纖毛相關疾病：細胞學機制及轉化應用進展

1、www.CRTER.org那玉巖，等. 纖毛相關疾?。杭毎麑W機制及轉化應用進展www.CRTER.org那玉巖，等. 纖毛相關疾?。杭毎麑W機制及轉化應用進展PAGE 3648P.O. Box 10002, Shenyang 110180 www.CRTER.orgPAGE 3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 kf23385083中國組織工程研究 第20卷 第24期 20160610出版www.CRTER.orgChinese Journal of Tissue Engineering Research June 10, 2016 Vol.20, No.24綜述PAGE

2、 3642P.O. Box 10002, Shenyang 110180 www.CRTER.org 纖毛相關疾病：細胞學機制及轉化應用進展那玉巖1，劉萬林2(1內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古自治區(qū)呼和浩特市 010059；2內蒙古醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院骨科，內蒙古自治區(qū)呼和浩特市 010030)引用本文：那玉巖，劉萬林. 纖毛相關疾?。杭毎麑W機制及轉化應用進展J.中國組織工程研究，2016，20(24):3642-3648.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.24.022 ORCID: 0000-0001-8028-8355(那玉巖)文章快速閱讀：纖毛結構和功能變化與

3、纖毛相關疾病以“初級纖毛、運動纖毛、纖毛疾病”檢索Pubmed數(shù)據庫1959至2015年相關文獻，探討纖毛結構、功能及纖毛相關疾病的進展那玉巖，男，1990年生，滿族，內蒙古呼倫貝爾市莫力達瓦旗人，內蒙古醫(yī)科大學在讀碩士，主要從事激素性股骨頭缺血壞死發(fā)病機制的研究。通訊作者：劉萬林，教授，主任醫(yī)師，博士生導師， 內蒙古醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院骨科，內蒙古自治區(qū)呼和浩特市 010030中圖分類號:R318文獻標識碼:A文章編號:2095-4344(2016)24-03642-07稿件接受：2016-04-16http:/WWW.Li Ning, M.D., Associate professor,

4、Masters supervisor, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, Gansu Province, China(1)纖毛病幾乎影響機體的每一個系統(tǒng)，如腦，眼，肝臟，腎臟，骨骼以及生殖系統(tǒng)等。(2)纖毛相關疾病的特點是存在廣泛的臨床表型和遺傳的異質性，且多為人類發(fā)育性或退行性相關的一些疾病。(3)纖毛相關疾病不僅是由于纖毛的裝配缺陷導致的，而且還包括纖毛信號的傳導障礙。 文題釋義：初級纖毛：是一種廣泛存在于各種細胞表面的細胞器，體形微小但結構復雜，作用強大，具有重要的感官作用，能感知細胞外機械和化學信號變化并協(xié)助其轉

5、導至細胞內部，從而引起細胞應答。纖毛相關疾?。涸l(fā)性纖毛運動障礙：纖毛在人體內廣泛分布，纖毛缺陷常導致一系列的癥狀，即由單一病因引起的多組織受累的疾病。其中第一個被發(fā)現(xiàn)的是原發(fā)性纖毛運動障礙，它是由運動纖毛缺陷引起的。摘要背景：纖毛是觸角樣細胞器，在機體各組織器官的形成與維持中發(fā)揮著重要功能。纖毛相關疾病是指纖毛結構和功能異常所導致的累及多個系統(tǒng)的疾病。目的：介紹目前人們對纖毛結構、功能的認識，并聚焦于纖毛相關疾病的研究進展。方法：以“初級纖毛、運動纖毛、纖毛疾病”檢索PubMed數(shù)據庫1959至2015年相關文獻，共檢索到英文文獻371余篇，排除研究目的與本文無關及重復文獻，通過閱讀摘要初步

