藥劑學課件第十四章 流變學基礎

1、藥劑學課件第十四章 流變學基礎 粉體流動性的影響因素與改善方法有那些？ 影響因素：粒子的形狀、大小、粒度分布、表面狀態(tài)、密度、 空隙率、粒子間的粘著力、摩擦力、范德華力、靜電力等。改善方法：適當增加粒子大小、改善粒子形態(tài)、控制粒子濕度、加入適當?shù)臐櫥瑒?、助流劑。復?流變學研究范疇研究切變應力與切變速度之間的關系，牛頓流體與非牛頓流體的特征，流變學理論對乳劑、混懸劑、半固體制劑等的劑型設計、處方組成、質量控制等進行評價。討論流變學理論對于具有粘性與彈性雙重特性的物體或分散體系的作用 內 容 綱 要3第一節(jié) 概述 流變學（Rheology）來源于希臘的Rheos (Stream, 流動），由Bi

2、ngham和Crawford為了表示液體的流動和固體的變形現(xiàn)象而提出來的概念。流變學主要是研究物質的變形和流動的一門科學。一、流變學的基本概念（一） 流變學研究內容4變形主要與固體的性質相關。對某一物體外加壓力，其內部的各部分的形狀和體積發(fā)生變化，稱為變形。對固體施加外力，則固體內部存在一種與外力相對抗的內力使固體恢復原狀。此時在單位面積上存在的內力稱為應力（Stress）。5由外部應力而產(chǎn)生的固體的變形，如除去其應力,則固體恢復原狀，這種性質稱為彈性。這種可逆性變形稱為彈性變形。非可逆性變形稱為塑性變形。流動表示液體和氣體的性質。流動的難易與物質的粘性有關，流動也視為一種非可逆性變形過程。某

3、一種物質對外力表現(xiàn)為彈性和粘性雙重特性（粘彈性）。6 河道中流水，水流方向一致，水流速度不同，中心處的水流最快。因此在流速不太快時可以將流動著的液體視為互相平行移動的液層。（二） 切變應力與切變速率由于各層的速度不同，便形成速度梯度du/dy（切變速度），這是液體流動的基本特征。 7有速度梯度存在，流動較慢的液層阻滯著流動較快液層的運動，所以產(chǎn)生流動阻力。為了使液層能維持一定的速度梯度運動，就必須對它施加一個與阻力相等的反向力。在單位液層面積（A）上所需施加的這種力稱為切變應力，簡稱切變力（shearing force），以S表示。速度梯度，以D表示。切變應力與切變速度是表證體系流變性質的兩個

4、基本參數(shù)。8意義：可以應用流變學理論對乳劑、混懸劑、半固體制劑等的劑型設計、處方組成以及制備、質量控制等進行評價。如制備醫(yī)用的膏劑、糊劑時必須調整適當?shù)恼吵矶群弯佌剐?，才能使其制劑達到良好的重現(xiàn)性。物質的流變性可以分兩類：一種為牛頓流變學，另一種為非牛頓流變學。其決定因素在于物質的流變性是否遵循牛頓的流變學法則。二、流變學在藥劑學中的應用9流變學理論影響混懸液中分散粒子沉降時的粘性及經(jīng)過振蕩，從容器中倒出混懸劑時的流變性質的變化。因此，在制備混懸劑時考察流變學性質非常重要?；鞈乙涸陟o止狀態(tài)下所產(chǎn)生的切變應力，如果只考慮懸浮粒子的沉降，由于其存在的力很小，故可以忽略不計。但是，經(jīng)過振搖后把制劑從

5、容器中倒出時可以觀察到存在較大的切變速度。 （一） 流變學在混懸劑中的應用10混懸劑在貯藏過程中切變速度小，顯示較高的粘性，切變速度變大，顯示較低的粘性?；鞈覄┰谡駬u、倒出及鋪展時能否自由流動是形成理想的混懸劑的最佳條件。處方組成：圖14-2，用西黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉，甘油做助懸劑的比較實驗。結果：甘油的粘性作為懸浮粒子的助懸劑較為理想。11 12 觸變性物質在靜置狀態(tài)下形成凝膠，振搖后轉變?yōu)橐籂?。白皂土、膨潤土、皂土和羧甲基纖維素鈉混合物的稠度曲線。白皂土具有非常顯著的滯后曲線，膨潤土具有較大的觸變性，白皂土和CMC的混合液曲線，表現(xiàn)出假塑性流動和觸變性雙重性質。13在使用和制備

