卩志農(nóng)譯,實用有機合成工藝研發(fā)手冊,55頁OLOH01,*帕2ei?b（0Ch3）Na3H弋OHOH0幘丿人A40/PanuitiRgl眇如唧di&slofoomor（昨OH00號丄fFIGURE3.27.ftoutcscoatorvjstMinMSM中文版JPracticallrocessBesearch&Development實用有機合成工藝研發(fā)手冊美尼爾G安德森著胡文浩部志農(nóng)等譯美國施貴寶前資深專家NealG.Anderson手性環(huán)氧氯丙烷其它用途利奈哩胺利伐沙班(S)A(R)-A動態(tài)動力學(xué)拆分(dynamickineticresolut

20、ion,DKR)在動力學(xué)拆分同時，使康物在發(fā)生反應(yīng)前進行快速差向異構(gòu)化(epimerization),從理論上講，可以使夕卜消旋w昆合物定量地轉(zhuǎn)化為單一立體構(gòu)型的產(chǎn)物“暗渡陳倉”(S)-B.X(R)-B.XCIDR&CIAT結(jié)晶誘導(dǎo)動力學(xué)拆分Crystallization-induceddynamicresolution(CIDR)結(jié)晶誘導(dǎo)不對稱轉(zhuǎn)換Crystallization-inducedasymmetrictransformation(CIAT)結(jié)晶誘導(dǎo)動力學(xué)拆分(CIDR)是結(jié)晶誘導(dǎo)不對稱轉(zhuǎn)換(CIAT)的一種形式成功的CIDR或者CIAT工藝需要滿足以下3個條件尋找容易的外消旋條件

21、；尋找在外消旋條件下有效并且穩(wěn)定的拆分試劑；分離和后處理產(chǎn)物的條件不會使產(chǎn)物降解。貝拉普利(Benazepril)(R)-3-氨基-2,3,4,5-2NH?1CH3QH80C,6h氧代苯并氮雜卓的合成中國醫(yī)藥工業(yè)雜志ChineseJournaloPharmaceuticals2010,41NH2OHHC1NaOAc回流,10h67圖11的合成路線NH3H2OPd/C,仏李宗圣，MichaelH.CHEN,中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010,41(2):86伊拉普利(Enalapril)老工藝6:7的比例從85:15上升至95:5geq)r-BuOHrETOH2WG/詩hHs/RaNi(40pPh1.+

22、EtOH28gHCItopH433-concentrate4.4EtOAdS.mafedCMd(0.96Q.)FIGURE&4.PrcpjratioinofenalaprilmxcatcNealG.Anderson箸，胡文浩，部志農(nóng)譯，實用有機合成工藝研發(fā)手冊,118頁伊拉普利新工藝伊拉普利新工藝H2NCH3人COOCHzPhE13N,EtOHH2,Pd-CH2SO4/HOACChGO*OGCI3maleicacidHHCOOHco2h+H2NYCH3CO2CH2PhEt3NEtOHRTCO2H+CO2HOHNCH322CO2CH2Ph0膩”出23CO2CH2Ph(77%isolated)RT

23、FIGURE8.10severaldaysDiastereoselectiveMichaelreactionsNealGAnderson箸，胡文浩，邰志農(nóng)譯，實用有機合成工藝研發(fā)手冊123頁成功實例：麻黃堿.偽麻黃堿CH3NHCH3HO三三二Ephedrinenhch3ch3Pseudoephedrine成功實例：麻黃堿合成nhch3發(fā)明兩項新技術(shù)：(1)動態(tài)動力學(xué)拆分；(2)不對稱還原。已投入500口屯/年工業(yè)生產(chǎn)社會效益維護草原生態(tài)，防止草原沙化濫采濫挖麻黃草是沙塵暴的重要成因之一周后兀院士卩上海市科學(xué)技術(shù)獎證書為衣杉I:海市技術(shù)發(fā)明獎獲得者.特頒發(fā)此證書項H名稱：鹽酸麻黃堿的生產(chǎn)新工藝快