6、篩選，共納入介紹纖毛結構、功能及纖毛相關疾病的32篇英文文獻進行綜述。結果與結論：纖毛病幾乎影響機體的每一個系統(tǒng)，如腦，眼，肝臟，腎臟，骨骼以及生殖系統(tǒng)等；纖毛相關疾病的特點是存在廣泛的臨床表型和遺傳的異質性，且多為人類發(fā)育性或退行性相關的一些疾病，例如原發(fā)性纖毛運動障礙、多囊腎病、不孕不育癥、失明、腫瘤等；纖毛的醫(yī)學重要性引起了學者對于這種潛在細胞機制的研究，這些研究結果表明纖毛相關疾病不僅是由于纖毛的裝配缺陷導致的，而且還包括纖毛信號的傳導障礙。關鍵詞：組織構建；組織工程；運動纖毛；初級纖毛；纖毛疾??；國家自然科學基金主題詞：纖毛；纖毛運動障礙；組織工程基金資助：國家自然科學基金資助(81

7、560349) PAGE 3643ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH4 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 kf23385083 Ciliopathies: cellular mechanism and translational applicationNa Yu-yan1, Liu Wan-lin2 (1Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 2Department of Ortho

8、pedics, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China)AbstractBACKGROUND: Cilium is an antenna-like organelle that plays a vital role in all organs generation and maintenance. Ciliopathies refer to multisystem diseases cau

9、sed by disorders of the cilia structure and function.OBJECTIVE: To introduce current understanding of the structure and function of the cilium, with a focus on the study progress of ciliopathies.METHODS: PubMed database was searched by computer using the keywords of “primary cilium, motion cilium, c

10、iliopathy”. Totally 371 relevant articles published from 1959 to 2015 were retrieved. After excluding repetitive and irrelevant articles, we enrolled 32 English literatures regarding cilia structure, function and ciliopathies in accordance with the inclusion criteria.RESULTS AND CONCLUSION: Ciliopat

11、hies almost involve every system of the human body, such as the brain, eyes, liver, kidney, bone and reproductive system. Most ciliopathies are related to human developmental or degenerative diseases, which characterized by wide-ranging clinical and genetic heterogeneity, such as primary ciliary dys

12、kinesia, ploycystic kidney disease, infertility, blindness and tumor. In view of the medical importance of the cilium, scholars have devoted to studying the underlying cellular mechanisms. These in turn have revealed that ciliopathies are not only caused by defective assembly of the cilium, but also

13、 by impaired ciliary signaling.Subject headings: Cilia; Ciliary Motility Disorders; Tissue EngineeringFunding: the National Natural Science Foundation of China, No. 81560349Cite this article: Na YY, Liu WL. Ciliopathies: cellular mechanism and translational application. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanj

14、iu. 2016;20(24):3642-3648.PAGE 3647ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH4 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 kf23385083 0 引言 Introduction Na Yu-yan, Studying for masters degree, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, ChinaCorresponding author: Liu Wan-lin,

15、Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Department of Orthopedics, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China荷蘭科學家Antoni van Leeuwenhoek用自制的顯微鏡觀察雨水樣本，成為第一個描述單細胞原生生物和纖毛的科學家，并徹底改變了人類的世界觀。大約整整300年后，Afzelius將依賴于纖毛運

16、動的機械性缺陷與Kartageners綜合征相聯(lián)系1，它包括慢性鼻竇炎和慢性呼吸道感染、不孕不育癥、以及心臟及其它臟器的轉位等。另一種纖毛缺乏運動性，但它對人類健康卻是至關重要的，即初級纖毛(primary cilia)。19世紀末科研人員就已經在哺乳動物細胞中發(fā)現(xiàn)初級纖毛，但是2000年以前人們一直認為初級纖毛是一種退化的、無功能的細胞結構2。2000年Pazour等3認為腎臟初級纖毛的缺陷與多囊腎病的發(fā)生相關。這些研究使人們逐漸認識到初級纖毛是一種細胞觸角，它可以接收外界環(huán)境中的信號，并將這些信號轉入胞體內以調控細胞許多的重要功能。文章介紹目前人們對纖毛結構、功能的認識，并聚焦于纖毛相關疾

