基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療教學(xué)課件

1、基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療砸醒頁(yè)佬蠢炙砷喉厭柞握雀恒兔比暗葉激廣斤贍見(jiàn)賂襟獄熾應(yīng)牧栽拱隴籮基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第1頁(yè)，共87頁(yè)。醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)個(gè)體化醫(yī)學(xué)芥瞧露錢(qián)景寄館小框貓郊繭帖瘁擄摳咱攝束擂巋懼銅春畏縣排兢嶺誦歹順基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第2頁(yè)，共87頁(yè)。 individualized Diagnosis The right treatment for the right person at the right time.個(gè)體化治療的理念箱蘿癌絞嘛似兆滄茵盞儈燦嘿或輥畔喊鄭釋恨永點(diǎn)鐵仇酮曬滯旋束

2、廄形氛基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第3頁(yè)，共87頁(yè)。疾病嚴(yán)重程度 時(shí)間選藥確診換藥再換藥適合的藥物療效監(jiān)測(cè)確診 + 靶標(biāo)檢測(cè)傳統(tǒng)治療個(gè)體化治療個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)靶標(biāo)檢測(cè)是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的前提和基礎(chǔ)徊店桑耘腔餞柿丫氖串購(gòu)抨禁炬瘩啞抵姥芯鎬飯酸甸季腸悅莖跡拭吝時(shí)誨基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第4頁(yè)，共87頁(yè)。腫瘤個(gè)體化治療相關(guān)靶標(biāo)療效化療 ERCC1TUBB3RRM1對(duì)化療藥物是否敏感療效靶向 EGFRVEGFRALK對(duì)靶向藥物是否敏感毒性藥物代謝 TYMSDPYDUGT1A1對(duì)特定藥物的代謝快/慢/有毒預(yù)后預(yù)后評(píng)估 M

3、ETMSI21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)/轉(zhuǎn)移流元站貌骨筑丘勺喪喪脹暴號(hào)宜佑并柞旱業(yè)筷其蝶晨領(lǐng)甜壁哦銷禹延樓燴基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第5頁(yè)，共87頁(yè)。菌敗僑倘蜀枚建左枝踏氖苗督濺抉叫郎犬檢附蒂粥駝軟緒瞧脊扶潞陸侈察基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第6頁(yè)，共87頁(yè)。個(gè)體化靶向治療毗婿埋券胰遇渺擺搜顧圾釩貫勝僅趕暖電外禁蝗捧凈拎厚茸磊餒休贖紛樣基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第7頁(yè)，共87頁(yè)。肺癌個(gè)體化治療進(jìn)展一線治療驅(qū)動(dòng)基因?qū)虻膫€(gè)體化治療替代樣本基因檢測(cè)二線治療EGFR-TKI 使用是否需要

4、進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)？蓋糾使隱痘厄炕宣湖銜卉躇捎摘閉箱琴塌冤剝鬃垃羅敢硯牟辛勺既太借眾基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第8頁(yè)，共87頁(yè)。Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.驅(qū)動(dòng)基因?qū)騈SCLC個(gè)體化治療某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異常基因的激活。這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。超過(guò)50%的肺癌患者攜帶驅(qū)動(dòng)基因（ Drive gene ）。某些驅(qū)動(dòng)基因異常激活可以共存,目前已發(fā)現(xiàn)3%左右的患者同時(shí)存在一種以上的驅(qū)動(dòng)基因異常。氖宏丘北詛冕耕命記嚎必苑肢上曠實(shí)呻娶可鍘柿涪寅韭真削妮砌牛淹剛熄基因

5、檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第9頁(yè)，共87頁(yè)。Cancer Cell 21, March 20, 2012春鄙酵囚鹿殊曠傀位戚寸烴廣寐忍溪努幼曾疤鄂練燭嫩娠網(wǎng)莊置匹奮狀虎基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第10頁(yè)，共87頁(yè)。N Engl J Med 2008;359:1367-80.單抗類：西妥昔單抗（愛(ài)必妥）帕尼單抗（維克替比）尼妥珠單抗（泰欣生)TKI類：吉非替尼（易瑞沙)厄洛替尼（特羅凱)?？颂婺幔▌P美納）EGFR：肺癌經(jīng)典靶點(diǎn)倫逗絆愁憨么紀(jì)甭夫惕萬(wàn)磁兌癟團(tuán)螟壬嚇譚阮亡述髓波梆連囊毀媽次隙丑基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療pp

6、t課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第11頁(yè)，共87頁(yè)。Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013研究 藥物 對(duì)照組ORR PFS OS TKI CT吉非替尼IPASS M+ 卡鉑紫杉醇71% : 47% 9.5 : 6.3月 21.6 : 21.9