24、獎?wù)撸褐芎笤剟畹燃?一等獎上證苓切2OW3OO2-1-RO1亠二(+H2R.3R)(+H2R.3R)13優(yōu)先結(jié)晶(Conglomerate)不需要任何拆分劑?酒石酸皺鈉酒石酸皺鈉(SodiumAmmoniumTartrate)1848年，巴斯德(Pasteur)從外消旋混合物中分離*(+)-/(-)-酒石酸鞍鈉的晶體借助放大鏡，Pasteui用鑲子扌巴不同的晶體分開。隨后他又發(fā)現(xiàn)，這對不同形態(tài)晶體的溶液育2旋轉(zhuǎn)偏振光的平面：一種溶液使偏振光向右旋轉(zhuǎn)，另一種溶液使偏振光向左旋轉(zhuǎn)。COOHCOOH(+H2R3R)(-H2SJS)老概念新用途Conglomerate對映體低共熔混合物晶體的等摩Co

25、nglomerate:石樂3,在化學(xué)領(lǐng)域的含義：育氐形成兩個爾機械混合晶體外消旋體的三種類型晶體外消旋體的三種類型夕卜消旋體（外消旋混合物，racemicmixture或conglomerate）:兩種對映體晶體1:1的機械混合物，每個晶體都由同手片生分子組成；真外消旋體（外消旋化合物，racemiccompound）:一對對映體以1:1的比例形成晶體，但降至晶胞水平;假外消旋體（pseudoracemate）:對對映體混合物以1:1的比例無序地存在于體溶液中最小單位外消旋體（外消旋混合物）外消旋化合物（真外消旋體）假外消旋體對映體混合形式晶體水平晶胞水平分子水平外消旋體（外消旋混合物，rac

26、emicmixture或conglomerate）真外消旋體（外消旋化合物,racemiccompound)假外消旋體（pseudoracemate）審查二元相圖是辨別夕卜消旋體類型最簡單的方法之一(a)conglomerate(b)外消旋化合物racemiccompound體含有雜質(zhì)，熔點降低。racemiccompound為什么關(guān)注conglomerateConglomerate*自發(fā)拆分性質(zhì)，即在平衡條件下,在夕卜消旋體的結(jié)晶過程中，這類物質(zhì)的兩種對映體都會以對映異構(gòu)體等量析出；拆分可不使用手4生試劑或?qū)τ尺x擇，1生色譜柱；Conglomerated系比夕卜消旋化合物體系的拆分和單一對映

27、異構(gòu)體的富集容易得多。為什么關(guān)注conglomerate優(yōu)先結(jié)晶只適用于是conglomerate的物質(zhì);Conglomerate占手性有機體的5%10%即使一個特定夕卜消旋體不以conglomerate結(jié)晶，它還有可育2經(jīng)過彳汗生化后轉(zhuǎn)化為conglomerate;例如：大多數(shù)氨基酸不是conglomerate,但其衍生物是。丙氨酸、色氨酸、亮氨酸的苯磺酸鹽是conglomerate;組氨酸的鹽酸鹽是conglomerate。優(yōu)先結(jié)晶法定義：當(dāng)夕卜消旋體的拆分是由于在飽牙口或過飽弄口溶液中植入某一種對映體的晶種(晶體)而引發(fā)時，結(jié)晶作用將在一種被稱作優(yōu)先結(jié)晶(preferentialcrys

28、allization)的非平衡過程進行，因為它只植入析出對映體的晶種；只適用于conglomerate氯霉素氯霉素分子中含有兩個手性碳原子，故有四個旋光異構(gòu)體“L十）*ai四個異構(gòu)低中僅D-)-蘇阿糖型(或稱1R2R-S)具有抗萌佔犠禰作氯琴累，它的外消旋體稱為合痔累，療效為氯霉素的一半，已不再用于臨床治療OHOHfit段HMR詰CH2hH2-HCICH2OHc=ono2(CH4C0h0wcmhcoch3HO*CHCHCHCH-CH20HCitCHCaOCHjNHCOCKjHaO樣分CHC4-CH30h捫OHNHCOCHCla問題？(+)-有機堿能否用(+)有機酸拆分？研究總結(jié)TOC o 1-

