關于降脂藥物匯總

1、適度調脂逆轉動脈粥樣硬化斑塊1心血管事件鏈 危險因素高血壓糖尿病血脂異常動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構心室擴張充血性心力衰竭 終末期心臟病死亡2適度調脂逆轉斑塊 他汀是有效的調脂、抗動脈粥樣硬化藥物 積極、謹慎2. 適度調脂可以逆轉動脈粥樣硬化斑塊強效降低LDL-C穩(wěn)定斑塊(REVERSAL)適度升高HDL-C逆轉斑塊(PERISCOPE)過度升高HDL-C反而有害(ILLUSTRATE)強效降低LDL-C和適度升高HDL-C逆轉斑塊(ASTEROID) 廖玉華.2008.6.14.上海血脂高峰論壇適度調脂逆轉斑塊：LDL-C-50% (60-90mg/dl) HDL-C +14%25%

2、 (45mg/dl)，ApoA1+9%32008年他汀研究-帶回家的信息1、為什么降低hs-CRP能夠減少心血管事件？ JUPITER研究回答了：低LDL-C/高hs-CRP具有發(fā)生血管事件的高風險(安慰劑組)可定顯著降低hs-CRP，降低MI/中風/心血管死亡風險47%，全因死亡20%（可定組）可定在該研究人群中LDL-C降至 55mg/dl時安全性良好（臨床實踐中不推薦如此降低）2、他汀不是治療慢性心力衰竭的藥物 應用他汀治療缺血性心臟病合并心力衰竭時，既要考慮降脂獲益，又要考慮心力衰竭時膽固醇水平（域值4.1mmol/L）過低有害，合理應用他汀治療缺血性心臟病才能從中獲益 3、適度調脂有

3、效安全 預防動脈粥樣硬化形成和斑塊進展，需要全面優(yōu)質調脂，從“強化降脂”到“適度調脂”是一個觀念的進步4中國血脂指南的主要特點血脂分層切點第一次依據我國流行病學數(shù)據心血管病綜合危險性評價將高血壓單列，相當于3個危險因素引入極高危概念，取消中度高危的分層極高?；颊叩慕抵繕藶?0 mg/dl，有別于ATPII缺血性心血管病冠心病或缺血性腦卒中調脂藥物的使用-充分治療，謹慎使用，個體化調脂5降脂達標，所需幅度冠心病患者需要降脂達標冠心病患者LDL-C目標值2.6mmol/L(100mg/dl) 中國冠心病患者平均LDL-C水平：3.36mmol/L不同LDL-C基線水平冠心病患者達標所需降脂幅度4

4、.1(160)3.4(130)2.6(100)LDL-C目標mmol/L(mg/dl)LDL-C基線值3.4LDL-C基線值4.11.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-4192. .胡大一,李覺,中國冠心病患者膽固醇水平篩查及干預項目報告,中華醫(yī)學信息導報 2007;22(15):1523%37%不同LDL-C基線水平6全面調脂，升高HDL-C 來適可更顯著升高HDL-C和Apo A-治療個月血清水平的平均變化幅度14%12%10%8%6%4%2%0%-2%-4%HDL-CApo A-I 氟伐他汀80 mg（n=50）阿托伐他汀20 mg

5、(n=50) *與阿托伐他汀相比，p0.01125-2-3*Bevilacqua et al. Curr Ther Res 2004;65:330-3447CM Ballantyne, F Pazzucconi, X Pinto, et al，Clin Ther 2001; 23: 177-192藥物 LDL-C HDL-C TG氟伐他汀80mg -38 +21 -31普伐他汀40mg -34 +12 -24辛伐他汀40mg -41 +9 -18阿托伐他汀20mg -43 +9 -26他汀類對LDL-C、HDL-C和甘油三酯的調節(jié)幅度比較與其他他汀比較，來適可升高HDL-C突出8他汀逆轉斑塊有