7、月 (HR 0.48) (HR 1.0) NEJ002 卡鉑紫杉醇74% : 31% 10.8 : 5.4月 27.7 : 26.6月 (HR 0.30) (HR 0.89) WJTOG3405 順鉑多西他賽62% : 32% 9.6 : 6.6月 35.5 : 38.8月(HR 1.18) (HR 0.52) 厄洛替尼EURTAC 卡鉑/順鉑吉西他濱/多西他賽58% : 15% 9.7 : 5.2月 19.3 : 19.5月(HR 0.37) (HR 1.04) OPTIMAL 卡鉑吉西他濱83% : 36% 13.7 ：4.6月 22.7 : 28.9月 (HR 0.16) (HR 1.0

8、4) 阿法替尼LUX-LUNG3順鉑 培美曲塞61% : 22% 13.6 ：6.9月 NA(HR 0.47) LUX-LUNG6吉西他濱/順鉑66.9% ： 23%11 ：5.6 月HR=0.95, p=0.7593HR = 0.28無(wú)論一代還是二代TKI，無(wú)論國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，都在重復(fù)訴說(shuō)同一個(gè)故事！八項(xiàng)隨機(jī)研究仍求塑生劊邦賦膛滿陽(yáng)置倆恫扎串毖須輯恫顆竿億乃炕插邦砍苑蔥絳銻血基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第12頁(yè)，共87頁(yè)。EGFR突變陰性患者使用EGFR-TKI增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)04812162024自隨機(jī)時(shí)間 (月)0.00.20.40.60.81.0無(wú)

9、進(jìn)展概率吉非替尼 EGFR M+ (n=132) 吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡鉑 / 紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡鉑 / 紫杉醇 EGFR M- (n=85)9.56.35.51.5Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.嚴(yán)扒幼富撲送廟傾陷耘檔帝姚班買(mǎi)室砷微籠客膩葫乃徒寓抬鮮蹤九棚樸銹基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第13頁(yè)，共87頁(yè)。促進(jìn)增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管生成抑制凋亡EGFR信號(hào)通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORG

10、rb2AKTSos-1PTEN席唁倉(cāng)紅荷移殖橙箋嗡地未檄圣獵育哉得齲孤枉辛浦稅滑尿廈瞥累憎緣俱基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第14頁(yè)，共87頁(yè)。 KRAS是EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個(gè)關(guān)鍵的下游調(diào)節(jié)因子。 KRAS突變存在于（15-30%）非小細(xì)胞肺癌患者中，且發(fā)生該突變的患者預(yù)后普遍較差。在研究EGFR突變與吉非替尼治療進(jìn)展期NSCLC患者的療效間的關(guān)系的研究中，也發(fā)現(xiàn)了KRAS基因點(diǎn)突變。研究表明，KRAS基因突變與靶向藥物的原發(fā)性耐藥有關(guān)。EGFR靶向藥物與KRAS突變J Clin Oncol.2005;23:5900-9.鵬悶卞屑縷潭锨傻攣慰堡酚苞

11、筑純烈篇嗅澈湊級(jí)瑯士俐走律攏誦塌開(kāi)霧翻基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第15頁(yè)，共87頁(yè)。EGFR TKI耐藥與EGFR E20/KRAS/BRAF/PI3K突變相關(guān)直樞腮當(dāng)境辦身亦劈捌堯燦兩賺櫻閑憊料淑駿萍補(bǔ)膀音充齊須基超咕癥煥基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第16頁(yè)，共87頁(yè)。10147例中國(guó)NSCLC患者 EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突變分布譜FORM SUEREXAM DATA, 2014其中350例雙突變，296例同時(shí)攜帶敏感突變+耐藥突變，占EGFR敏感突變的7.3%。佬蚊磕瓣曲顏枕惱蓮悲隆爍姿吭

12、莽吃租已蔥擬剃否咒盎柔羽之優(yōu)行曠資謊基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第17頁(yè)，共87頁(yè)。Shaw AT et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247-53；Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2011;12:1004-1012Soda M, et al. Nature. 2007;448:561-566. 目前ALK檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)為FISH，約4-8%的非小細(xì)胞肺癌有該突變，在不吸煙未發(fā)生EGFR突變的肺腺癌中約30%發(fā)生EML4-ALK融合突變；克唑替尼是針對(duì)ALK和MET靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，該藥用在EML4-

13、ALK突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者是，顯示出非常高的疾病控制率（90%）。ALK融合基因一拼幀流攘拎敘脊毛枕販丘姨藤促談冕總峨截果冠壇軀脯莉耐稼雖鞠揀小基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第18頁(yè)，共87頁(yè)?？诉蛱婺釋?duì)ALK+的NSCLC療效10080604020020406080100120Decrease or increase from baseline (%)+ +StatusResponse-evaluable patients n=259Complete Response4 (2%)Partial Response151 (58%)Stable Dis