29、5 h z抗結(jié)核藥乙胺丁醇的研究I從丁酸合成L(+)-2-奴基丁醇46抗結(jié)核藥乙胺丁醇的研究IID(-)-2-氨基丁醇的消旋49抗結(jié)核藥乙胺丁醇的研究III乙胺丁醇縮合的工藝改革.50抗結(jié)核藥乙胺丁醇的研究IV乙胺丁醇的比旋度與溫度關(guān)系的實驗推算式51抗結(jié)核藥乙胺丁醇的研究V用離子交換法從2-氨基丁醇酒石酸鹽游離2-氨基丁醇.51抗結(jié)核藥乙胺丁醇的研究VI氨基丁醇和酒石酸的相互拆分.52抗結(jié)核藥乙胺丁醇的研尤VD氨基丁醇的新拆分劑55抗結(jié)核藥乙胺丁醇的研究WI氨基丁醇和酒石酸的可逆拆分59抗結(jié)核藥乙胺丁醇的研究vr氨基丁醇和酒石酸的相互拆分上海醫(yī)藥工業(yè)研究院戚建中王其灼proxyphene：3

30、等)。然本文所指的相互拆分，卻是其后發(fā)展了的概念：將(土)A與(土)B起洛解于溶劑，借助非對映異構(gòu)鹽之一作為晶種，使其同構(gòu)型的鹽優(yōu)先沉淀析出，試看下式:()AX()B=對映休(+)A(+)B和(+)ABABflI(-)A(+)B溶液內(nèi)應(yīng)有二對對映體相互平衡著。設(shè)假定(+)A(+)B/(-)A(-)B這一對對映體在某種特定條件(如溶劑)下的溶解度較諸另一對(+)AB/(-)A(+)B的來得小,則播入(+)A(+)B或(-)A(-)B的晶種,使同構(gòu)型的鹽先析出后，溶液中就只剩下(-)A(-)B或(+)A(+)B了,而這個對映鹽將作為第二次結(jié)晶析出。也就是說拿不著溶解度較大的另一對鹽在此例是(+)A

31、B/A(+)Bo接著把所得的兩批鹽分別進行解析,便能由原來的兩種混旋體()A及(士)B相互拆分的結(jié)果，同時獲得四個光學(xué)純化合物？(+)和酸以及(+)和堿。顯而易見，此一巧妙的拆分工藝是非常吸引人的。相互拆分COOHCOOHCHOHCH5OH(+H2R3R)(-X2S3S)(R,R)(S,S)(R,S)(5,7?)1,R與R,S與S喜歡聚在一起，（R,R）和（S,S）符合conglomerate的性質(zhì),可以誘導(dǎo)結(jié)晶一次性獲得個光學(xué)異構(gòu)體Fosfbmycin磷霉素而其實相互拆分法在專利資P3Na2料中還是可以偶見的，如磷霉素(phosphonomycin)和a-苯H乙胺就可以用此工藝，國內(nèi)已用于生

32、產(chǎn)。Fr1971,2066720;(CA1972,77:34699q)POgNag磷霉素和（X苯乙胺相互拆分H2NFosfomycm琢磨其中的道理我們可以扌巴有機酸有機堿當(dāng)成一個compound也可以扌巴有機物-結(jié)晶水或有機物-結(jié)晶溶劑當(dāng)成一個compound推論（假設(shè)）：凡是能拆分開的手性化合物，當(dāng)符conglomerate的性質(zhì)?!1.2.1多晶型及無定形研究1.2.2藥物成鹽篩選研究1.2、藥物固體狀態(tài)核心技術(shù)的研究123復(fù)合物篩選研究（水合物、溶劑合物）1.2.4共晶物研究炳增,炳減?Conglomerate具有自發(fā)拆分性質(zhì)，即在平衡條件下，在夕卜消旋體的結(jié)晶過程中，這類物質(zhì)的兩種對映

33、體都會以對映異構(gòu)體等量析出“物以類聚，人以群分”小結(jié)：拆分技術(shù)及其最新進展拆分技術(shù)雖然“古老”，但經(jīng)濟、實用拆分技術(shù)是我國気藥工業(yè)中最常用并取得良好經(jīng)濟效益的方法；如果拆分劑育2夠回收，另一對映體又能消旋化，更應(yīng)優(yōu)先采用（摘自周后元院士“對醫(yī)藥工業(yè)的思考”）出其不意，情理之中世界很奇妙，慧顧有心人!綠色還原反應(yīng)在藥物生產(chǎn)中，有許多中間體需用竣酸.酉旨和酰胺為原料經(jīng)還原而得。常用還原手段有LiAlH4,Na-C2H5OH,催化氫化及電解法等；上世紀(jì)40年代初，H.C.Brown等對于復(fù)氫化合物的研究弓I起了還原反應(yīng)的革命性變化；硼氫化鉀（鈉）一般只對醛酮類顯示較強活性，而對竣酸、酯和酰胺則基本是