6、條件下乳劑的特性是否適宜，主要由制劑的流動性而定。例如，皮膚科用的制劑必須調節(jié)和控制好制劑的伸展性。要使注射用乳劑容易通過針頭，或使乳劑的特性適合于工業(yè)化生產(chǎn)工藝的需要，掌握制劑處方對乳劑流動性的影響非常重要。（二）流變學在乳劑中的應用14大部分乳劑主要表現(xiàn)為非牛頓流動，不同制劑間進行定量比較非常困難。在這里主要討論與粘性相關的分散相、連續(xù)相、乳化劑。與分散相相關的幾個因素主要有相的體積比，粒度分布，內相的粘度等。分散相體積比，系統(tǒng)表現(xiàn)為牛頓流動，隨著體積比增加系統(tǒng)的流動性下降，表現(xiàn)為假塑性流動。體積比高的時候，轉變?yōu)樗苄粤鲃?。如果體積比接近時產(chǎn)生相轉移，粘度顯著增大。粒度分布廣的系統(tǒng)比粒度分

7、布狹的系統(tǒng)粘度低。 15影響乳劑流動性的因素中，連續(xù)相的粘度是主要的因素。乳化劑也是影響乳劑粘度的主要因素之一。乳化劑的類型會影響粒子的絮凝作用和粒子間的引力，而且改變其流動性。乳化劑的濃度越高制劑的粘度越大。膜的物理學特性和電學性質也是影響乳劑粘性的重要因素之一。 16制備軟膏劑時，必須控制好材料的濃度（稠度）。當親水性凡士林中加入水，屈服點（下降曲線延伸與橫軸相交的點）由520g下降到320g，同時，親水凡士林的塑性粘度（下降曲線斜率的倒數(shù)）和觸變性隨著水的加入而增大。（三）流變學在半固體制劑中的應用17溫度對軟膏基質稠度的影響，例：凡士林、液體石蠟聚乙烯復合型軟膏基質的塑性流動及觸變性的

8、影響。從圖中可以看出，溫度對兩種基質的塑性流動的影響是一樣的，屈服點的溫度變化曲線也表現(xiàn)為同樣的性質。 18溫度對兩種基質觸變性的變化特性完全不同，原因溫度升高凡士林的蠟狀骨架基質產(chǎn)生崩解，液體石蠟聚乙烯復合型軟膏基質能夠維持樹脂狀結構。在制備制劑時，上述理論和曲線可以設計具有最佳粘度特性的軟膏處方。 19在劑型設計和制備工藝過程中流變學的主要應用領域如下。 表14-1 流變學在藥學中的應用領域 20 液體流動時，在液體內形成速度梯度，故產(chǎn)生流體阻力。此阻力（切變應力S)大小應與切變速度D有關。純液體和多數(shù)低分子溶液在層流條件下的切變應力與切變速度成正比。 遵循該法則的液體為牛頓流體,不遵循該

9、法則的液體為非牛頓流體。為粘度或粘度系數(shù)，是表示流體粘性的物理常數(shù)?；虻诙?jié) 流變性質一、牛頓流動牛頓粘度定律21粘度單位用泊（Poise）來表示，SI單位中粘度用PaS或 Kg/(ms)表示，1g/(cms)為1泊，1泊=100厘泊，PaS=1000mPaS , 1mPaS=1厘泊。20水的粘度約為1mPaS。表14-2 給出了20下幾種牛頓流體的絕對粘度。牛頓液體的切變速度D與切變應力S之間呈直線關系，且直線經(jīng)過原點。22大多數(shù)液體不符合牛頓定律，如高分子溶液、膠體溶液、乳劑、混懸劑、軟膏以及固-液的不均勻體系的流動均不遵循牛頓定律。我們把這種物質稱為非牛頓流體，這種物質的流動現(xiàn)象稱為非牛

