外科學(xué)課件：移植

1、 移 植歷經(jīng)半個世紀(jì)達(dá)到臨床應(yīng)用階段病人重獲新生20世紀(jì)醫(yī)學(xué)奇跡植器官移概 念移植 Transplantation 將一個個體的細(xì)胞、組織或器官用手術(shù)或介入等方法，植入到自體或另一個體的同一或其他部位，以替代或增強(qiáng)原有細(xì)胞、組織或器官功能的一門醫(yī)學(xué)技術(shù)。供者（供體） donor 提供移植物的個體受者（受體） recipient 接受移植物的個體臨床移植簡史1900 輸血技術(shù)1905 角膜移植1905 法國 嘗試臨床腎移植第二次世界大戰(zhàn) 異體皮膚移植 失敗 Medawar 小鼠同種異體皮膚移植 移植免疫耐受理論1954 Murray 同卵孿生 腎移植臨床應(yīng)用60年代 第一代免疫抑制藥物 （硫唑嘌

2、呤、潑尼松、抗淋巴細(xì)胞血清） 器官保存技術(shù) 血管吻合技術(shù)1963 Starzl 肝移植1963 Hardy 肺移植1966 Kelly 胰腺移植1967 Banrd 心移植1968 Cooley 心肺聯(lián)合移植1968 Detterling 小腸移植70年代末-80年代初 新型免疫抑制藥物（環(huán)孢素A） 器官保存技術(shù) 血管吻合技術(shù)21世紀(jì) 許多細(xì)胞及器官移植走向成熟 再生醫(yī)學(xué)（鼻子、耳朵、氣管）臨床移植簡史移植分類按供受體是否是同一個體 自體移植 異體移植按置入部位 原位移植 異位移植異種移植xenograft供體受體按種系及基因（異體移植）同種異體移植 allograft同系(基因)移植Isog

3、raft按供體是否存活 尸體供體移植 活體供體移植親屬活體供體移植非親屬活體供體移植活體移植按活力劃分結(jié)構(gòu)移植組織 器官細(xì)胞按移植物劃分移植的類型 自體移植 自身的一部位到另一部位同種同基因移植 兩個同源個體間同種異基因移植 同一物種內(nèi)遺傳結(jié)構(gòu)不同 的兩個個體 異種移植 兩個物種間移植免疫 移植抗原主要組織相容性復(fù)合物 (Major histocompatibility complex，MHC抗原)次要組織相容性復(fù)合物 (Minor histocompatibility antigen，mH抗原)內(nèi)皮糖蛋白 (Endothelial glycoproteins ，如ABO血型抗原)移植抗原的識

4、別與免疫應(yīng)答MHCTCRB7CD40CD28CD40L受體T細(xì)胞供體細(xì)胞直接識別急性排斥反應(yīng)MHCTCRB7CD40CD28CD40L受體T細(xì)胞供體細(xì)胞受體樹突狀細(xì)胞間接識別慢性排斥反應(yīng)臨床排斥反應(yīng)的機(jī)制和分類排斥反應(yīng) Rejection 受體與移植物之間互相攻擊的現(xiàn)象 受體抗移植物 Host versus graft ( HVG ) 移植物抗受體 Graft versus host ( GVH )臨床排斥反應(yīng)綜合征超急排斥 移植后數(shù)分鐘-24小時 無法治療/可預(yù)防加速血管排斥 術(shù)后1周內(nèi) 可治療/療效差急性排斥 術(shù)后1月內(nèi) 可治療 （4日-2周，1年內(nèi)反復(fù)）慢性排斥 數(shù)月-數(shù)年 無法治療 類

5、型時間可否治療超急性排斥反應(yīng)Hyperacute rejection機(jī)理受體血液中預(yù)先存在抗供者組織抗體供體內(nèi)皮抗原內(nèi)皮激活細(xì)胞分離（出血和體液外滲）釋放促凝血因子（血管內(nèi)凝血）超急排斥反應(yīng)病因受供體血型不合再次移植反復(fù)輸血多次妊娠長期血液透析易患器官腎心肺胰腺特惠器官肝臟預(yù)防供受體血型相同抗淋巴細(xì)胞抗體強(qiáng)陽性、交叉配型陽性禁忌移植治療免疫抑制藥物效果不佳再移植唯一措施加速血管排斥反應(yīng) Accekerated vascular rejection 血管排斥反應(yīng) Vascular rejection 體液排斥反應(yīng) Humoral rejeciton機(jī)理：罕見，體液介導(dǎo)，依賴于新的發(fā)展迅速的抗供體

