瑞芬太尼的藥代動力學

1、瑞芬太尼的藥代動力學上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院麻醉科(200001)周仁龍王珊娟杭燕南瑞芬太尼是由Feldman等人首先合成，在苯胺哌啶的基本結(jié)構(gòu)上進行了特殊的變動，在 哌啶環(huán)的N酰基鏈上加上甲基酯基團的結(jié)構(gòu)，使其更易被酯酶分解，因此不會發(fā)生芬太尼、 阿芬太尼、舒芬太尼較長時間后產(chǎn)生的蓄積問題。1996年美國FDA批準該藥用于臨床，國 內(nèi)瑞芬太尼的研究與應用起步較晚，2003年上市用于臨床，目前所得到的研究結(jié)果較少， 其在中國人人群中的使用特點，需要開展更深入細致的研究。1.化學結(jié)構(gòu)與化學性質(zhì)瑞芬太尼是哌啶衍生物，化學名為 3-4-methoxycarbonyl-4-(L-oxopropyl

2、)-phenylamino -L-piperidine propanoic acid methyl estero分子量412.91，藥用為其鹽酸鹽，白色凍干粉劑。 市售制劑含有甘氨酸，藥物規(guī)格有1mg，2mg，5mg，可用注射用水，5%葡萄糖注射液，生 理鹽水注射液等溶解。pH為3左右，pKa為7.07，當pH IllLkjiiNHGI-90291 (inaior jneLibulGl-94219(min nr mctalTolite)圖1瑞芬太尼及其代謝產(chǎn)物代謝(Metabolizing)瑞芬太尼體內(nèi)代謝首先是通過非特異性酯酶和組織酶進行脫酯，然后以羧基酸代謝產(chǎn) 物GR90291釋放出來，該

3、產(chǎn)物作用強度為瑞芬太尼的1/4600 (豬體內(nèi))，同時還有極小部 分瑞芬太尼脫烷化。因為瑞芬太尼代謝與血漿膽堿酯酶活性無關，在酶缺乏的病人不需進行 劑量的調(diào)整。瑞芬太尼易于通過胎盤，臍帶靜脈與孕婦動脈藥物濃度比為0.880.78，臍帶 動靜脈中濃度比為0.290.07，提示該藥能在胎兒體內(nèi)快速代謝。消除(Elimination)應用大劑量的瑞芬太尼后廓清終末t1/2有改變，但相對于其他常用的鎮(zhèn)痛藥物，輸注敏 感半衰期(context-sensitive half time)比較恒定，均為35min。Dershwitz實測3h連續(xù)輸注后 瑞芬太尼與阿芬太尼的連續(xù)輸注敏感半衰時間，結(jié)果如表3。且不

4、受血漿膽堿酯酶功能的影 響，同時不會干擾酯酶對于其它藥物如琥珀膽堿(suxamethonium)或艾司洛爾(esmolol)的分 解。而阿芬太尼廓清終末T1/2為60120min。瑞芬太尼在肺組織中的清除與血中的清除具有一定的相關性，與通過肺組織的血流有 關，與藥物的輸注速度有關，而與瑞芬太尼輸注的時間長短無關。小兒體外循環(huán)前后瑞芬太 尼藥代學參數(shù)除清除率上升20%以外其他沒有明顯改變。表3 3h連續(xù)輸注后瑞芬太尼和阿芬太尼的連續(xù)輸注敏感半衰期瑞芬太尼阿芬太尼實測連續(xù)輸注敏感半衰時間(min)3.20.947.312模擬連續(xù)輸注敏感半衰時間(min)35055實測終末消除期(min)11.85

5、.176.512.6terminal elimination half-time 模擬終末消除期(min)1230111實測藥效消失時間(min) pharmacodynamic offset5.41.854.048體內(nèi)廓清率(ml/(kg-min)4060382.4藥代學模型對于瑞芬太尼藥代動力學各有文獻支持其為二室或三室模型oMichelsen等多中心研究 顯示瑞芬太尼藥代動力學符合兩室模型，清除與頒速率均與體重相關。瑞芬太尼起效快，分 布容積小，清除速率快，終末T約為8.840min,血腦平衡時間短，T keo約為11min, 單次給藥約1.5min達峰。Drove；的研究也支持二室模型

6、的參數(shù)。24例病人大于1min給予230 u g/kg和20min連續(xù)輸注18 u g kg- , min-口時，總 清除率呈劑量相關的改變，為2.53.8L/min，穩(wěn)態(tài)分布容積為2440L。t1/2B為10min(2 u g/kg)至 21min(8 u g/kg)。Egan在健康志愿者體內(nèi)藥代學研究結(jié)果見表4o Minto進行了老年人瑞芬太尼的藥代動 力學與藥效學研究，在給予瑞芬太尼18 mg kg-1 min-1劑量420 min后，平均年齡85 歲組與20歲組相比,V1和CL下降達25%和33%,且年齡與EC50和Ke0明顯相關，此兩者均 隨年齡增長而下降50%左右。同時隨著年齡的增

