研究工作基礎(chǔ)-中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心

1、項(xiàng)目名稱：二氧化碳?xì)飧箤?duì)羅庫(kù)澳錢的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究研究工作基礎(chǔ)1、項(xiàng)目的立項(xiàng)依據(jù)（附主要的參考文獻(xiàn)目錄）。腹腔鏡手術(shù)具有手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，住院天數(shù)短等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床應(yīng)用極為廣泛的術(shù)式。腹腔鏡手術(shù)為了充分顯露術(shù)野，患者腹部采用二氧化碳充氣使腹壓升高，機(jī)械性壓迫造成機(jī)體血流重新分配，影響器官血流灌注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，二氧化碳?xì)飧箟毫υ?8 mmHg時(shí)，肝竇血流量明顯減少， 壓力升至1214 mmHg ,肝臟功能暫時(shí)性降低1。同時(shí)， 胃腸血管和門靜脈阻力增加，肝動(dòng)脈反射性收縮，肝臟血流進(jìn)一步減少。腹內(nèi)壓增高和腹膜 張力增大也可直接刺激垂體加壓素的釋放，使腹腔內(nèi)血管如腸系膜血管收縮從而使門靜

2、脈血流減少，肝、腎血流灌注降低 2。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氣腹壓力由 10 mmHg升高至15mmHg時(shí), 肝臟血流降低39%,血流速度和血管面積均下降。隨著氣腹時(shí)間延長(zhǎng)和氣腹壓力升高，肝 功能將受到損壞1,3,4,5o因此，2013年我國(guó)肌松藥應(yīng)用專家共識(shí)指出，為獲得良好的操作空 間，減少腹內(nèi)壓對(duì)腹內(nèi)臟器的缺血再灌注損傷和腹壁的壓力傷，腹腔鏡手術(shù)要達(dá)到深肌松 6。氣腹時(shí)除了內(nèi)臟器官血流減少，氣腹壓對(duì)周圍血管亦有作用。據(jù)報(bào)道，腹腔充入He氣體使腹內(nèi)壓達(dá)5mmHg和10mmHg時(shí)腹直肌和膈肌血流顯著減少 9;二氧化碳?xì)飧箷r(shí)外周血管阻 力顯著升高下肢靜脈回流受阻，羅庫(kù)澳鏤作用效應(yīng)部位一骨骼肌的微循環(huán)狀態(tài)是

3、否發(fā)生變化 還不得而知。非去極化肌松藥羅庫(kù)澳鏤具有起效快、中時(shí)效、恢復(fù)迅速等優(yōu)點(diǎn)，是目前婦科腹腔鏡手術(shù)全麻時(shí)廣泛應(yīng)用的肌松藥，其主要經(jīng)肝臟代謝，二氧化碳?xì)飧瓜铝_庫(kù)澳鏤藥效是否受肝血流下降影響還不明確7,8。目前，二氧化碳?xì)飧箤?duì)腹腔鏡手術(shù)時(shí)羅庫(kù)澳鏤藥效影響鮮見報(bào)道。 項(xiàng)明方等發(fā)現(xiàn)使用單次插管劑量的羅庫(kù)澳鏤即可完成中長(zhǎng)時(shí)程腹腔鏡手術(shù)10,11,提示二氧化碳?xì)飧箍赡苎娱L(zhǎng)了羅庫(kù)澳鏤的作用時(shí)間；T.Wang等也發(fā)現(xiàn)婦科腹腔鏡手術(shù)單次插管劑量的羅庫(kù)澳鏤臨床作用時(shí)間顯著長(zhǎng)于開腹手術(shù)12，但由于沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的羅庫(kù)澳鏤追加方案，沒(méi)能觀察羅庫(kù)澳鏤的恢復(fù)指數(shù)。閉環(huán)肌松注射系統(tǒng)（CLMRIS- I ,廣西威利方舟科