17、病的研究進展。1 資料和方法 Data and methods1.1 資料來源 Pubmed數(shù)據庫。檢索人相關內容：第一作者。檢索時間范圍：1959-2015年。檢索詞：初級纖毛，運動纖毛，纖毛疾病。檢索文獻量：371篇。1.2 檢索方法納入標準：介紹纖毛基本結構的文章。介紹纖毛功能的文章。由纖毛結構或功能異常所致的纖毛相關疾病的文章。排除標準：重復性研究的文章。實驗設計有缺陷或不合理的文章。與研究目的不相符的文章。質量評估：檢索得到文獻371篇，通過閱讀摘要進行初篩，排除研究目的與本文無關及重復文獻，再閱讀全文，根據納入與排除標準，最后選取32篇英文文獻進行綜述。文獻流程見圖1。2 結果 R

18、esults 2.1 纖毛的結構和功能2.1.1 纖毛的結構 纖毛突出于細胞膜表面，并與之相連續(xù)。長度從幾個微米到2 mm不等，直徑約0.25 m。哺乳動物纖毛主要分為運動纖毛和初級纖毛這兩種類型，由纖毛膜、基質和軸絲3部分組成(見15篇文獻探討了初級纖毛與纖毛相關疾病的關系排除研究目的與本文無關及重復文獻共檢索到英文文獻371余篇檢索時間：1959至2015年；檢索詞：初級纖毛、運動纖毛、纖毛疾病；檢索數(shù)據庫：Pubmed。8篇文獻探討了運動纖毛及初級纖毛的功能5篇文獻探討了運動纖毛及初級纖毛的結構4篇文獻探討了運動纖毛與纖毛相關疾病的關系通過閱讀摘要初步篩選，共選取32篇英文文獻進行綜述納

19、入有關介紹纖毛結構、功能及纖毛相關疾病的研究圖1 文獻檢索流程圖鞭毛帽子復合體連接絲A微管絲體內動力臂外動力臂B微管輻條結構IFT顆粒IFT馬達纖毛軸絲基質纖毛膜過渡纖維過渡區(qū)過基體圖2 運動纖毛的結構示意圖圖2)。在運動纖毛的中央有一以微管為基礎的軸絲，軸絲具有外圍的9個雙連體微管和一對中央微管(9+2結構)4。中央微管通過輻條結構與外圍微管相連接，相鄰的雙連體微管束之間靠連接絲連接，內外動力蛋白臂分別分布在雙連體微管束的內外兩側，這些蛋白質結構調控著纖毛的運動。軸絲與位于細胞膜下的基體相連接。基體起源于中心粒，并促進增殖分裂細胞內中心體的形成5-6。當細胞增殖停止時，中心粒開始與高爾基體起

20、源的囊泡接觸，遷移、黏附于到細胞膜表面7，于此部位轉化為基體。基體與中心粒結構相似，由9個三聯(lián)體的微管組成。纖毛軸絲頂端為“纖毛帽狀復合體”，是連接軸絲頂端纖毛膜的重要結構，纖毛的組裝和解聚就發(fā)生在此纖毛頂端。初級纖毛結構比較短小，通常只在電子顯微鏡下才能觀察到8，且初級纖毛軸絲內無中央微管結構(9+0結構)。2.1.2 纖毛的功能 人們對纖毛功能的認識，首先基于其運動功能，如腦內室管膜纖毛，負責腦脊液循環(huán)；呼吸道纖毛，可移除呼吸道黏液及吸入的顆粒物；在相關的生殖研究中發(fā)現(xiàn)，隨著射精的進行，數(shù)以百萬計的精子通過其表面鞭毛游向輸卵管；當精子細胞游到輸卵管時，它們遭遇到一股由輸卵管纖毛擺動形成的反

