生物藥劑動(dòng)力學(xué)：第七章 藥物動(dòng)力學(xué)概述

1、第七章 藥物動(dòng)力學(xué)概述HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 復(fù)方維生素B2片 鹽酸多西環(huán)素片 “ 量 ” 氨氯地平片硝苯地平片HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE1、掌握藥物動(dòng)力學(xué)的定義與研究?jī)?nèi)容2、掌握消除常數(shù) k、半衰期 t1/2、 表觀分布容積 V、清除率 Cl 的定義與意義3、掌握房室模型的基本概念4、了解藥物血藥濃度與藥理學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系目的與要求：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 藥物動(dòng)力學(xué)的概念及其發(fā)展概況 藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系 藥物動(dòng)力學(xué)的基本概念教學(xué)內(nèi)容：HUBEI UNIVERSITY OF

2、MEDICINE第一節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)的概念及發(fā)展概況二、藥物動(dòng)力學(xué)的歷史與發(fā)展簡(jiǎn)況一、藥物動(dòng)力學(xué)的概念HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理（kinetics）與數(shù)學(xué)的處理方法，研究藥物通過(guò)各種途徑給藥后在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程(即ADME過(guò)程)的量變規(guī)律的學(xué)科，致力于用數(shù)學(xué)表達(dá)式闡明不同部位藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系。一、藥物動(dòng)力學(xué)的概念pharmacokineticsHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）藥物體內(nèi)過(guò)程 A

3、DME轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）消除處置（elimination）（disposition） Pharmacokinetics 的譯法很多： 藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、藥動(dòng)學(xué) 日本國(guó)內(nèi)一致譯為“藥動(dòng)力學(xué)” 我國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)1999年公布的藥學(xué)名詞， “Pharmacokinetics”定名為：“藥動(dòng)學(xué)”HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、藥物動(dòng)力學(xué)的歷史與發(fā)展概況20世紀(jì)初 藥物動(dòng)力的概念和文獻(xiàn)1913年 Michaelis 和 Menten1919年 Widmark1924年 Widmark 和 Tandberg1937年 TeorellHUB

4、EI UNIVERSITY OF MEDICINE 1972年在美國(guó)馬里蘭州波茲大國(guó)立衛(wèi)生科學(xué)研究所（N.I.H）由國(guó)際衛(wèi)生科學(xué)研究中心召開(kāi)的藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)國(guó)際會(huì)議上被正式確認(rèn)為一門(mén)單獨(dú)的學(xué)科。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 在藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展史上，許多科學(xué)家都作出了卓越的貢獻(xiàn)：Michaelis MentenJ.G.Wagner E.NelsonF.H.Dost E.Kruger-Jhi-emerG.Levy M.GibaldiWidmark Tandbery T.Teorell花野學(xué) 褂見(jiàn)喜一郎HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE劉昌孝19

5、42年5月出生，湖南省郴州市人。博士生導(dǎo)師。天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院院長(zhǎng) ，天津藥物研究院研究員、藥代與臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，國(guó)際藥物代謝學(xué)會(huì)常務(wù)委員，國(guó)家新藥研究與開(kāi)發(fā)及GLP專家委員會(huì)委員，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)常務(wù)理事。 2003年當(dāng)選為中國(guó)工程院院士。主要從事藥理學(xué)和藥物代謝功力學(xué)的科研工作。 近年來(lái)，統(tǒng)計(jì)矩分析、生理藥物動(dòng)力學(xué)模型、群體藥物動(dòng)力學(xué)、時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)、線型循環(huán)模型、證治藥動(dòng)學(xué)、方劑藥動(dòng)學(xué)等在藥物動(dòng)力學(xué)中得到了大量的應(yīng)用。 分析方法：HPLC-MS、固相萃取、微透析技術(shù)等 分支學(xué)科：臨床藥物動(dòng)力學(xué)HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第二節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)

6、研究的內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系一、藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容二、藥物動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容1、建立理論模型2、模型的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與參數(shù)的求算3、指導(dǎo)新藥篩選4、指導(dǎo)制劑研究與質(zhì)量評(píng)價(jià)5、指導(dǎo)臨床用藥HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、藥物動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系 生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)、分析化學(xué)、數(shù)學(xué)等。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第 三 節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)基本概念一、藥物動(dòng)力學(xué)模型二、藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)HUBEI

7、 UNIVERSITY OF MEDICINE一、藥物動(dòng)力學(xué)模型（一）隔室模型（compartment model）（二）生理藥動(dòng)學(xué)模型（三）藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停?pharmacokinetic pharmacodynamic model）HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE(一) 隔室模型（房室模型）1、隔室模型的定義與分類2、隔室模型的劃分3、隔室模型的相關(guān)概念HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 隔室模型是把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用隔室來(lái)表征，將復(fù)雜的機(jī)體模擬為隔室的組合，把藥物的體內(nèi)過(guò)程描述為隔室間藥物量的變化過(guò)程，進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)

8、數(shù)據(jù)處理的方法。（compartment model）1、隔室模型的定義與分類HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE圖：房室模型示意圖123消 除nHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（1） 單室模型（single compartment model）隔室模型可分為：（2） 雙室模型（two compartment model）（3） 多室模型（multicompartment model）HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（1）單室模型（single compartment model） 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速向各組織器官分布，以致