10、頓流動。非牛頓流體可以用旋轉粘度計測定粘度，對其切變速度D和切變應力S的變化規(guī)律的結果作圖后可得流動曲線或粘度曲線。 二、非牛頓流動23 根據(jù)非牛頓液體的流動曲線的類型把非牛頓流體分為塑性流動、假塑性流動、脹性流動。24塑性流動的流動曲線，如圖14-7（b）所示，曲線不經(jīng)過原點，在切變應力S軸上的某處有交點，將直線外延至橫軸，在S軸上某一點可以得屈服值（yield value）。當切變應力1)（三）脹性流動脹性流動曲線如圖14-8（d）所示。27 曲線經(jīng)過原點，且隨著切變應力的增大其粘性也隨之增大，脹性流動曲線(n1) 。 滑石粉或淀粉等非凝聚性粒子處于密集型狀態(tài)，其空隙被液體填充，切變應力較

11、低時，對混懸液緩慢地進行攪拌，粒子排列并不發(fā)生紊亂的條件下，表現(xiàn)為較好的流動性。但是，對混懸液快速進行攪拌，即切變應力較大時，由于其粒子形成疏松的填充狀態(tài)，粒子空隙不能很好地吸收水份而形成塊狀集合體，增大粒子間的摩擦力，降低流體的流動性。28 當對普魯卡因、青霉素注射液或某種軟膏劑進行攪拌時，由于其粘度下降，故流體易于流動。但是，放置一段時間以后，又恢復原來的粘性。象這種隨著切變應力的下降，其粘度下降的物質，剪切應力消除后，粘度在等溫條件下緩慢地恢復到原來狀態(tài)的現(xiàn)象稱為觸變性。這種觸變流動曲線如圖14-8（e）所示。其流動曲線的特性表現(xiàn)為切變應力的下降曲線與上升曲線相比向左遷移。 三、 觸變流

12、動29觸變性是施加應力使其流體產(chǎn)生流動時，流體的粘性下降，流動性增加；而停止流動時，其狀態(tài)恢復到原來性質的現(xiàn)象。 環(huán)狀滯后曲線。與同一個S值進行比較，曲線下降時粘度低，上升時被破壞的結構并不因為應力的減少而立即恢復原狀，而是存在一種時間差。30高分子物質或分散體系，具有粘性和彈性的雙重特性，我們把這種性質稱為粘彈性。對于高分子物質施加一定的作用力，使其保持一定的伸展性時，應力隨時間而減少，這種現(xiàn)象稱為緩和應力。另外，對高分子物質附加重量，開始表現(xiàn)為一定的伸展性，但是，經(jīng)過一定時間后，伸展性能變得很小，把這種現(xiàn)象稱為蠕變性。四、粘彈性31（一）麥克斯韋爾（Maxwell）模型 如圖所示，把彈簧（

13、彈性率G）和緩沖器（粘性率）串聯(lián)的模型稱為Maxwell模型。粘彈性，可以用彈性模型和粘性模型的的復合型模型加以表示。主要有以下幾種: 32 對該模型施加應力S時，彈簧和緩沖器彎曲程度用r1，r2來表示，則兩者均遵循牛頓定律，經(jīng)推導可得關系式： =/G，當彎曲保持一定值時，其應力隨時間的延長按指數(shù)函數(shù)關系減小，把這種現(xiàn)象稱為緩和應力。 為緩和時間即應力值變?yōu)殚_始時的1/e所需要的時間。 3334 圖14-9（b），把彈簧和緩沖器并聯(lián)的模型稱為福格特模型。對福格特模型施加應力S時，作用于彈簧和緩沖器的力分別為S1和S2：（二）福格特（Voigt）模型當施加一定的負重時，即S=S0時35 式中=/