21、向力量；胚胎節(jié)點的纖毛對確保臟器的正確位置是至關重要的9-10。曾在很長一段時間內初級纖毛被認為是一種退化性細胞器，直到最近它才被確認為細胞的感應性觸角。初級纖毛具有信號傳導的作用，影響著動物的生長發(fā)育及各種器官的正常生理功能。初級纖毛延續(xù)于細胞膜表面并伸向胞外環(huán)境中，這樣的理想位置有利于它及時察覺胞外環(huán)境中化學信號的改變，并將信號整合、傳遞到細胞內部，使細胞作出合適的反應與之相協(xié)調11，例如嗅覺纖毛表面的G蛋白結合受體濃度的改變是機體識別氣味的基礎。初級纖毛也可感知細胞表面液體的流動，如腎集合管和腎小管上皮的纖毛可發(fā)現(xiàn)管內的液體流動情況，并有助于保持正常的細胞分裂模式12-13；視網膜視桿細

22、胞和視錐細胞通過集中于外節(jié)部分的膜相關分子感受光亮度，而外節(jié)部分即變異纖毛14；嗅覺纖毛使人們能進一步感知外界環(huán)境，胞膜表面充滿嗅覺受體蛋白，可發(fā)現(xiàn)環(huán)境中的化學物質并發(fā)送信號到大腦，經過處理后轉化成人們的嗅覺15。維持哺乳動物穩(wěn)態(tài)最關鍵的是確保胚胎發(fā)育過程中心臟解剖的正確，而發(fā)育性心臟細胞表面的纖毛對心臟形態(tài)的形成是非常重要的16。2.2 纖毛結構與功能異常所致的疾病2.2.1 原發(fā)性纖毛運動障礙(Primary ciliary dyskinesia，PCD) 纖毛在人體內廣泛分布，纖毛缺陷常導致一系列的癥狀，即由單一病因引起的多組織受累的疾病。其中第一個被發(fā)現(xiàn)的是原發(fā)性纖毛運動障礙17，它是

23、由運動纖毛缺陷引起的。患者常有慢性支氣管炎和鼻竇炎，因為呼吸道纖毛無法清除黏液和吸入的細菌、顆粒。因為反復發(fā)生的呼吸道細菌感染，患者逐漸進展為支氣管擴張。男性患者常伴有不育，因為精子細胞鞭毛的運動功能受損。幾乎一半的患者有內臟轉位，因為節(jié)點纖毛的運動功能受損。此外，原發(fā)性纖毛運動障礙患者腦積水的發(fā)生率也大大增加，腦室內腦脊液的異常蓄積是由于室管膜纖毛的運動功能受損，阻礙腦脊液循環(huán)18。隨著越來越多的構成纖毛運動功能的蛋白被發(fā)現(xiàn)，人們逐漸發(fā)現(xiàn)導致原發(fā)性纖毛運動障礙發(fā)生的各種突變基因。目前，大約已有20種原發(fā)性纖毛運動障礙基因被發(fā)現(xiàn)，其中大多為編碼外動力蛋白臂、輻條結構、連接絲、動力蛋白調節(jié)復合物

24、以及位于胞質中用于動力蛋白臂預組裝的蛋白的基因。然而，這些已知的原發(fā)性纖毛運動障礙基因只存在于半數(shù)的原發(fā)性纖毛運動障礙病例中，所以可能還有更多的原發(fā)性纖毛運動障礙基因沒有被發(fā)現(xiàn)。2.2.2 纖毛與不孕不育癥(Infertility) 纖毛引起的不孕不育癥也主要是由于其運動功能降低所致。男性精子尾部擺動是其游動動力的來源，其軸心為由9+2排列的微管組成的軸絲。當鞭毛的形成及運動功能缺陷時就會影響精子的游動，進而導致男性不育。女性輸卵管壺腹部黏膜皺襞發(fā)達，為受精發(fā)生的部位，輸卵管上皮細胞主要為分泌細胞和纖毛細胞，其中纖毛細胞主要分布于黏膜皺襞的頂部。在月經周期的增殖期過程中，纖毛的高度不斷增加，至