34、惰性的K(Na)EH4還原進展K(Na)BH4與LewisAcids比如AlCh,ZnCb,BF3,C0CI2,TiCh等組合可以提高K(Na)BH還原能力，可與LiAlH4媲美；國內(nèi)韋元G旨導(dǎo)老師王其灼),硼氫化鉀作為還原劑的實用性研究;近年LewisAcids更是擴充到質(zhì)子酸比如H2SO4,H3PO4等.OH還原反應(yīng)（KBH4-Acid還原）KBH4/H2SO4KBH4/H2SO4OH手性輔劑(EvansReagents)oOHNOHNOEzetimibe的合成（Evans試劑的使用）Fbh3-thf,thf1)TMSCI,DIPEAFBSA,t-BuOMeTBAF-3H2OScheme1

35、3.6.多奈哌齊（Donepezil）抗老年癡呆（阿爾茨海默病，Alzheimer*sdisease,AD）鹽酸多奈哌齊由日本衛(wèi)材制藥公司開發(fā)，于1996年11月獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療AD的第二個藥物。1997年1月首先在美國上市，目前已形成50多個國家銷售網(wǎng)絡(luò)，1999年10月以商品名安理申（Aricept）在中國上市。2004年全球銷售額達13.3億美元，2009年全球銷售額達40億美元，在AD治療藥物中處于領(lǐng)先地位。多奈哌齊(Donepepril)K2CO3HICHOIVH3CO9HgCO010=-NBn-H3CO=丿/N-Bn-HCI-HCI左戢氟沙星的關(guān)鍵中間體：2-氨基丙醇h3c

36、夏華編輯左氧氟沙星：260元/Kg2-氨基丙醇（高壓氫化，催化劑）COOHKBH4COOHH2.Catalyst140atmJ40C技術(shù)集成：發(fā)酵+化學(xué)合成+高溫高壓氫化綠色氧化反應(yīng)0*TEMPO中回反藥丁業(yè)雜龍QhTrnm久cFPh?itm角an,；口u7CDC中回反藥丁業(yè)雜龍QhTrnm久cFPh?itm角an,；口u7CDC試劑與中間體文章編號:1001-8255（2000）01-0037-02Ml快速無污染高收率的氧化法制備醛和酮王哲清（上海供藥工業(yè)研究院,卜海200437）|習(xí)慶Gi卩殳-hiriKiJminmlafPh;aim列Pii令1q3?(R)369文章編號1001-8255

37、(200008-0369-02反式d甲基環(huán)己基異奮（酸酯的合成鄧勇，沈怡，鐘裕國，唐維高（華西醫(yī)科人學(xué)藥學(xué)隨四川成都610041）摘要:以對甲苯酚為原料，經(jīng)RaneyNvk:還原、次氯酸鈉氧他肪化酸還原得反式4甲基環(huán)己胺,然后打三光氣反應(yīng)得反式*甲基環(huán)己基異氛酸酯。原料易得，各步反應(yīng)條件溫和，操作方便，總收率也5%.,關(guān)鍵詞：格列美碾反式4呷基環(huán)己基異毎酸酯;合成;中間體中圖分類號0621763文獻標(biāo)識碼:A反式4甲基環(huán)己基異緑酸酯是合成降血糖藥物格列美（glmepir.de）的重要中間體格列美躲由德國HoecbstMaroilRoussel公司開發(fā)，用于治療II型糖尿病叫1995年9月首次在

38、瑞典以商品名Aninryl上市。1有多種制備方法:（1）胺與光氣反應(yīng)?；B氮物經(jīng)Cutius重排反應(yīng)制備；以CO2為甲?；噭┡c肢作用，經(jīng)POCh或PQ5脫水制傷兒其中方法1應(yīng)用較廣泛，在此基礎(chǔ)上我們采取了如下的路線制備KCHCHHkoHCHX)=0TOC o 1-5 h zVryRiwwyNiJ/TEMPO/23甲喘冷葉O蠱竺葉O”NC。45tTempo催化氧化酉享到醛酮RCHOOHMCPBANaOClorMCPBA3,氧化反應(yīng)（TCCA-TEMP0氧化）氧化反應(yīng)（TCCA-TEMPO氧化）H83%H70H81HcioTCCA7(mmocSS%26TEMPO|1H1ROHohaRoHY廣hi