6、賴于HDL-C升高 JAMA, 2007; 297：499-5089血脂異常的干預措施-治療性生活方式改變(TLC)-藥物治療中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.10減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入 選擇能夠促進LDL-C減少的食物（如植物甾 醇、可溶性纖維） 減輕體重 增加有規(guī)律的體力活動 針對其他心血管病危險因素的措施如戒煙、降 低血壓等 治療性生活方式改變11調脂藥物的聯(lián)合應用目的：提高血脂達標率同時降低不良反應發(fā)生率原則： 他汀類藥物與另外一種降脂藥物組成依折麥布：增強LDL-C達標，不增加不良反應貝特：不良反應增多，小劑量，多監(jiān)

7、測煙酸：加小劑量煙酸升高HDL-C膽酸螯合劑:服用不便n 3 脂肪酸：安全有效的治療混合性血脂紊亂他汀中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.12糖尿病患者的調脂治療糖尿病血脂異常的特征是TG增高,LDL-C增高或正常.糖尿病患者調脂目標仍然以LDL-C為主要目標合并心血管病: 極高危,無論基線水平如何,治療目標為80 mg/dl或降低30-40%;無冠心病者: 高危,治療目標為小于100 mg/dl;如果基線LDL-C已經小于100 mg/dl,是否用藥根據臨床判斷.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007;

8、 35: 390-413.13糖尿病血脂代謝異常主要特點增高小而致密的 LDL-C甘油三酯VLDLLDL Apo B 降低HDL-CApo A-I Slide Source- Adapted form LipidsOnline14理想的調脂藥物全面干預糖尿病患者的血脂譜升高HDL-C降低小而致密的LDL-C 有效降低心血管事件安全：極少發(fā)生藥物間相互作用肌酶升高及肌肉癥狀發(fā)生率低15氟伐他汀對混合型高脂血癥患者血脂參數(shù)的影響氟伐他汀安慰劑20mg/天40mg/天80mg/天甘油三酯-16.8-19.3-25-11.5低密度脂蛋白-膽固醇 （LDL-C）-22.9-24.3-37.4-10高密度

9、脂蛋白-膽固醇 （HDL-C）+5.9+7.0+11.3+2.4apo B-19.2-18.4-27.6-2.216如何看待他汀的療效標準劑量他汀可降低LDL-C30%-40%他汀降(調)脂療效還包括升高HDL-C，降低TG等他汀劑量加倍，療效增加約6%，不良反應明顯增加他汀的多效性：抗炎，保護血管內皮他汀降低心血管事件：循證醫(yī)學證據中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.17“降脂藥物治療需要個體化，治療期間必須監(jiān)測安全性。依據患者的心血管病狀況和血脂水平選擇藥物和起始劑量”中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2

10、007; 35: 390-413.18他汀相關肌病的高風險人群高齡患者（尤其大于80歲，女性多見）；體型瘦小，虛弱；多系統(tǒng)疾?。阅I功能不全，尤其是糖尿病導致的慢性腎功能不全)合用多種藥物圍手術期合用以下特殊藥物和飲食劑量過大中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.19他汀嚴重不良反應與大劑量或藥物合用密切相關單用標準劑量的他汀類藥物治療，很少發(fā)生肌炎，但當大劑量使用或與其他藥物合用時，肌炎的發(fā)生率增加多數(shù)他汀類藥物由肝臟細胞色素P-450進行代謝，因此，同其他與CYP藥物代謝系統(tǒng)有關的藥物同用時會發(fā)生不利的藥物相互作用中國成人血脂異常

11、防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.20與他汀代謝有關的細胞色素同工酶P450系統(tǒng)及其誘導劑和抑制劑CYP3A4（大多數(shù)藥物的代謝途徑）CYP2C9他汀誘導劑抑制劑他汀誘導劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑 ，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，阿齊霉素三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮，萬拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，環(huán)孢霉素A他克莫司，硫氮草酮維拉帕米，胺碘酮咪達唑侖，皮質類固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑中國成