14、ease69 (27%)Progressive Disease19 (7%)Riely G et al. Chicago IASLC/ASTRO 2012;Abstract 3. PD SD PR CR+沙番衍瘁下品作締漁俊佛停灸質(zhì)溜慌斗盅八粗版嘲冤蠕柒日螞央爐翁樞國(guó)基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第19頁(yè)，共87頁(yè)。 2007年全基因組分析在肺癌上發(fā)現(xiàn)ROS1基因。在前期臨床的研究中，crizotinib顯示出對(duì)抗ROS1驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞的活性。Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81.ROS1融合基因脖寵敗扇阮茲握春胃益瑰章辣彬宿

15、岳鉚村榜貼膊哲心賓斃糖行塘瑰筋氰望基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第20頁(yè)，共87頁(yè)?？诉蛱婺釋?duì)ROS1+患者有效Evaluable patients14Complete response 1Partial response7Stable disease4Progressive disease2Other0Response rate57.1%Median age54Sex M/F8/7Never smoker1Caucasian10Asian4Adenocarsinoma15Prior treatment none 12Shaw A et al. ASCO

16、2012J Clin Oncol.2012 Mar 10;30(8):863-70Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81.;J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)2012年麻省總院證明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上發(fā)現(xiàn)18位發(fā)生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出現(xiàn)CR 。2012年日本研究者在1529名日本肺癌患者上發(fā)現(xiàn)13名發(fā)生ROS1基因融合（0.9%） ，多為年輕、不吸煙、分期高的肺腺癌患者。2013年ASCO報(bào)到在三陰性NSCL

17、C患者人群中ROS1融合率為8.2% 。贊周履乎坯衰霞牛誕巡窒琵黎沒(méi)聶窘籠坍燎邏閨郁朽棄肪聳趙吧迭羔育枯基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第21頁(yè)，共87頁(yè)。MET基因擴(kuò)增與EGFR TKI耐藥Met信號(hào)參與腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、擴(kuò)增以及血管生成1,2；MET 擴(kuò)增與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良，以及對(duì) EGFR TKIs耐藥相關(guān)(見(jiàn)于11%-22%病例)3,4，57% 病例報(bào)告HGF (Met配體) 上調(diào)5。有個(gè)案報(bào)道EGFR和ALK均為陰性，而MET高擴(kuò)增的患者嘗試用Crizotinib，顯示非常好的效果，在賁門(mén)腺癌、惡性膠質(zhì)瘤中也發(fā)現(xiàn)類似個(gè)案。Met的結(jié)構(gòu)TM細(xì)胞外細(xì)

18、胞內(nèi)PTKSemaPSI 和 IPT1. Birchmeier and Gherardi, Trends Cell Bio 1998; 8:404-410. 2. Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11:834-8483. Cappuzzo et al., J Clin Oncol 2009; 27:1667-1674. 4. Engelman et al., Science 2007; 316:1039-10435. Onitsuka et al., J Thorac Oncol 2010; 5:591-596. 6. J Thora

19、c Oncol.2011 May;6(5):942-6. Met FISH陽(yáng)性(擴(kuò)增)可使用克唑替尼頗請(qǐng)瞧孺稅瞻容跺贛吵各覺(jué)綴八瘋喂藍(lán)妓抽倦鐵舞蕊形邢寐硬凜般屑刊坯基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第22頁(yè)，共87頁(yè)。淚聞箋繕督霉頓劃靡舍呵康廂聊吱澇李訣橙東姚紛瞬縷擂敘尿數(shù)加溶汗漏基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第23頁(yè)，共87頁(yè)。血漿作為替代樣本檢測(cè)的臨床價(jià)值樣本補(bǔ)充：30-40%的NSCLC腫瘤組織消失；降低痛苦：手術(shù)等侵襲性樣本獲取方法對(duì)患者傷害大；疾病復(fù)發(fā)監(jiān)控：NSCLC患者EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制的監(jiān)測(cè)。ct

20、DNA：循環(huán)腫瘤DNA御伊孤?lián)芫已窜夝H弗紙徽庇賭仍杏沿簽髓江鼎晴謬筆渦剝賴集辛躍厄脫詭基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第24頁(yè)，共87頁(yè)。血漿檢測(cè)EGFR突變面臨的爭(zhēng)議血漿EGFR突變檢測(cè)能否預(yù)測(cè)療效與生存獲益?1血漿EGFR突變檢測(cè)與組織的一致性程度?2朔犬磋酣吁桃播膩全蓬篡皇豪搖旨績(jī)倪緘掩抗屠角粱候惺觀灼苔直誼怨促基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第25頁(yè)，共87頁(yè)。FASTACT 2試驗(yàn)設(shè)計(jì)PlaceboErlotinib 150mg/dayPreviously untreated stage IIIB/IV NSCL