39、nYO了oHciTCCATCCA是一種應(yīng)用廣泛的消毒劑，價廉易得。它可以和TEMPO配伍將伯醇或仲醇氧化成醛或酮，收率理想ClTCCA:ONOCl%o催化（化學(xué).生物）化學(xué)催化生物催化催化劑是現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)的支柱，90%石油化工產(chǎn)品的生產(chǎn)都應(yīng)用了催化劑，高選擇性的催化劑可以從根本上減少或消除廢棄物的產(chǎn)生JacobsenCatalystoSalen-Co(III):N,N?-bis-(Salicylaldehydoethylenediamine)(R.R)-CaUlyst(S,S)-CatalystRu-C復(fù)合催化劑I,COOHKBH4nh5COOHH2,Catalyst140at叫140Cch2

40、ohnh2技術(shù)集成：發(fā)酵+化學(xué)合成+高溫高壓氫化CBS催化劑在手性經(jīng)基藥物制備中的應(yīng)用含手性經(jīng)基的藥物及其關(guān)鍵中間體CBS催化劑催化還原手性醇化學(xué)酶(CBS,Corey-Bakshi-Shibata)手性硼雜惡口坐烷CBS-HCBS-MeCBS-BuCBS催化殲基不對稱還原的反應(yīng)機理:CBS的合成:（以L-脯氨酸為起始原料）OHbh3orCH3B(OH)2orn-BuB(OH)2PI1CH3催化劑催化劑工程穿越！對催化劑的簡要述評第二部分疊縮工藝（尤其后處理簡化）Telescope:望遠鏡Telescopic:套筒的；奈管的；伸縮的Telescopingprocess:疊縮工藝壓縮的后處理但溶

41、劑歸類合并也屬工藝簡化本文將路線縮短歸在路線創(chuàng)新“部分纟宗述2:“疊縮工藝在制藥工藝優(yōu)化中的應(yīng)用”為綠色效果優(yōu)化后處理和分離后處理的影響：“資金支出和操作成本的60%-80%都用于了分離”Eckert,C.A.Chem.Eng.News2000,79(1),26.后處理可能包括:淬滅調(diào)節(jié)PH沉淀副產(chǎn)物活性炭處理過濾（回收試劑并除去雜質(zhì)）萃取置換溶劑提示：盡量追求簡易中見精妙，而非過分簡化的工藝。最佳的后處理：濾出產(chǎn)物。濃縮研磨過濾去離子化蒸餡產(chǎn)物共沸清除最佳的后處理包括：最少的步驟最少的反應(yīng)釜最小的萃取次數(shù)最小的萃取用溶劑量（升溫？）Telescopingprocess(Telescopedp

42、rocess)疊縮工藝是科研人員有意識有計劃的工藝優(yōu)化，是工藝研發(fā)中常用的手段，即直接將未經(jīng)純化后處理的粗產(chǎn)物投入下一步反應(yīng)，經(jīng)過數(shù)步免除純化過程后才經(jīng)分離純化而獲取高純度的產(chǎn)物。疊縮工藝意味著將數(shù)步反應(yīng)作為一個系統(tǒng)總體考慮，就是在工藝過程中避免不必要的純化，刪繁就簡，經(jīng)過一連串的簡單操作得到預(yù)期產(chǎn)物疊縮工藝的重耍性.必要性分離純化中間體和API般要增加約50%的勞動力和70%的花費，如工人的勞動時間、能耗、儀器設(shè)備的耗損和占有等。更重要的是，附加的處理電造成了操作人員暴露在有生理活片生的藥品中，對工人的安全是有一定風(fēng)險的，且每一次分離純化處理也會造成產(chǎn)品的流失。所以，恰到好處的疊縮工藝能夠增

43、加產(chǎn)率、減少損失、降低勞動時間、提高工藝操作人員的安全保護，應(yīng)該提倡推廣。Telescopingprocess（疊縮工藝）的研發(fā)疏略要恰到好處地實施疊縮工藝優(yōu)化，重要的一點是要獲取產(chǎn)物、原料以及副產(chǎn)物在不同溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)，以及它們在重結(jié)晶、打漿、成鹽、水洗、堿洗、酸洗中含量的變更；有了這方面的實驗數(shù)據(jù)，工藝的優(yōu)化和改進就能做到事半功倍，多，決好??；Bristol-MyersSquibb的bottom-up的工藝研發(fā)策略:平行結(jié)晶技術(shù)疊縮工藝的研發(fā)策略繃沙坦(Valsartan)Aq.HQEthylacetateWater252+-蔗糖-坐素B12-胃蛋白酶5-10-20-50-1OO-20