4、技有限公司）集肌松監(jiān)測(cè)與肌松藥注射于一體，既能通過(guò)四個(gè)成串刺激（ TOF）引發(fā)拇內(nèi)收肌顫搐反 應(yīng)評(píng)估肌松狀態(tài)，又能根據(jù)患者肌松狀態(tài)反饋調(diào)控肌松藥輸注，增強(qiáng)了肌松藥給藥的精確性和可控性，使試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化程度更高，為觀察腹腔鏡手術(shù)羅庫(kù)澳鏤各參數(shù)提供了可行性。此前，我們已經(jīng)初步觀察到氣腹壓力為12mmHg時(shí)，中長(zhǎng)時(shí)程婦科腹腔鏡手術(shù)羅庫(kù)澳鏤的臨床作項(xiàng)目名稱：二氧化碳?xì)飧箤?duì)羅庫(kù)澳錢的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究用時(shí)間、肌松恢復(fù)指數(shù)、T1恢復(fù)至反饋條件15%的時(shí)間均明顯長(zhǎng)于開腹手術(shù)，且單位時(shí)間輸注劑量和羅庫(kù)澳鏤追加次數(shù)顯著減少。結(jié)果表明二氧化碳?xì)飧寡娱L(zhǎng)了羅庫(kù)澳鏤的作用時(shí)間，延遲了肌松效應(yīng)恢復(fù)，是否與氣腹壓力降低肝血流

5、相關(guān)國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道。藥代動(dòng)力學(xué)指出，局部血流下降可降低藥物的吸收，延長(zhǎng)作用時(shí)效。既往研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)肝臟血流和尿液排出的胰蛋白酶抑制劑烏司他丁能加速羅庫(kù)澳鏤起效和肌松效應(yīng)恢復(fù)，說(shuō)明肝的血流灌注和羅庫(kù)澳鏤藥效具有相關(guān)性 13。但由于二氧化碳?xì)飧箟毫?、作用時(shí)間和體位不同， 肝臟的血流變化仍存在爭(zhēng)議：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)豬在氣腹壓力為7和14mmHg時(shí)，1小時(shí)后肝門和肝臟表面血流顯著下降14,亦有報(bào)道稱14和25mmHg的氣腹壓力作用6小時(shí)，豬的肝內(nèi)微循環(huán)血流 下降，但肝臟整體血流明顯上升13;另外，臨床研究證明患者經(jīng)腹腔鏡行膽囊切除術(shù)，腹腔壓力設(shè)定為10 mmHg和14 mmHg ,肝臟對(duì)口引味鼠綠清除率由

6、25.63%下降至19.06%16,而Blobner等也證實(shí)不超過(guò)16mmHg的腹腔壓力在二氧化碳局部舒張血管作用機(jī)制下提高了腸 系膜動(dòng)脈和門靜脈的血流，腹腔壓力超過(guò)16mmHg時(shí)，腸系膜血流灌注下降 17。其次，除了氣腹對(duì)肝血流的影響，是否二氧化碳?xì)飧瓜录∷伤幍淖饔貌课还趋兰〉难饕舶l(fā)生了改變，從而導(dǎo)致羅庫(kù)澳鏤作用延長(zhǎng)還有待證實(shí)。肌松藥的作用部位是神經(jīng)肌肉接頭，肌肉血流將影響肌松藥向神經(jīng)肌肉接頭的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)。預(yù)試驗(yàn)中我們觀察到二氧化碳?xì)飧挂鹆嘶颊逤O下降，這一循環(huán)功能的改變可能影響羅庫(kù)澳鏤的藥效。既往試驗(yàn)證實(shí)：患者預(yù)注射10 mg麻黃素能通過(guò)提高 CO顯著縮短非去極肌松藥的起效時(shí)間18,但

7、沒(méi)有證實(shí)肌肉血流量是否增加，血管擴(kuò)張藥 ATP、硝酸甘油和3受體阻滯劑艾司洛爾能顯著延長(zhǎng)非去極肌松藥的作用 時(shí)間18-23;相反，麻醉誘導(dǎo)采用對(duì)循環(huán)抑制作用明顯的靜脈麻醉藥丙泊酚或硫噴妥鈉時(shí)， 非去極化肌松藥維庫(kù)澳鏤的起效時(shí)間明顯長(zhǎng)于依托咪酯麻醉誘導(dǎo)24。由此，我們推測(cè)，低血流循環(huán)狀態(tài)可能降低單位時(shí)間肌松藥由靜脈向神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）分布劑量，延長(zhǎng)肌松藥的作用時(shí)間。綜上所述，我們提出假設(shè)，二氧化碳?xì)飧箟毫档透窝饕约凹∪庋鞴嘧⒖赡芙档土_ 庫(kù)澳鏤的分布和再分布速率，導(dǎo)致羅庫(kù)澳鏤肌松作用時(shí)間延長(zhǎng)。我們采用閉環(huán)肌松輸注系統(tǒng)比較中長(zhǎng)時(shí)程婦科腹腔鏡手術(shù)不同二氧化碳?xì)飧箟毫ο铝_ 庫(kù)澳鏤作用差異，研究