25、卵巢排卵前后，雌激素分泌大量升高，纖毛達到最大高度，向宮腔方向的擺動頻率也加快，可增強其傳送功能，以將精子卵子結合成的受精卵推向宮腔并阻止細菌等有害物質進入腹膜腔，同時精子進入輸卵管后游動的阻力也增加，只有少數(shù)運動能力強的精子才能達到壺腹部，以此排除畸形精子，有文獻報道，在有生育力男子的精液中，畸形精子可占20%-40%。綜上，纖毛的完整性和運動性缺陷將直接影響到受精過程、受精精子質量及受精卵移動，進而導致女性不孕不育癥。Fliegauf等13認為即使輕微的纖毛缺陷也會導致患者的受孕率下降。此外，還有研究表明纖毛可感知激素和神經的刺激，調控女性生理周期，但詳細機制還不清楚。2.2.3 纖毛與多

26、囊腎病(Ploycystic kidney disease PKD) 多囊腎病是常見的可危及人類生命的遺傳性疾病，全球范圍內已有一千多萬人患有此病。多囊腎病主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳和常染色體隱形遺傳。常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)主要見于成年人，發(fā)病率為1/1 000。常染色體隱性多囊腎病(ARPKD)主要見于新生兒和孩子，發(fā)病率為1/6000，而且75%的患兒都于出生后幾天內死亡。這兩種類型都有腎小管與導管上皮細胞的過度增殖，使管腔變成密閉的腔室，然后腔室擴張膨大，最終導致巨大的多囊腎臟形成和腎功能衰竭。Pazour等3和Michaud等8分別在人和小鼠體內發(fā)現(xiàn)PKD1、 PKD2(多

27、囊腎病的致病基因)編碼的多囊蛋白1(PC-1)和多囊蛋白2(PC-2)共同表達于腎臟上皮細胞初級纖毛上。多囊蛋白1和多囊蛋白2相互作用形成受體通道復合物，在調控腎臟上皮細胞增殖與分化的信號通路的早期階段起作用。因此有學者認為：作為感覺觸角的初級纖毛將這兩種多囊蛋白鋪置于其表面，與外界環(huán)境相接觸，并中轉信號到胞內。在小鼠模型中，這兩種多囊蛋白突變或不能將纖毛組裝成一個整體，都會因纖毛信號缺陷導致常染色體顯性多囊腎病的發(fā)生。對纖毛內轉運(IFT)顆粒蛋白的測序表明在小鼠模型中IFT88的缺陷將導致常染色體隱性多囊腎病的發(fā)生。遺傳分析表明IFT88對纖毛形成是必不可少的；對基因突變小鼠腎臟進行電鏡檢

28、查發(fā)現(xiàn)：IFT88對于腎臟集合管和腎小管上皮細胞初級纖毛的組裝同樣是必不可少的3。因此，纖毛內轉運功能障礙使腎臟初級纖毛未能形成，從而導致小鼠患常染色體隱性多囊腎病。近來發(fā)現(xiàn)，多囊蛋白1、多囊蛋白2在維持中心體完整性方面有重要作用，敲除多囊蛋白1在在體與離體實驗中均可致中心體擴增19，大量的中心體在看起來正常的管狀細胞中積聚，表明中心體擴增為囊腫形成的早期事件。同樣，在多囊蛋白2敲除的轉基因小鼠成纖維細胞及胚胎間充質細胞中有中心體的擴增，表明多囊蛋白2敲除也可改變中心體的數(shù)量20。中心體可為初級纖毛軸絲合成提供模板，進而參與初級纖毛的形成，并協(xié)調纖毛蛋白轉運，但中心體擴增是否為纖毛病的誘因還未