12、人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.211 小結：中國2007指南關鍵點關注心血管病綜合危險性評價，缺血性心血管病冠心病或缺血性腦卒中，高血壓相當于3個危險因素根據危險分層確定治療目標極高危患者的降脂目標為80 mg/dl他汀的使用-充分治療，謹慎使用，個體化調脂：必要時可以考慮以他汀為基礎的聯(lián)合治療。關注藥物間相互作用及藥物安全性。22從防治指南到臨床實踐23關注危險分層！其不同，治療的基線LDL-C的切點不同LDL-C切點TC切點正常低?；颊咧形；颊吒呶；颊邩O高?；颊咧袊扇搜惓７乐沃改现朴喡?lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007;

13、 35: 390-413.重度高膽固醇血癥邊緣升高130 mg/dl ( 3.37 mmmol/l)升高危險分層治療目標血脂分層80 mg/dl(2.07 mmol/l)100 mg/dl(2.59 mmol/l)160 mg/dl (4.12 mmol/l)200 mg/dl (5.18 mmol/l)300 mg/dl (7.76 mmol/l)240 mg/dl (6.62 mmol/l)200mg/dl (5.18 mmol/l)24實踐中他汀藥物的選擇氟伐他汀(來適可)代謝特點25氟伐他汀代謝特點與其他通過CYP3A4 代謝的他汀類藥物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，來適可與臨床常

14、用藥物聯(lián)合應用時很少發(fā)生藥物間相互作用Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277與CYP 450 3A4 相互作用的常用藥物 心血管藥物 (華法令，鈣離子拮抗劑， 氯吡格雷，貝特類，地高辛，煙酸)抗菌藥 (克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物 (茶堿)免疫抑制劑 (環(huán)孢素)胃腸道藥物 (奧美拉唑 )辛伐他汀阿托伐他汀來適可不良反應藥物積聚來適可的途徑較危險的途徑CYP 450 3A4CYP 450 2C926氟伐他汀代謝特點的意義：氟伐他汀發(fā)生藥物間

15、相互作用的危險最低（ FDA）半數(shù)以上的他汀相關性橫紋肌溶解與合用藥物間的相互作用有關藥物間相互作用無藥物間相互作用* 基于標簽環(huán)孢素煙酸大環(huán)內酯類抗生素 唑類抗真菌藥 藥物種類氟伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀羅蘇伐他汀*維拉帕米Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277.Thompson PD et al. JAMA 2003;289:1681169027氟伐他汀代謝特點的意義 氟伐他汀在臨床上可較放心地用于多種病理情況下（如高血壓、糖尿病、腎功能不全等）也可與其他常用藥物（如煙酸、貝特類、鈣通道阻滯劑、氯比格雷、地高辛、環(huán)孢素、

16、大環(huán)內酯類、咪唑類）聯(lián)合用藥28Prdiction du Risque Musculaire en Observationnel （Prediction of Muscular Risk in Observational conditions,PRIMO)。背景：在臨床上接受大劑量他汀治療的高膽固醇血癥患者出現(xiàn)嚴重肌肉癥狀的發(fā)生率o.1%，但有輕度肌痛者高達7% 他汀藥物的對照試驗中的發(fā)生率為15% 1本試驗目的是評估在接受大劑量他汀治療出現(xiàn)輕中度肌肉癥狀的危險因素?？偨Y在治療過程中出現(xiàn)這樣的肌肉癥狀的開始時間，表現(xiàn)和對預后的影響，治療方法。評估不同他汀出現(xiàn)肌肉癥狀的發(fā)生率。PRIMO研究：肌

17、痛危險因素的觀察Thompson PD et al. JAMA 2003;289:168190Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and Therapy 2006；19：403-41429The rate of occurrence of muscular symptoms with high dosage statin therapy varied depending on the statinLescol XL treatment was associated with a significantly lower risk of muscular s