8、二氧化碳?xì)飧箟毫?duì)羅庫(kù)澳鏤藥效的影響；同時(shí)經(jīng)腹腔鏡超聲監(jiān)測(cè)肝動(dòng)脈和門靜脈血流，經(jīng)微循環(huán)血流儀監(jiān)測(cè)拇內(nèi)收肌血流狀態(tài)，研究羅庫(kù)澳鏤藥效的變化是否與氣腹下肝血流和骨骼肌血流改變相關(guān)，探討氣腹下羅庫(kù)澳鏤藥效變化的機(jī)制，為腹腔鏡手 術(shù)肌松藥合理應(yīng)用以減少肌松藥殘留、保障麻醉安全等提供依據(jù)。項(xiàng)目名稱：二氧化碳?xì)飧箤?duì)羅庫(kù)澳俊的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究參考文獻(xiàn)：Ery?lmaz HB, Memi? D , Sezer A, et al. The effects of different insufflation pressures on liver functions assessed with LiMON on

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21、1991, 123: 226-8.項(xiàng)目名稱：二氧化碳?xì)飧箤?duì)羅庫(kù)澳俊的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究Wang YG, Song XJ, Feng SW, et al. Hyperthyroidism Patients Have Shorter Onset and Duration Time of Rocuronium than Euthyroidism Patients. J Pharm Pharmaceut Sci. 2007, 10: 53-60.Santiveri X, Mansilla R, Pardina B, et al. Ephedrine shortens the onset of act

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23、門靜脈和肝動(dòng)脈流速、血管面積、血流量，探討氣腹時(shí)羅庫(kù)澳俊藥效變化是否與肝臟血流下降相關(guān)；經(jīng)微循環(huán)血流儀監(jiān)測(cè)氣腹時(shí)肌肉組織微循環(huán)情況，探討氣腹時(shí)羅庫(kù)澳俊藥效變化與肌肉組織血流分布關(guān)系。研究目標(biāo)：通過(guò)觀察二氧化碳?xì)飧箤?duì)羅庫(kù)澳俊藥效的影響和機(jī)制研究，為腹腔鏡手術(shù)肌松藥合理應(yīng)用以減少肌松藥殘留、降低器官組織缺血再灌注損傷、保障麻醉安全等提供依據(jù)。 擬解決的關(guān)鍵問(wèn)題：婦科腹腔鏡不同氣腹壓力作用下（10和14mmHg）經(jīng)腹腔鏡超聲監(jiān) 測(cè)肝門靜脈和肝動(dòng)脈血流的改變；二氧化碳?xì)飧瓜挛⒀h(huán)血流儀監(jiān)測(cè)骨骼肌血流是否發(fā)生了 改變。3、擬采取的技術(shù)路線、研究方法及可行性分析。本實(shí)驗(yàn)為非隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究。技術(shù)路線

24、：（1）樣本（對(duì)象）選擇方法：選擇擇期行婦科腹腔鏡手術(shù)（ L組）和婦科開腹手術(shù)患者（C 組）各30例，年齡3065歲，體重指數(shù)1830 kg?m2, ASA I或n級(jí)，無(wú)心、肺、肝、 腎功能障礙。所有患者神經(jīng)肌肉功能正常，無(wú)酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂且均未使用抗癲癇、奎尼丁類、氨基式類或多肽類抗生素、鈣通道阻滯劑、苯妥英鈉等影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能或肌 松作用的藥物。手術(shù)時(shí)間均在23h之間。排除由于手術(shù)操作腹腔鏡手術(shù)改行開腹手術(shù)患者 以及由于肌松效果不佳而改變肌松用藥方案患者。（2）樣品采集及處理方法：患者入室后開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、心率（HR）、血壓（BP）、脈搏血氧飽和度（SpO2