6、抗體血管內(nèi)皮遭到突然襲擊型內(nèi)皮激活炎性細(xì)胞因粘附分子數(shù)日后非特異性炎性細(xì)胞細(xì)胞表面分子表達(dá)變化調(diào)節(jié)凝固級聯(lián)血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)凝固加速血管排斥反應(yīng)特點小動脈纖維蛋白樣壞死，伴明顯的血管內(nèi)血栓形成細(xì)胞浸潤相對較少由新一代抗供體抗體引起的交叉配型陽性急性排斥反應(yīng)Acute rejection機(jī)理主要癥狀寒戰(zhàn)高熱移植物腫大，局部脹痛一般情況差移植器官功能減退T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答激活的巨噬細(xì)胞激活的NK細(xì)胞組織學(xué)表現(xiàn)彌漫性間質(zhì)水腫細(xì)胞浸潤 （小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、 單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）移植物梗死 （小動脈和毛細(xì)血管纖維蛋白和血小板沉積）診斷加強(qiáng)監(jiān)測移植物功能減退活檢慢性排斥反應(yīng)Chronic

7、rejection病因：爭論臨床表現(xiàn)移植器官功能緩慢減退 增加免疫抑制藥物難奏效急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作藥物毒性反復(fù)感染慢性梗阻供體器官嚴(yán)重缺血損傷供體器官不理想病人不適應(yīng)免疫抑制藥物組織學(xué)表現(xiàn)：血管慢性排斥血管內(nèi)皮損傷非免疫損傷機(jī)制所致的 組織器官退行性變病理特征移植腎：進(jìn)行性間質(zhì)纖維化、 腎小球病變和少量細(xì)胞浸潤移植心：迅速進(jìn)展的動脈粥樣硬化移植肺：細(xì)支氣管炎性閉塞移植肝：小膽管消失治療再移植移植物抗宿主反應(yīng)Graft versus host reaction機(jī)理：臨床表現(xiàn) 導(dǎo)致移植失敗 引發(fā)多器官功能衰竭和受體死亡 移植物中的特異性淋巴細(xì)胞識別宿主排斥反應(yīng)的防治 組織配型ABO血型：血型應(yīng)相

8、同或相容人類白細(xì)胞抗原(HLA)：盡量選擇HLA相配的供體群體反應(yīng)性抗體(PRA)： 檢測受體體內(nèi)預(yù)存的HLA抗體，超過10%即為致敏補體依賴性淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗： 交叉配型試驗陽性 （大于10%）是器官移植的禁忌癥Antigen Presentation, Recognition and Activation of T cellsT-Cell ActivationT-Cell ProliferationSignal 2:CostimulationSignal 3:IL-2RIL-15RestingDCDCMaturationSignal 1:MHC/peptides Recognitio

9、n by TCRMHCTCRT-CellGrowthFactorsB7CD40CD28CD40LMHC抗原HLA抗原人類淋巴細(xì)胞抗原 (HLA)HLA I (HLA-A、B、C)所有有核細(xì)胞表面均表達(dá)與外來蛋白質(zhì)抗原相結(jié)合 被 CD8+ T 細(xì)胞識別 HLA II (HLA-DR、DP、DQ)只在抗原遞呈細(xì)胞表達(dá)(巨噬細(xì)胞/樹突細(xì)胞/B淋巴細(xì)胞)激活CD4+ T細(xì)胞淋巴細(xì)胞毒交叉配合實驗受體血清+供體淋巴細(xì)胞臨床上必須 腎移植：陰性或10%輸血、妊娠、腎移植史 受體血清淋巴細(xì)胞毒抗體（+） 對人體白細(xì)胞抗原（HLA）敏感 淋巴細(xì)胞交叉配合實驗（+） 超急性排斥反應(yīng) 排斥反應(yīng)的治療急性排斥反應(yīng)的

10、治療:免疫抑制劑有效原則：迅速正確診斷 徹底治療方法： 輕度 大劑量甲基潑尼松龍（肝臟：FK506） 中度/重度 ATG or OKT3 加用抗巨細(xì)胞病毒藥物抗慢性排斥反應(yīng):效果不佳/后期移植物失活主要原因 FK506/ 環(huán)孢素A/MMF/硫唑嘌呤 臨床常用的免疫抑制劑硫唑嘌呤 azathioprine 抑制嘌呤、DNA和RNA合成環(huán)磷酰胺 cyclophosphamide皮質(zhì)激素類 corticosteroids霉酚酸酯 mycophenolate mofetil, MMF對T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞起作用；類固醇受體復(fù)合物結(jié)合DNA，改變細(xì)胞因子合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，阻止混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)和細(xì)胞毒