29、得到證實。此外，腎小管上皮細胞的纖毛可感受小管內液體的流動，流體剪切力通過刺激初級纖毛及信號途徑的傳導來維持細胞增殖與代謝的平衡21，當初級纖毛結構或功能缺陷時會導致腎臟上皮細胞過度增殖，導致腎臟多發(fā)囊腔的形成。2.2.4 纖毛與失明 (Blindness) 失明是由色素性視網膜炎(感光細胞變性)引起的，與纖毛內轉運缺陷相關，包括纖毛內轉運顆粒蛋白和BBSome的缺陷。視網膜視桿細胞和視錐細胞有內、外節(jié)，內節(jié)是蛋白質合成的部位，外節(jié)上有膜盤，有感光作用的視蛋白就位于膜盤上。整個外節(jié)為變異纖毛，內、外節(jié)之間唯一的連接是具有9+0結構的連接纖毛。因此，所有建立和維持外節(jié)所必需的蛋白(如視蛋白)都要

30、通過此連接纖毛22，其中許多向外節(jié)轉運的蛋白都是依賴纖毛內轉運的。20世紀90年代的研究表明，順向纖毛內轉運馬達蛋白(驅動蛋白)位于脊椎動物連接纖毛上，敲除小鼠視網膜上的此馬達蛋白將導致外節(jié)異常和視網膜變性23。之后的研究認為纖毛內轉運顆粒蛋白位于連接纖毛上，與IFT88突變引起的小鼠多囊腎病相似，IFT88突變也可導致外節(jié)發(fā)育異常和感光細胞的凋亡24。隨后有研究證實缺乏其他纖毛內轉運顆粒蛋白的小鼠也有相似的表現(xiàn)。因此，可以看出感光細胞對向外節(jié)轉運的蛋白的波動極其敏感，并通過啟動凋亡來殺死異常細胞，以確保消除視網膜上的異常細胞。感光細胞的連接纖毛是一很長的纖毛過渡區(qū)域，大量的蛋白位于此區(qū)域上。

31、研究發(fā)現(xiàn)似乎這些蛋白的缺陷更易導致失明，例如，過渡區(qū)的連接纖毛蛋白CEP290突變可引起萊伯氏先天性黑朦(Lebers congenital amaurosis)25。過渡區(qū)域似乎形成一個屏障，以阻止非纖毛蛋白進入纖毛，并允許纖毛蛋白進入纖毛。這可能解釋了感光細胞的過渡區(qū)域為何如此的細長，以及為什么感光細胞對蛋白向外節(jié)的轉運和分類功能缺陷如此的敏感。2.2.5 纖毛與腫瘤(Tumor) Hedgehog(Hh)基因的同源基因有3個，分別為Shh、Ihh、Dhh26，在不同物種的細胞增殖和內環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。在腫瘤發(fā)生過程中Hh信號通路被異常激活，導致細胞異常增生，最終致腫瘤的形成。Ptc

32、h是抑癌基因27，人類存在兩種Ptch同源基因，即Ptch1和Ptch2，其中Ptch1蛋白是Hh的重要受體。Ptch1蛋白可抑制Smo(激活Hh信號傳導必需的受體)進而抑制下游基因的轉錄，阻斷Hh信號傳導。幾乎所有基底細胞癌亞型均有不同程度的Hh激活，其中大部分有Ptch1蛋白的缺失。研究表明，Shh、Ptch、Smo在正常的結腸黏膜上有所表達，但在增生性病理情況下，如結腸息肉，腺瘤，腺癌中Shh、Ptch、Smo的表達水平要明顯高于正常水平。在培養(yǎng)的離體細胞中加入外源性Shh可導致結腸上皮細胞增生，而抗Shh抗體可抑制此增生效應28。此外，研究發(fā)現(xiàn)在小細胞癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、惡性