25、）。局麻下行左側(cè)撓動(dòng)脈穿刺置管連接FloTrac? 傳感器和項(xiàng)目名稱：二氧化碳?xì)飧箤?duì)羅庫(kù)澳錢的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究Vigileo? 監(jiān)測(cè)儀（Edwards Life sciences, Irvine, CA, 美國(guó)）記錄 MAP 和 CO。采用 Aspect BIS VISTA 監(jiān)護(hù)儀（Aspect Medical Systems Inc,美國(guó)）監(jiān)測(cè)麻醉深度。麻醉采用全憑靜脈方式， 異丙酚和瑞芬太尼采用TCI-I型注射泵（北京思路高高科技發(fā)展有限公司）靶控輸注（TCI）,效應(yīng)室濃度（Ce）分別為2.5-4 jgml-1和4-6 ng. ml_1,維持BIS值范圍40-60。入睡后啟動(dòng) 閉環(huán)肌松

26、注射系統(tǒng)（CLMRIS- I ,廣西威利方舟科技有限公司）進(jìn)行校準(zhǔn)，校準(zhǔn)完畢開始初始劑量0.6mg.kg-1羅庫(kù)澳?。ㄅ?hào)：487296默沙東公司）靜脈注射，當(dāng) T1達(dá)到100%阻滯 時(shí)行氣管插管，連接 Primus麻醉機(jī)（Drager公司，德國(guó)）行機(jī)械通氣，調(diào)整呼吸參數(shù)，維 持呼吸末二氧化碳分壓 PetCO2 3545 mmHg。術(shù)中氣腹機(jī)（KARL STORZ Insufflator, THERMOFLATOR，德國(guó)）設(shè)定腹腔內(nèi)壓為14 mmHg ,氣體流量設(shè)定 2 L min-1。麻醉維持采 用TCI異丙酚和閉環(huán)肌松注射系統(tǒng)設(shè)定羅庫(kù)澳俊維持速度1.8 ug.kg-1min-1,增藥速度3

27、0 ug.kg-1.min-1,輸注追加反饋條件為 T1恢復(fù)至15%,兩組可根據(jù)術(shù)中患者體動(dòng)、術(shù)者要求單次 追加羅庫(kù)澳俊0.2 mg .kg-1。羅庫(kù)澳俊于手術(shù)結(jié)束前 30分鐘停止輸注，異丙酚與瑞芬太尼在 縫合結(jié)束時(shí)停止輸注。全部病例在肌松恢復(fù)期不予拮抗，使其自然恢復(fù)。氣腹L4mmHg（30 例）開腹 （30 例）起效時(shí)間%間 一15時(shí)羅庫(kù)澳鍍背景LMgkgimin復(fù)時(shí)同T1單位時(shí)間 加次數(shù)ROC前即刻I RQC后 氣腹后5刖M頭低位 氣腹后30mm氣腹后lh 氣腹結(jié)束項(xiàng)目名稱：二氧化碳?xì)飧箤?duì)羅庫(kù)澳俊的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究研究方法：閉環(huán)肌松輸注系統(tǒng)監(jiān)測(cè)羅庫(kù)澳俊藥效麻醉前固定患者右上肢， 將閉環(huán)

28、肌松監(jiān)測(cè)電極置于右腕部刺激尺神經(jīng)兩側(cè)，遠(yuǎn)心端固定于尺側(cè)腕屈肌與撓神經(jīng)交叉處，近心端沿尺神經(jīng)布置，兩個(gè)電極的中心距約為34 cm。傳感器套在拇指和食指處，維持溫度不低于32 oCo選擇注射參數(shù)包括羅庫(kù)澳錢劑量、容積、體重、誘導(dǎo)劑量、維持速度和追加劑量。采用TOF連續(xù)監(jiān)測(cè)尺神經(jīng)一拇內(nèi)收肌的肌松程度，頻率2 Hz,波寬0.2 ms,間隔20 s。刺激電流60 mA,脈沖寬度300川羅庫(kù)濱俊起效時(shí)間 （T1抑制100%） , T1恢復(fù)至15%時(shí)間，臨床作用時(shí)間（T1恢復(fù)至25%）,肌松恢復(fù)指數(shù) （T1自25%恢復(fù)至75%時(shí)間），增藥次數(shù)和羅庫(kù)澳俊單位輸注量。腹腔鏡超聲監(jiān)測(cè)肝臟血流全麻誘導(dǎo)前和羅庫(kù)澳俊起

