苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析

1、常見(jiàn)苯乙胺類典型藥物：腎上腺素鹽酸多巴胺二、理化性質(zhì)1、酚羥基特性 本類藥物的一些藥物分子具有鄰苯二酚（或酚羥基）結(jié)構(gòu) ： 、與重金屬配位呈色 、露置空氣，遇光、熱、堿易氧化，色澤變深。2、弱堿性 具有脂烴氨基側(cè)鏈，氮為仲氨氮，顯弱堿性。游離堿難溶于水，鹽可溶于水。3、旋光性 大多數(shù)具有手性碳，具有旋光性。*具有苯環(huán)特征吸收帶 （max=254nm）。4、紫外吸收特性第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)一、與鐵鹽的反應(yīng)二、與甲醛-硫酸反應(yīng)具有酚羥基的藥物，與硫酸-甲醛反應(yīng)，生成相應(yīng)的醌式結(jié)構(gòu)。與三氯化鐵反應(yīng)、與甲醛硫酸反應(yīng)藥物三氯化鐵甲醛硫酸腎上腺素Adrenaline0.1mol/L鹽酸液中顯翠綠色，加氨試液顯

2、紫色，紫紅色紅色重酒石酸去甲腎上腺素Noradrenaline bitartrate翠綠色，加碳酸氫鈉試液顯藍(lán)色，紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素Phenylephrine hydrochloride紫色玫瑰紅橙紅深棕紅鹽酸異丙腎上腺素Isoprenaline hydrochloride深綠色，滴加新制5%碳酸氫鈉液，顯藍(lán)紫色，紅色棕色暗紫色鹽酸多巴胺Dopamine hydrochloride墨綠色，滴加1%氨溶液，顯紫紅色酚羥基，易被碘、過(guò)氧化氫、鐵氰化鉀氧化呈現(xiàn)不同顏色腎上腺素碘或過(guò)氧化氫中性或酸性腎上腺素紅放置棕紅色多聚體鹽酸異丙腎上腺素偏酸性條件碘異丙腎上腺素紅硫代硫酸鈉重酒石酸去甲腎上腺

3、素酒石酸氫鉀飽和液碘試液放置5min硫代硫酸鈉溶液為無(wú)色或僅顯微紅色或淡紫色淡紅色溶液三、還原性反應(yīng)四、氨基醇的雙縮脲反應(yīng)鹽酸麻黃堿芳環(huán)側(cè)鏈有氨基醇-雙縮脲反應(yīng)雙縮脲試劑：0.1 g/ml NaOH 試劑4試劑B檢測(cè)蛋白質(zhì)等物質(zhì)的特異性反應(yīng)，與雙縮脲試劑作用, 產(chǎn)生紫色反應(yīng).ChP(2010): 鑒別麻黃堿和鹽酸去氧腎上腺素鹽酸麻黃堿NaOH +CuSO4紫色乙醚水層藍(lán)色乙醚層紫紅色鹽酸去氧腎上腺素NaOH +CuSO4紫色乙醚乙醚層不顯色水層紫色五、脂肪伯胺的Rimini反應(yīng)重酒石酸間羥胺H2O溶解亞硝基鐵氰化鉀丙酮（無(wú)甲醛）碳酸氫鈉紫紅色六、吸收光譜特征（1）、紫外藥物溶劑濃度(mg/ml

4、)nm (nm)吸收度 (A)重酒石酸間羥胺水0.10272鹽酸異丙腎上腺素水0.052800.50鹽酸多巴胺0.5%硫酸0.03280鹽酸芬氟拉明0.1mol/L鹽酸0.25263, 270鹽酸苯乙雙胍水0.012340.60鹽酸克倫特羅0.1mol/L鹽酸0.03243, 296硫酸沙丁胺醇水0.08274鹽酸偽麻黃堿水0.50251, 257, 263（2）、紅外鹽酸去氧腎上腺素第三節(jié)、特殊雜質(zhì)檢查生產(chǎn)工藝：酮體氫化還原制得，若氫化不完全則引入酮體雜質(zhì)。一、酮體雜質(zhì)的檢查（UV）310nm處雜質(zhì)有吸收，樣品無(wú)吸收 藥物 檢查的 雜質(zhì) 溶劑樣品濃度(mg/ml)測(cè)定波長(zhǎng)(nm) A腎上腺素

5、 酮體 HCl(92000) 2.0 3100.05鹽酸去氧腎上腺素 酮體 水 2.0 310 0.20重酒石酸去甲腎上腺素 酮體 水 2.0 310 0.05鹽酸異丙腎上腺素 酮體 水 2.0 310 0.15鹽酸甲氧明 酮胺 水 1.5 347 0.06苯乙胺類藥物酮體雜質(zhì)的檢查（UV）二、光學(xué)純度的檢查腎上腺素對(duì)于手性藥物光學(xué)純度檢查的最佳方法是實(shí)現(xiàn)對(duì)映體分離分析色譜法電泳法三、有關(guān)物質(zhì)檢查TLC法：檢查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每1ml含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取上述溶液適量，加甲醇稀釋成每1ml中含的溶液，作為對(duì)照溶液。吸取上述兩種溶液各10l，分別點(diǎn)于同一硅膠