7、加，在以EEG抑制為指標的研究提示，老 年人的EEG最大抑制50%的EC50由20歲組單劑16.1ng/ml下降至80歲組的7.2ng/m 1，連 續(xù)輸注由47 mg 55kg-1 min-1下降至14 mg 55kg-1 min-1。在達到50%最大效應的單劑 量也由20歲組279 u g/55kg下降到80歲組的124 u g/55kg。不同年齡組瑞芬太尼藥代參數(shù) 詳見表5，表6。V1 (L)t1/2K(min)t (min)Vdak(L)peEC (ng/ml)單次注射達峰的EJ (ug)5.55.14.30.941.322.201.221.572.2617.3516.9717.3016

8、.111.67.2279197124單次給藥量為tpeak時點EEG最大效應的EC5值。計算時假設瘦質(zhì)為55kgo表4 Egan所得瑞芬太尼藥代學參數(shù)分配系數(shù)分布速率常數(shù)(/min)容積(L)A0.8884K100.4086V17.0B0.1110K120.3744V214.9C0.0006K130.0250V340.3A0.1754K0.0043混合速率常數(shù)(min)半衰期(min)穩(wěn)態(tài)清除率(L /min)A0.8989a0.8C112.9B0.0848B8.2Cl22.6r0.0041Y170Cis0.17表5瑞芬太尼單次給藥藥代學參數(shù)參數(shù)年齡205080表6芬太尼輸注給藥藥代學參數(shù)參數(shù)

9、年齡205080Cl (L/min)EC50 (ng/ml)輸注速率(ug/min)2.92.42.016.111.67.2472814連續(xù)給藥量為穩(wěn)態(tài)EEG最大效應EC50的值。計算時假設瘦質(zhì)為55kgo2.5影響因素體重，年齡，性別不影響瑞芬太尼的清除率。相對于體形瘦個體(理想體重土 25%以內(nèi))， 肥胖個體中央室清除率較小(42.3 vs 27.9ml/min/kg), Vss (217.2 vs 146.8 ml/kg), VC(1G1.9 vs 68.3ml/kg)。Egan研究了胖與瘦的不同病人的瑞芬太尼的藥代學，結(jié)果顯示 瑞芬太尼體內(nèi)分布參數(shù)及清除率與LBM(lean body

10、mass)相關。雖然大體藥代學參數(shù)在胖和 瘦的病人中相似，但在胖的病人中以體重來計算，瑞芬太尼濃度可能會高于實際值Drover 的研究也支持LBM與瑞芬有一定關聯(lián)。其研究的結(jié)果顯示： Vc(L)=5.1-0.0201*(Age-40)+0.072*(LBM-55) ；Cl(L/min)=9.82-0.0811*(Age-40) +0.108*(LBM-55)。在6例冠脈搭橋的病人參與的研究中，以瑞芬太尼1ugkg-1 min-1的劑量誘導與維持， 低溫期血藥濃度最高達52ug/L，復溫后恢復至轉(zhuǎn)流前水平30ug/L。另一項研究也支持低 溫可以降低瑞芬太尼的總清除率(1.51 vs 1.96 L

11、kg-1h-1)，但對于VC和VSS沒有干擾。 Michelsen的研究同時在體外循環(huán)病人中發(fā)現(xiàn)，隨著體溫的下降，瑞芬太尼的清除率呈劑量 相關的下降，37C以下的體溫每降1C瑞芬太尼清除率下降6.37%。瑞芬太尼再分布時間短，首次再分布容積約為1GGmg/kg，主要位于血液與快速輸注組 織，第二次以35G mg/kg速度分布于外周，分布的量與體重相關，與a1-血小板酸性糖蛋 白有關。在ICU中腎功能輕度或中度受損的病人，相對于腎功能正常的病人，瑞芬太尼的藥代 沒有明顯改變。瑞芬太尼的代謝產(chǎn)物瑞芬太尼酸的清除率在有腎損的病人下降約25%，瑞 芬太尼酸與瑞芬太尼比，在輕中度腎損的病人較中重度腎損病

12、人高8倍左右。盡管瑞芬太尼 酸會在腎損病人中形成蓄積，但在9 u g kg-1 min-1長達15天的應用，蓄積的瑞芬太尼酸 也不會達到瑞芬太尼的阿片類作用。另一個對于輕度腎衰的病人中應用瑞芬太尼顯示，分布 半衰期相對于正常組延長一倍，但消除半衰期則沒有明顯改變。瑞芬太尼較長時間(6d)應 用后，瑞芬太尼酸也很少達到600ng/ml的濃度，而在此濃度下，瑞芬太尼的u受體作用的 藥代學參數(shù)不會被延長。但在一終末期腎衰病人的瑞芬太尼應用研究中，瑞芬太尼的清除 率明顯延長，血藥濃度相對對照組明顯升高，這提示在腎衰病人的應用還是應考慮其劑量的 個體化。在失血性休克的豬模型中，瑞芬太尼的藥代學特點有所改變，中央室變小，中央室清除 率下降，但瑞芬太尼的藥效學不改變。Drover的研究提示男女性別的差異可能會