33、膠質瘤、髓母細胞瘤以及多發(fā)性骨髓瘤組織中均有Hh信號的異常激活。初級纖毛通過由纖毛內運輸介導的對于基體和軸絲Smo蛋白以及轉錄因子Gli1和Gli2的征募作用與Hh信號傳導途徑相協(xié)調，因此Hh信號傳導途徑依賴于初級纖毛及完整的纖毛內運輸29-30。初級纖毛對Hh信號傳導是必需的，而Hh信號傳導對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，這使得人們對腫瘤發(fā)病機制的研究有了新的方向。2.2.6 纖毛與骨質疏松癥(Osteoporosis) 骨是對機械負荷極其敏感的器官，它的穩(wěn)態(tài)取決于骨細胞對機械負荷的感知和反應能力。在骨組織中，骨細胞膜表面的初級纖毛可作為力學感受器，感受外界機械負荷，并將這些力學刺激轉化為胞內

34、的生化信號。由成骨細胞和骨髓基質細胞分泌的核因子kB受體活化因子配體(RNAKL)可通過與破骨細胞前體細胞或破骨細胞表面的RANK受體結合使骨吸收增多，即促進破骨細胞的分化與激活，并抑制破骨細胞的凋亡。骨保護素亦由成骨細胞和骨髓基質細胞分泌，可阻止RANKL與RANK的結合，起到骨保護的作用。有研究表明，在機械負荷作用于骨細胞表面時，初級纖毛可感受機械刺激并傳導信號使骨保護素分泌量增多，骨保護素/RANKL比值增高，從而達到保護骨組織、抑制骨吸收的目的。通過相關基因敲除阻斷初級纖毛生成后，再給予骨細胞同樣大小的機械負荷，骨保護素/RANKL比值無明顯變化，說明骨細胞表面的初級纖毛可感受外界機械

35、負荷，通過調整成骨細胞和骨髓基質細胞的骨保護素、RANKL分泌量，從而抑制骨吸收31。流體剪切力作用于成骨細胞時可致成骨基因的表達增加，Malone等31研究認為初級纖毛在其中起著至關重要的作用。在骨基質礦化開始后，成骨細胞中骨橋蛋白水平開始增加；在骨重建的過程中，骨橋蛋白在骨質線和骨膜板有較高濃度。將一定大小的流體剪切力作用成骨細胞一段時間后，骨橋蛋白基因表達量明顯增加，通過相關基因敲除阻斷初級纖毛生成后，再給予成骨細胞同樣大小的流體剪切力，骨橋蛋白基因表達量無明顯變化。此外，初級纖毛及其附屬結構對成骨細胞的分化成熟也起著重要的調控作用32。骨細胞與成骨細胞通過其表面的初級纖毛感受外界的機械

36、負荷，并轉化為胞內生化信號，達到保護骨細胞抑制骨吸收的目的。這種保護機制也許會為研發(fā)預防和治療骨質疏松癥的新藥物提供新思路，但初級纖毛的量和功能與年齡的關系尚不清楚，因為骨質疏松癥主要見于老年人。3 小結 Conclusion綜上所述，纖毛病幾乎影響機體的每一個系統(tǒng)，如腦，眼，肝臟，腎臟，骨骼以及生殖系統(tǒng)等。對纖毛生物學的研究有助于了解這些特定疾病的一體化特征。此外，了解纖毛是如何導致器官形成以及維持的分子機制是十分必要的，這也許會使不同基因突變的患者的個性化治療變得可能。 作者貢獻：通訊作者劉萬林進行綜述設計及審校，第一作者那玉巖進行查閱、收集資料及文章撰寫。利益沖突：所有作者共同認可文章無

37、相關利益沖突。倫理問題：沒有與相關倫理道德沖突的內容。文章查重：文章出版前已經過CNKI反剽竊文獻檢測系統(tǒng)進行3次查重。文章外審：文章經國內小同行外審專家雙盲外審，符合本刊發(fā)稿宗旨。作者聲明：第一作者對研究和撰寫的論文中出現(xiàn)的不端行為承擔責任。論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(包括計算機數(shù)據庫)記錄及樣本已按照有關規(guī)定保存、分享和銷毀，可接受核查。文章版權：文章出版前雜志已與全體作者授權人簽署了版權相關協(xié)議。4 參考文獻 References Afzelius B.Electron microscopy of the sperm tail; results obtained with a new f