11、性T細(xì)胞的生長，抑制IL-1和IL-6合成烷化劑，對B及T細(xì)胞均有抑制作用抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖及抗體形成制止細(xì)胞毒性T細(xì)胞繁殖環(huán)孢素 cyclosporine阻止數(shù)種早期T細(xì)胞激活基因(IL-2,3,4和IFN-g)的轉(zhuǎn)錄，抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1他克莫司 tacrolimus,FK506類似環(huán)孢素（強(qiáng)10-100倍），阻止受異常刺激的T細(xì)胞IL-2受體表達(dá)名稱 作用機(jī)制 抗淋巴細(xì)胞球蛋白 antilymphecyte globulin, ALG抗胸腺細(xì)胞球蛋白 antithymocyte globulin, ATG多克隆血清清除T、B細(xì)胞 臨床常用的免疫抑制劑莫羅莫那-CD3 OKT3 鼠

12、IgG2的免疫球蛋白抑制T細(xì)胞活性和多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與表達(dá)leflunomide (arava)嘧啶拮抗劑對預(yù)防和逆轉(zhuǎn)慢性排斥反應(yīng)可能有幫助具有抗巨細(xì)胞病毒（CMV）和 單純皰疹病毒（HSV）活性雷帕霉素 rapamycin 可推遲首次急性排斥反應(yīng)時間減少中度到重度排斥反應(yīng)發(fā)作的次數(shù)與環(huán)孢素有協(xié)同作用可能具有抗慢性排斥反應(yīng)作用名稱 作用機(jī)制 移植耐受Transplantation tolerance傳統(tǒng)免疫抑制劑的缺點： 非特異性并發(fā)癥 死亡率移植耐受：受體與移植物之間互相容忍的現(xiàn)象 供體特異性免疫抑制 同時完整保留受體免疫系統(tǒng)的全部功能。特點：對一些特定的抗原長期不發(fā)生免疫反應(yīng)對其它抗原可

13、發(fā)生正常的免疫反應(yīng)無需采用現(xiàn)行的免疫抑制劑移植耐受的機(jī)理清除(delete)無能(anergy)忽略(ignore)調(diào)節(jié)或抑制(regulation)臨床應(yīng)用的限制基礎(chǔ)研究臨床應(yīng)用病毒感染來源：尸體、腦死亡、親屬年齡 肺 胰腺 心臟 腎 肝 55 55 60 65 70 配型符合供體器官與受者器官體積相似或略小 移植器官的獲得禁忌 惡性腫瘤（原發(fā)性腦惡性腫瘤除外） 全身性感染 AIDS病慎重 乙、丙型肝炎 吸毒 糖尿病 胰腺炎病史供體的選擇選用那種供體可能最好 ?A 腦死亡尸體B 父母C 同胞兄弟姐妹D 夫妻E 沒有區(qū)別猜猜看父母與子女肯定有 50% 基因型一致,但不可能完全一致。同胞兄弟中有

14、25%的機(jī)會基因型完全不一致,但還有25%的機(jī)會完全一致. 而同卵雙生為最典型. 正確答案: 同胞兄弟姐妹父母子女 器官的切取與保存低溫預(yù)防細(xì)胞腫脹 防止生化損傷 保存原則 缺血分類熱缺血冷缺血 灌注灌注壓力：60-100cmH2O灌注量肝臟：2-3L腎臟、胰腺：200-500ml 保存液Euro-Collins液：細(xì)胞內(nèi)液型Hartmann液：細(xì)胞外液型，切取冷灌注HTK液（histidinetryptophan-keto glutarate）：非細(xì)胞內(nèi)外液型，保存UW液（the university Wisconsin solution）：仿細(xì)胞內(nèi)液型，保存 提供高能磷酸鹽前體，氫離子緩沖

15、能力，以及抗氧化力。 理論時間 實際時間肝臟 20-24h 6-12h腎臟 72h 40-50h胰腺 72h 10-20h心臟 5h 腎臟移植 尸體 一年 人 / 腎存活率 94.4/88.9 %活體 一年 人/腎存活率 98.5/95.2 %首例 Voronoy 1936 最長存活 39年 總數(shù) 75 萬 目前年例數(shù) 3萬人一年存活率 95%腎臟一年存活率 90%尸體腎移植 人/腎 1年存活率人1年存活率 98%腎1年存活率 95%活體腎移植 人/腎 1年存活率腎移植適應(yīng)證 慢性腎小球腎炎 慢性腎盂腎炎(返流性腎病) 遺傳性疾病 (多囊腎、遺傳性腎炎） 糖尿病性腎小球硬化 代謝性腎?。ㄍ达L(fēng)性