14、G，上式表示在一定的負荷下彎曲所需時間的變化。彎曲的程度隨時間而增大，到了一定的時間后S0/G達到定值。我們把這種在一定的應力作用下伸展隨時間的變化稱為蠕變(creep)現(xiàn)象， 表示滯延時間，即達到全部變形量1/e位置所需要的時間。 36高分子物質的粘彈性現(xiàn)象非常復雜，因此單純用Maxwell模型或Voigt模型很難解釋清楚。但是，如果把幾個模型組合在一起進行解釋，則非常接近于實際的粘彈性現(xiàn)象。圖14-11表示的是Maxwell模型和Voigt模型組合在一起的4個影響因素模型。結果說明，這種關系非常接近于實際高分子材料的蠕變和恢復曲線現(xiàn)象。 （三）雙重粘彈性模型37測定高分子液體的粘彈性或流變

15、學性質，或測定線性粘彈性函數(shù)通過以下途徑：1）根據(jù)樣品產(chǎn)生微小應變r(t)測定所需的應力S(t)；2）根據(jù)樣品 應力S(t)測定所產(chǎn)生的應變程度r(t)；3）根據(jù)剪切速度測定其應力S(t)。具體測定方法 : 第一種：靜止測定法，即r0一定 時，施加應力S0。 第二種：轉動測定法。第三節(jié) 蠕變性質的測定方法38對于膠體和高分子溶液的粘度如下式所示，其變化主要依賴于切變速度。 對于牛頓流體可以用具有一定切變速度的粘度計進行測定。但是，對于非牛頓流體必須用同時測得不同的切變速度的粘度計進行測定。 （14-9）39原理：是在裝有一定溫度試驗液的垂直玻璃管內，使具有一定密度和直徑的玻璃制或鋼制的圓球自由

16、落下，通過測定球落下時的速度，可以得到試驗液的粘度。圖14-12是Hoppler落球粘度計。測定方法：將試驗液裝入到玻璃管內，外套恒溫槽以保持一定的溫度，將球位于玻璃管上端，然后準確地測定球經(jīng)過上下兩個標記線的時間，反復測數(shù)次，利用下式計算得到牛頓液體的粘度。一、落球粘度計4041旋轉粘度計有雙重圓筒型、圓錐圓板型和平行圓板型，測定原理為筒內裝入試驗液，然后用特制的旋轉子進行旋轉時，考察產(chǎn)生的彎曲現(xiàn)象，利用作用力求得產(chǎn)生的應力。二、旋轉粘度計42旋轉裝量中回旋角和彎曲程度r以及轉矩M和應力S之間的關系如14-11式所示。式中K1、K2常數(shù)。雙重圓筒型主要用于測定低粘度液體，平行圓板型用于測定高

17、粘度液體。 （14-11）43（a）型： K1=2R12L （14-12） K2=（s2-1）/2s2 (14-13) S=R2/R1 （b）型： K1=2R3/3 （14-14） K2= （c）型： K1=R3/2 (14-15) K2=h/R圖14-13各型旋轉粘度計的計算公式如下：44Ferranti-Shirley粘度計是圓錐平板粘度計(cone and plate visometer)的一種。裝置如圖14-14所示。三、圓錐平板粘度計45測定方法：將試驗液放在平板的中央，然后把平板推至上面的圓錐下部后對圓錐進行旋轉，使試驗液在靜止的平板和旋轉的圓錐之間產(chǎn)生切變，如圖14-15所示。

18、46 切變速度用每分鐘圓錐旋轉的轉速來表示，通過讀取產(chǎn)生于圓錐的粘性引力，即切變應力的刻度可以得到切變應力，切變應力對切變速度作圖，可以得到試驗液的粘度。 C常數(shù)；T轉矩；V圓錐的旋轉速度。 47 如果試驗液為塑性流動的流體，則其塑性粘度表示為：屈服值用式 表示，式中，Tf：切變應力軸上的轉矩，Cf：裝置固有的常數(shù)。圓錐-平板粘度計與圓筒粘度計比較有以下優(yōu)點：整個試驗液，其切變速度是相同的（保持定值），因此在測定過程中不產(chǎn)生栓塞；對所測定的試驗液的裝樣和取樣非常容易；保持恒定的溫度，適用于微量試驗液的測定，重現(xiàn)性良好。48四、制劑流變性的評價方法軟膏、乳劑、雪花膏等半固體制劑的流變性質，主要用針入度計（pene