38、ixative. J Biophys Biochem Cytol.1959;5(2): 269-278.Bloodgood RA.From central to rudimentary to primary: the history of an underappreciated organelle whose time has come. The primary cilium. Methods Cell Biol. 2009;94:3-52.(已核)PazourGJ, Dickert BL, Vucica Y, et al.Chlamydomonas IFT88 and its mouse h

39、omologue, polycystic kidney disease gene tg737, are required for assembly of cilia and flagella. J Cell Biol.2000. 151(3):709-718.Satir P, Christensen ST.Overview of structure and function of mammalian cilia. Annu Rev Physiol.2007; 69:377-400.Bettencourt-DiasM, Hildebrandt F, Pellman D, et al. Centr

40、osomes and cilia in human disease. Trends Genet. 2011;27(8): 307-315.Nigg EA, Raff JW.Centrioles, centrosomes, and cilia in health and disease. Cell.2009;139(4): 663-678.Kobayashi T, Dynlacht BD.Regulating the transition from centriole to basal body. J Cell Biol.2011; 193(3): 435-444.Michaud EJ, Yod

41、er BK. The primary cilium in cell signaling and cancer. Cancer Res.2006; 66(13):6463- 6467.Nonaka S, Tanaka Y, Okada Y, et al.Randomization of left-right asymmetry due to loss of nodal cilia generating leftward flow of extraembryonic fluid in mice lacking KIF3B motor protein. Cell.1998;95(6): 829-83

42、7.Yoshiba S, Shiratori H, Kuo IY, et al.Cilia at the node of mouse embryos sense fluid flow for left-right determination via Pkd2. Science.2012; 338(6104): 226-231.Goetz SC, Anderson KV.The primary cilium: a signalling centre during vertebrate development. Nat Rev Genet.2010;11(5): 331-344.Pazour GJ

43、, San Agustin JT, Follit JA, et al.Polycystin-2 localizes to kidney cilia and the ciliary level is elevated in orpk mice with polycystic kidney disease. Curr Biol. 2002;12(11):R378-80.Fliegauf M,Benzing T,Omran H.When cilia go bad: cilia defects and ciliopathies. Nat Rev Mol Cell Biol.2007；8(11): 88

44、0-893.Wheway G, Parry DA, Johnson CA.The role of primary cilia in the development and disease of the retina. Organogenesis.2014;10(1):69-85.Jenkins PM, McEwen DP, Martens JR.Olfactory cilia: linking sensory cilia function and human disease. Chem Senses.2009;34(5):451-464.Willaredt MA, Gorgas K, Gard

45、ner HA,et al.Multiple essential roles for primary cilia in heart development. Cilia.2012;1(1):23.Knowles MR, Daniels LA, Davis SD, et al.Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am J Respir Crit Care Med.2013;188(8):913-922.Ibane

46、z-TallonI, Pagenstecher A, Fliegauf M, et al.Dysfunction of axonemal dynein heavy chain Mdnah5 inhibits ependymal flow and reveals a novel mechanism for hydrocephalus formation. Hum Mol Genet.2004;13(18): 2133-2141.Battini L, Macip S, Fedorova E, et al.Loss of polycystin-1 causes centrosome amplific

47、ation and genomic instability. Hum Mol Genet.2008;17(18): 2819-2833.Burtey S, Riera M, Ribe E, et al.Centrosome overduplication and mitotic instability in PKD2 transgenic lines. Cell Biol Int.2008；32(10):1193-1198.Nauli SM, Zhou J.Polycystins and mechanosensation in renal and nodal cilia. Bioessays.2004;26(8): 844-856.Crouse JA, Lopes VS, Sanagustin JT, et al.Distinct functions for IFT140 and IFT20 in opsin transport. Cytoskeleton (Hoboken).2014;71(5): 302-310.