18、ymptoms compared with pravastatin, atorvastatin and simvastatin他汀類藥物劑量出現(xiàn)肌肉癥狀的比例危險比 95% CIP 值 普伐他汀40 mg/天10.9%1阿托伐他汀4080 mg/天14.9%1.281.021.600.035辛伐他汀4080 mg/天18.2%1.781.392.290.0001氟伐他汀80 mg/天5.1%0.330.260.42-44% (60-90mg/dl) 增加膽固醇流出斑塊： ApoA1+9% HDL-C +14%25% (47mg/dl)ASTEROID試驗證實：瑞舒伐他汀 適度調脂能夠逆轉冠狀動

19、脈粥樣硬化斑塊38【脂蛋白的生理功能】LDL轉運膽固醇到肝外組織細胞HDL將膽固醇從周圍組織轉運到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉運到肝臟VLDL轉運內源性TG到脂肪及肌肉組織39【脂蛋白的臨床意義】CM可能與AS有關。VLDL水平升高是CHD的危險因子。LDL是首要的致AS因子。經過氧化或其他化學修飾后的LDL, 具有更強的致AS作用。HDL被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,是冠心病的保護因子。IDL一直被認為具有致AS作用。40【脂蛋白的臨床意義】LDLCMVLDLHDL41調脂治療對心血管事件的影響辛伐他汀40mg/天，洛伐他汀40 40mg/天，及阿托伐他汀10mg/天可使LDL-

20、C下降37%。長期使用他汀類藥物可使冠心病事件減少61%；其中51%的事件減少發(fā)生在3年內，但第1年內事件減少不明顯。長期使用他汀類藥物可使卒中的發(fā)生率降低17%，但對出血性卒中減少不明顯。42降脂在冠心病治療中的重要地位LDL是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的必備條件冠心病防治中降低LDL-C已確定為首要目標降低血脂水平能延緩動脈粥樣硬化的進程，促進斑塊消退；他汀類是目前最強效降低LDL-C的藥物，降脂治療應首選他汀類藥物。降低血脂水平能延長冠心病患者的總體生存率，并且這種益處可在各種臨床狀況的患者中獲得。43中國血脂異常防治建議推薦的治療目標值CHD 狀況 LDL-C目標 TC目標動脈粥樣硬化?。?/p>

21、-）140 mg/dL 220 mg/dL冠心病危險因子（-）(3.64 mmol/L) (5.72 mmol/L)動脈粥樣硬化病（-） 120 mg/dL 200 mg/dL 冠心病危險因子（+）(3.12 mmol/L) (5.20 mmol/L)動脈粥樣硬化病 （+）100 mg/dL) 180 mg/dL (2.60 mmol/L) (4.68 mmol/L) TG目標值：40mg/dL44他汀類藥物的副作用血轉氨酶水平升高見于0.1%2.5的患者（正常上限的3倍），多見于應用劑量較大的患者。但多為可逆性，沒有造成慢性肝病的證據。此外，雖然在用藥后的頭12個月內常有短暫性的肝功能損害，

22、較正常值高24倍，但大部分病例均不需停藥而自動恢復正常肌病定義為廣泛的肌肉疼痛及CPK高于正常上限的10倍。主要見于劑量較大或與環(huán)胞素A、吉非羅齊等聯(lián)合應用者及老年女性。其它：包括胃腸道不適、關節(jié)痛、頭痛、疲乏及流感癥狀等45【貝特類】【治療目標】 TG、LDL-C、IDL-C; HDL-C 或?！具m應癥】III 型， 家族性高甘油三酯血癥（IV 型）， FCH (家族性混合性高脂血癥）【副反應】胃腸道不適，性欲減退，肌痛，膽結石，脫發(fā)，CK升高。【藥物相互作用】華法令，口服避孕藥，他汀類【聯(lián)合用藥】樹脂，煙酸，他汀類(Betteridge?)【臨床研究】CDP, WHO, HHS, BECAIT46【貝特類】 降脂機制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。通過抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細胞內cAMP含量減