6、G薄層板上，以異丙醇氯仿濃氨溶液(80:5:15)為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，噴以重氮苯磺酸試液使顯色。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。例：鹽酸去氧腎上腺素紙色譜法：例：鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查取本品1.00g ，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，照紙色譜法（附錄 A）試驗(yàn)，精密吸取上述溶液0.2ml ，分別點(diǎn)于兩張色譜濾紙條(7.5cm 50cm) 上，并以甲醇作空白點(diǎn)于另一色譜濾紙條，樣點(diǎn)直徑均為0.5 1cm ；照下行法，將上述色譜濾紙條同置展開(kāi)室內(nèi)，以醋酸乙酯乙醇水(6:3:1) 為展開(kāi)劑，展開(kāi)至前沿距下端約7cm 處，取出，晾干，用顯色劑（取1

7、0鐵氰化鉀溶液1ml ，加10 亞硝基鐵氰化鈉溶液與10氫氧化鈉溶液各1ml ，搖勻，放置15min，加水10ml與丙酮 12ml，混勻）噴其中一張點(diǎn)樣紙條（有關(guān)雙胍顯紅色帶，Rf值約為0.1 ），參照此色譜帶，在另一張點(diǎn)樣及空白紙條上，剪取其相應(yīng)部分并向外延伸1cm ，并分剪成碎條，精 密吸取甲醇各20ml分別進(jìn)行萃取后，照分光光度法（附錄 A），在232nm 的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，不得過(guò)。 色譜柱：C18流動(dòng)相: 硫酸四甲基銨溶液 ：甲醇（95 ：5）檢測(cè)波長(zhǎng): 205 nm 供試品溶液：1mg/ml對(duì)照品溶液：2mg/mlHPLC法例：腎上腺素對(duì)照品溶劑峰樣品峰供試品單個(gè)雜質(zhì)不得大于對(duì)照溶

8、液主峰面積（0.2%），各雜質(zhì)峰面積和不大于主峰面積的倍（0.5%）調(diào)靈敏度：對(duì)照品進(jìn)樣20l,主峰高為滿量程的20%25%測(cè)定：進(jìn)對(duì)照品和供試品各20l，記錄譜圖的保留時(shí)間是主成分出峰時(shí)間的2倍，供試品各雜質(zhì)峰的面積的和不得大于對(duì)照品溶液主峰的面積。原 料藥：非水溶液滴定法 溴量法 亞硝酸鈉法 制 劑：比色法提取容量法紫外分光光度法高效液相色譜法第四節(jié)、含量測(cè)定 1、非水溶液滴定法(15種) 原料藥 脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性 ，在水溶液中用酸直接滴定沒(méi)有明顯突躍；在非水酸性溶劑中，能被冰醋酸均化到溶劑醋酸根水平，相對(duì)堿強(qiáng)度顯著增強(qiáng)。 脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性 ，在水溶液中用酸直接滴定沒(méi)有明顯突躍

9、；在非水酸性溶劑中，相對(duì)堿強(qiáng)度顯著增強(qiáng)。當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測(cè)定條件。供試品+冰醋酸10ml30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗(yàn)校正指示劑：結(jié)晶紫，或電位法確定終點(diǎn)一、一般方法 精密稱取供試品適量，加冰醋酸1030ml溶解（可溫?zé)?，放冷），加各品種項(xiàng)下規(guī)定的試液、指示劑12滴（或電位滴定法指示終點(diǎn)），用高氯酸滴定液滴定。需做空白試驗(yàn)。二、問(wèn)題討論 1.適用范圍 pKb 810 冰醋酸做溶

10、劑 1012 冰醋酸與醋酐混合溶液 12 醋酐做溶劑 2.酸根影響 醋酸介質(zhì)中，酸性如下：HClO4 HBr H2SO4 HCl HNO3 H3PO4 有機(jī)酸有機(jī)弱堿的鹽均用高氯酸滴定 3.滴定劑的穩(wěn)定性 非水滴定所用醋酸，具有揮發(fā)性，溫度和貯存條件會(huì)影響滴定劑的濃度。冰醋酸的體積膨脹系數(shù)為10-3/藥典規(guī)定標(biāo)定時(shí)和測(cè)定試樣時(shí)溫差超過(guò)10時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)重新標(biāo)定，若未超過(guò)10則可根據(jù)下式將高氯酸濃度加以校正： 4. 終點(diǎn)指示方法 常用電位滴定法和指示劑法 結(jié)晶紫(或萘酚苯甲醇), 藍(lán)綠色 (黃綠色) 結(jié)晶紫：的冰醋酸溶液；酸式色為黃色，堿式色為紫色 在滴定不同強(qiáng)度的堿時(shí)，終點(diǎn)顏色變化不同。滴定較

11、強(qiáng)的堿時(shí)，藍(lán)色為終點(diǎn)；滴定較弱的堿時(shí)，藍(lán)綠色或綠色為終點(diǎn)；滴定極弱堿（如咖啡因）時(shí)，黃色為終點(diǎn)。為確定終點(diǎn)的顏色，事先常輔以電位滴定加以判定。 pH減小5.其他干擾例：鹽酸沙丁胺醇的含量測(cè)定 取本品約，精密稱定，加冰醋酸10mL ，微溫使溶解，放冷，加醋酐15mL 與結(jié)晶紫1滴，用高氯酸滴定液（）滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。中國(guó)藥典2010（1）、有機(jī)弱堿可直接用高氯酸滴定的有機(jī)弱堿有：胺類、氨基酸類、含氮雜環(huán)、有機(jī)堿鹽、弱酸鹽應(yīng)用示例：樣品在不同比例酸酐-冰醋酸中的滴定曲線酸性2、溴量法 鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺 反應(yīng)摩爾比為13Br22KI2KBrI2I22Na2S2O32NaINa2S4O63、亞硝酸鈉法適用于：具有芳伯胺結(jié)構(gòu)的藥物4、紫