29、效后氣腹前分別行經(jīng)皮超聲檢查肝動(dòng)脈和門靜脈血流，于氣腹后從腹腔鏡第二孔插入腹腔鏡超聲相控陣探頭（Aloka Color Doppler SSD-2000 , 7.5MHz直線腹腔鏡探頭）監(jiān)測(cè)氣腹后 5 min,頭低位，氣腹后30min,氣腹后1h以及氣腹關(guān)閉時(shí)門靜 脈和肝動(dòng)脈血管直徑，收縮期和舒張期血流峰值流速并計(jì)算血流量。開腹手術(shù)經(jīng)腹壁超聲監(jiān)測(cè)全麻誘導(dǎo)前，羅庫(kù)澳俊起效后，切皮時(shí)，手術(shù) 30min,手術(shù)1h以及手術(shù)完畢時(shí)門靜脈和 肝動(dòng)脈血管直徑，收縮期和舒張期血流峰值流速并計(jì)算血流量。肌肉微循環(huán)血流監(jiān)測(cè)麻醉前固定患者左上肢， 全麻誘導(dǎo)患者入睡后， 左手掌局部消毒，將PeriFlux syste

30、m5000 激光多普勒肌肉微循環(huán)血流監(jiān)測(cè)探針PROBE 402 （PERIMED/Sweden ）置入拇內(nèi)收肌并固定，開始記錄肌肉血流值，數(shù)值穩(wěn)定大于1min后開啟閉環(huán)肌松注射系統(tǒng)。采集羅庫(kù)澳俊給藥前，起效后，氣腹后 5 min,頭低位，氣腹后30min,氣腹后1h以及氣腹關(guān)閉時(shí)的肌肉微 循環(huán)數(shù)據(jù)。開腹手術(shù)記錄羅庫(kù)澳俊給藥前，起效后，切皮時(shí)，手術(shù) 30min,手術(shù)1h以及手 術(shù)完畢時(shí)的肌肉微循環(huán)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)處理方法采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù) 即準(zhǔn)差（X均表示，組內(nèi)和組間比 較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用7 2檢驗(yàn)。P 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可行性分析

31、：（1）預(yù)試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)：與C組比較，L組臨床作用時(shí)間顯著延長(zhǎng)（P 0.01）,肌松恢復(fù)指數(shù)顯著延長(zhǎng)（P 0.01）,項(xiàng)目名稱：二氧化碳?xì)飧箤?duì)羅庫(kù)澳俊的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究L組T1 15%出現(xiàn)時(shí)間顯著延長(zhǎng)（P 0.01）。與C組比較，L組羅庫(kù)澳俊平均用藥量、每小時(shí) 增藥次數(shù)均顯著降低（P 0.05）（表1）。L組氣腹壓力10mmHg時(shí)，門靜脈和肝動(dòng)脈血 流分別降至氣腹前的 46.2%和60%,頭低位后降至 30.7%和95.7%,氣腹壓力14mmHg時(shí)， 降至23.4%和55.7% （表2） 。 L組氣腹壓力14mmHg時(shí)，拇內(nèi)收肌血流分別降至氣腹前的 46.2%和60%,頭低位后降至 30.

32、7%和95.7%,氣腹壓力14mmHg時(shí)，降至23.4%和55.7% ; C組拇內(nèi)收肌微循環(huán)血流在切皮時(shí)，切皮后 5min,切皮后15min ,切皮后30min ,切皮后 60min,切皮后90分鐘分別為肌松藥起效后肌肉微循環(huán)血流的表1.兩組患者羅庫(kù)澳俊效應(yīng)比較（ X ）組別例數(shù)起效時(shí)間（min）T115%出現(xiàn)時(shí)間(min)肌松恢復(fù)指數(shù)（min）T25%-T75%平均藥量(ug. kg-1.min-1 )每小時(shí)增藥次數(shù)（次）C 組2995.531.19.0 3t16.3 1.82.8 0.9(3012.1士2.6例）L 組3094.339.3a12.1 4.15.4 1+6b2.1 1.0 b(3011.3士3.4a例）注：與 C組比較，a P 0.05 b P 0.01組別血管 直徑（cm）流速（cm/s）流量（ml/s） 比率全肝