9、藥物能很快在血液與各組織臟器之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的都屬單室模型HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE單 室圖：?jiǎn)问夷Ｐ褪疽鈭D消 除HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（2）雙室模型（two compartment model） 藥物進(jìn)入體內(nèi)之后，能很快的進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對(duì)另一些部位、需要一段時(shí)間才能完成分布。從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即二室模型“中央室” “外周室”HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE外周室中央室消 除圖：雙室模型示意圖HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（3）多

10、室模型（multicompartment model） 在二室模型的外室中又有一部分組織、臟器或細(xì)胞內(nèi)藥物分布緩慢，則可從外周室中劃分出第三隔室 分布稍快的稱“淺外室” 分布稍慢的稱 “深外室”HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE圖：三室模型示意圖中央室淺外周室深外周室消 除HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE抽象性 客觀性 相對(duì)性2、隔室模型的劃分HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE3、隔室模型的相關(guān)概念（1）開(kāi)放室與封閉室（2）開(kāi)放模型與封閉模型（3）N室線性乳突模型HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（3）N

11、室線性乳突模型 模型中包括N個(gè)體內(nèi)隔室（開(kāi)放室） 體內(nèi)的各種速度過(guò)程都是線性的 體內(nèi)有且僅有一個(gè)室處于特殊地位 最常見(jiàn)的情況是藥物僅從中央室消除 稱為N室線性乳突模型 稱為廣義N室線性乳突模型HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（二）生理藥動(dòng)學(xué)模型 是建立在生理學(xué)與解剖學(xué)上的一種整體模型，他將機(jī)體的每個(gè)器官組織獨(dú)立作為一個(gè)隔室看待，隔室間的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)借助于血液循環(huán)連接，藥物以血液流動(dòng)為轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力，透過(guò)不同的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至相應(yīng)的生理室中。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（三）藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停?pharmacokinetic pharmacodynami

12、c model） 通過(guò)不同時(shí)間測(cè)定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者的關(guān)系。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程（一） 一級(jí)速率過(guò)程（first order processes）（二） 零級(jí)速率過(guò)程（zero order processes）（三） 非線性速率過(guò)程（nonlinear processes)HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 系指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比。（一）一級(jí)速率過(guò)程（first order processes）HUBEI UNIVERS

13、ITY OF MEDICINE 半衰期與劑量無(wú)關(guān)； 一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比； 一次給藥的情況下，尿藥排泄量與劑量成正比一級(jí)速率過(guò)程特點(diǎn)：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE（二）零級(jí)速率過(guò)程（zero order processes） 系指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時(shí)間都是恒定的，與濃度無(wú)關(guān)。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 生物半衰期隨劑量增大而增大， 藥物從體內(nèi)的消除的時(shí)間取決于劑量的大小。零級(jí)速率過(guò)程的特點(diǎn)：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 當(dāng)半衰期與劑量有關(guān)，血藥濃度時(shí)間下面積與劑量不成正比時(shí)，其速度

14、過(guò)程稱為非線性速度過(guò)程。 此時(shí)藥物的體內(nèi)過(guò)程可用Michaelis-Menten方程描述（三）非線性速率過(guò)程（nonlinear processes)HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 在非線性速率過(guò)程中，當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時(shí)的速率過(guò)程稱之為受酶活力限制的速率過(guò)程（capacity limited processes） 非線性速率過(guò)程的產(chǎn)生大都與劑量有關(guān)HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 體內(nèi)藥物濃度的下降不是指數(shù)關(guān)系 消除50%藥物的時(shí)間隨劑量的增加而增加 血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與藥物吸收的量不成正比關(guān)系 藥物的排泄受劑量和劑型的影響

15、受酶活力限制的速率過(guò)程特點(diǎn)：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 可能存在其他藥物對(duì)受酶活力限制的速率過(guò)程的競(jìng)爭(zhēng)性抑制； 在維持治療時(shí)，維持劑量稍有增加就能引起穩(wěn)態(tài)血藥濃度很大的變化，有時(shí)可增加幾倍。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE轉(zhuǎn)運(yùn)速率劑量或濃度 一級(jí)過(guò)程； 零級(jí)過(guò)程； 非線性過(guò)程三、藥物動(dòng)力學(xué)常數(shù)1、速率常數(shù)：?jiǎn)挝粸闀r(shí)間的倒數(shù)，1/小時(shí) 或 h-1 dX/dt 表示藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率；X 表示藥物量；k 表示轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；n 為級(jí)數(shù)HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 在描述不同的速率過(guò)程時(shí)，k 則表示該過(guò)程的不同速率常數(shù)。常見(jiàn)

16、的速率常數(shù)有： ka k ke k12 k21 k10 k0 km kf Km kbHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 總消除速率常數(shù) k 反映體內(nèi)的總消除情況，包括經(jīng)腎排泄、經(jīng)膽汁排泄、生物轉(zhuǎn)化以及從體內(nèi)消除的一切其他可能的途徑。因此 k 為各個(gè)個(gè)別過(guò)程的消除速率常數(shù)之和。kke + kb + kbi + klu + HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE2、生物半衰期（t1/2) （biological halflife） 是指某一藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度通過(guò)各種途徑消除一半所需要的時(shí)間。 單位：以時(shí)間為單位，如：青霉素的 t1/2 為 0.5 h、卡托普利 t1/2 為 4hHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE3、表觀