16、腎?。?先天性畸形 急性不可逆性腎功衰竭腎臟移植禁忌證全身散在性惡性腫瘤頑固性心衰慢性呼吸衰竭進(jìn)行性肝臟疾患嚴(yán)重血管病變?nèi)韲?yán)重感染，活動性結(jié)核病灶凝血機(jī)制紊亂精神病腎移植手術(shù)時機(jī) 透析3個月左右后最佳 病情相對穩(wěn)定 降低免疫水平 充分心理準(zhǔn)備 視具體情況 可提前或延遲 再次移植者 原則上間隔6個月以上影響腎移植預(yù)后的因素移植中心經(jīng)驗供者年齡PRAHLA錯配受者年齡受者種族移植腎腎單位數(shù)量輸血 引產(chǎn)臟器保存質(zhì)量原發(fā)疾病透析腎臟移植能正常工作生活病人自我感覺良好與清除能力低于腎臟病人生活質(zhì)量低下長期費用高于移植病人還 要 長 期 透 析 嗎？清除小分子物質(zhì)的10-20 %對中大分子清除能力更低長

17、期透析有幾十種并發(fā)癥生活質(zhì)量低下離不開醫(yī)院長期累計費用高于移植病人每年5%-10%透析病人死亡，且逐年增加透析能代替正常腎臟嗎？ 透析不能代替正常腎臟的所有復(fù)雜的代謝和內(nèi)分泌功能 透析本身不能滿意地控制有關(guān)尿毒癥癥狀的所有參數(shù) 隨著透析時間的延長,許多病人可能發(fā)生多種新的醫(yī)源性病理改變肝臟移植首例 Starzl 1963累計超過 118000 例最長存活者為 37 年美國 3000 例/年歐盟國家 1600 例/年全世界 5000 例/年肝移植五年存活率 70-90 %國外現(xiàn)狀- UNOS 2003 酒精性肝病 藥物性肝病 慢性乙型肝炎 慢性丙型肝炎 自身免疫性肝病 隱源性慢性肝病肝細(xì)胞性慢性

18、肝病肝移植適應(yīng)證肝移植適應(yīng)證 原發(fā)性 繼發(fā)性 膽汁性肝硬化 藥物性 原發(fā)性硬化性膽管炎 膽道狹窄膽汁淤積性慢性肝病小肝癌 急性肝功能衰竭背馱式肝移植（Piggy-back Liver Transplantation）保留受體下腔靜脈全部及肝靜脈共干，與供肝的下腔靜脈吻合在無肝期不需阻斷受體下腔靜脈不用體外靜脈轉(zhuǎn)流適用良性終末期肝病減體積式肝移植（Reduced-size Liver Transplantation）根據(jù)Couinand肝段分法供、受體的體重比選擇部分肝臟做肝移植左外葉移植 供:受體體重比為10:1左半肝移植 供:受體體重比為3:1活體供肝肝移植Living Related Li

19、ver Transplantation國際1990澳大利亞首例報道國內(nèi)1997四軍大首例報道輔助肝移植 ALTAuxillary Liver Transplantation 適應(yīng)證 暴發(fā)性肝功能衰竭 終末期肝病 先天性酶缺乏 門脈高壓癥國外 1964年 Absolon 首例國內(nèi) 1995年 南京醫(yī)科大學(xué) 術(shù)式原位/異位 全部/部分持續(xù)性低氧 PaO2 50 mmHg肝膽道外的全身性感染肝膽道外的惡性腫瘤腦、心、腎等重要生命器官功能衰竭者肝移植的絕對禁忌證肝移植的絕對禁忌證嚴(yán)重的酒精中毒者 未戒酒者嚴(yán)重精神呆滯，不可控制的心理變態(tài)HBsAg、HBeAg均陽性的肝硬化病人對肝移植無充分理解者(小兒

20、除外)HIV陽性者終末期肝病的手術(shù)時機(jī)不能正常工作或參加家務(wù)勞動經(jīng)常因肝功不良的并發(fā)癥需要住院治療出現(xiàn)腦性癡呆，嬰幼兒生長發(fā)育停止者診 斷 生存率 (%)1 yr4 yr7 yr原發(fā)性硬化性膽管炎91 8478原發(fā)性膽汁性肝硬化89 8479自身免疫性肝炎868178慢性丙型病毒性肝炎86 7567酒精性肝病857663原發(fā)性肝硬化847667慢性乙型病毒性肝炎83 7163惡性腫瘤72 4334成人肝移植后生存率胰腺移植 是否合并腎移植及腎移植時間同期胰腎聯(lián)合移植（SPK）腎移植后胰腺移植（PAK）單純胰腺移植（PTA）移植物大小節(jié)段性胰腺移植全胰腺移植供胰來源尸體胰腺移植活體胰腺移植分類適應(yīng)癥 型糖尿?。杭磳⒒蛞呀?jīng)發(fā)生并發(fā)癥 單純胰腺移植/胰腎聯(lián)合移植型糖尿病：部分病人