44、0-500-1000-2000-5000一10000-_血紅素一脊髄灰質(zhì)炎病二_硅溶膠一油孚L-橡膠乳液-志賀氏桿菌-破傷風(fēng)病毒萄球菌母菌圖93微濾、超濾、納濾和反滲透應(yīng)用范在納米范脫水產(chǎn)品透過物料含水料液升溫進入液相室吸附于膜表面真空水分子溶解.冷凝微洩、趙濾、納濾、反滲透微濾膜：能截留0.1J微米之間的顆粒。微濾膜允許大分子和溶解性固體（無機鹽）等通過，但會截留住懸浮物.細菌及大分子量膠體等物質(zhì)。微濾膜的運行壓力一般為0.7-7bar;超濾膜：能截留0.002-0.1微米之間的大分子物質(zhì)和蛋白質(zhì)。超濾膜允許小分子物質(zhì)和溶解性固體（無機鹽）等通過，同時將截留下膠體.蛋白質(zhì)、微生物和大分子有機

45、物，用于表示超濾膜孔徑大小的切割分子量范圍一般在1000-500000之間。超濾膜的運行壓力一般1-7bar;納濾膜：能截留納米級（0.001微米）的物質(zhì)。納濾膜的操作區(qū)間介于超濾和反滲透之間，其截留有機物的分子量約為200-800MW左右，截留溶解鹽類的能力為20%98%之間，對可溶性單價離子的去除率低于高價離子，納濾一般用于去除地表水中的有機物和色素.地下水中的硬度及鐳，且部分去除溶解鹽，在食品和醫(yī)藥生產(chǎn)中有用物質(zhì)的提取.濃縮。納濾膜的運行壓力一般3.5-30bar;反滲透膜：是最精細的一種膜分離產(chǎn)品，其能有效截留所有溶解鹽份及分子量大于100的有機物，同時允許水分子通過。反滲透膜廣泛應(yīng)用

46、于海水及苦咸水淡化.鍋爐補給水.工業(yè)純水及電子級高純水制備.飲用純凈水生產(chǎn)、廢水處理和特種分離等過程。反滲透膜的運行壓力一般介于苦咸水的12bar到海水的70baro膜離除去溶劑中水分乙酉享乙睛THF甲酉享氨氣中分離氫氣空氣氮氣.樹脂分離離子交換樹脂大孑C吸附樹脂復(fù)合樹脂離子交換樹脂陽離子交換樹脂陰離子交換樹脂強酸性陽離子樹脂：這類樹脂含有大量的強酸性基團，如磺酸基-SOsH,容易在溶液中離解出H+,故呈強酸性。樹脂離解后,本體所含的負電基團，如-SOs,能吸附結(jié)合溶液中的其他陽離子。吸附樹脂大孑c吸附樹脂度身定做合適藥物孔徑大小的樹脂管道化生產(chǎn)（牛磺酸）湖北某廠，2.2萬噸/年，95%出口，

47、占全世界市場60%o5000萬元/年利潤NH3+SO2NH2CH2CH2SO3H生產(chǎn)條件：250C,200atm連續(xù)工藝減少能源使用為避免低溫條件，可使用較高的溫度；加熱少量的小反應(yīng)器而不是大反應(yīng)器。提高安全性當(dāng)需要且條件可控時，將反應(yīng)組分合并，且任何時候都應(yīng)該是少量的減少“三廢”減少三容劑的使用，尤其是不需要高稀釋來控制微觀混合時；使用更可靠的工藝以消除不合格的批次和返工。連續(xù)工藝有時是節(jié)約更多原料的唯一途徑第四部分多學(xué)科交叉應(yīng)用系統(tǒng)工程交叉學(xué)科多種技術(shù)綜合運用綠色有機反應(yīng)分離純化技術(shù)催化技術(shù)先進裝備過程強化?工藝改進是系統(tǒng)工程工藝改進貫穿技術(shù)路線設(shè)計，實驗室研究，中試放大，試生產(chǎn)，生產(chǎn)全過程