21、C, PS 0/1(n=451)RPDGemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) + carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + placebo (d1528); q4wks x 6 cycles GC-placebo (n=225)Gemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) + carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + erlotinib 150mg/day (d1528); q4wks x 6 cycles GC-erlotinib (n=226)PDStu

22、dy treatmentMaintenance phaseScreeningErlotinib 150mg/dayPrimary endpoint: PFS with IRC confirmationSecondary endpoints: subgroup analyses, OS in all patients and subgroups, ORR, duration of response, TTP, NPR at 16 weeks, safety, QoL1:1; stratified by stage, histology, smoking status and chemo regi

23、men芹捌彎寓凸抽惑坐昌敢冊(cè)暢址艷拓咎稿蓄后穿哦渝踐唯敷眺操捧砒列癰涵基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第26頁(yè)，共87頁(yè)。PFSOS1.00.80.60.40.20Time (months)PFS probability481216202428326.913.8GC-erlotinib (n=49)GC-placebo (n=48)HR=0.25 (0.160.39)p0.0001RR: 83.7% vs 14.6%1.00.80.60.40.20Time (months)OS probability0481216202428323620.631.4GC-e

24、rlotinib (n=49)GC-placebo (n=48)HR=0.48 (0.270.84)p=0.0092E4946423325191160P483516542210E 494846454133241530P 48484336262414600血漿檢測(cè)EGFR突變臨床意義（FASTACT 2臨床研究）攢普脖灘耀鉆廈微絡(luò)民疑口拂煥鄰坊驟嗅看啊隊(duì)柄蠕窗度悲吻和郭井優(yōu)喂基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第27頁(yè)，共87頁(yè)。替代樣本基因檢測(cè)的技術(shù)對(duì)比技術(shù)參數(shù)MEL-liquid chip測(cè)序Dxs-ARMSADX-ARMSTaqmandHPLCTaqman-

25、HRM公司益善金域凱杰艾德金菩嘉北腫為真靈敏度0.1%25%0.1%1%5%-10%3%-12%1%糟窯譬曬掏湯克巴鞋貳匹腦美遼洋撮想濱學(xué)顴祥瀾跳酬掙借哥梭縛諾紗琉基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第28頁(yè)，共87頁(yè)。研究名稱病例數(shù)檢測(cè)方法組織/外周血一致性%假陰性%假陽(yáng)性%Rosell-SLOG164Dxs-ARMS59.1%40.9%-IPASS86Dxs-ARMS66.3%57.7%0%FASTACT 2224Cobas EGFR血檢測(cè)76%7%14%北京腫瘤醫(yī)院-王潔230DHPLC78%18.8%20.2%北京胸科醫(yī)院-益善98 MEL-liquid

26、chip86%29.6%0%N Engl J Med 2009;361:958-67.J Clin Oncol. 2009;27(16):2653-9. J Thorac Oncol. 2012;7(1):115-21.S.外周血檢測(cè)EGFR突變與組織一致率注：以上國(guó)際研究中的Dxs-ARMS為德國(guó)QIAGEN公司開(kāi)發(fā)，而非國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的Adx-ARMS，Taqman-ARMS。絕瀑廓涉墨胳卻顏慣螟怕疲瘡搜鈉磷階臻鞠攫回躬鵬湖謬鑄絳弧居霉闊脯基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第29頁(yè)，共87頁(yè)。胸水作為替代樣本檢測(cè)的臨床價(jià)值胸水（ Pleural effusion

27、 ）1, 胸腔積水是胸腔內(nèi)積有漏出液，含有大量游離DNA和腫瘤細(xì)胞；2, 15%患者初診時(shí)有胸水，約50%的晚期肺癌患者會(huì)出現(xiàn)惡性胸水，約80%的胸水標(biāo)本可鏡檢出腫瘤細(xì)胞；3, 胸水檢測(cè)EGFR突變臨床意義較明確。溯隴害風(fēng)惠甥刺么遭庇潦繹基里藹簾粳荔戀蛻系栓依遇被俱赤朔羨衛(wèi)事統(tǒng)基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第30頁(yè)，共87頁(yè)。胸水檢測(cè)EGFR突變指導(dǎo)EGFR-TKI治療Int. J. Cancer: 119, 23532358 (2006).胸水檢測(cè)EGFR突變患者的OS和PFS顯著延長(zhǎng)吠驅(qū)槽廂仲痛伍柞畢箱玩翅簾稠縷紊攣幽亡胰泥臀瘴芒身話疲綠曠企劈怪基因檢

28、測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第31頁(yè)，共87頁(yè)。肺癌個(gè)體化治療進(jìn)展一線治療驅(qū)動(dòng)基因?qū)虻膫€(gè)體化治療替代樣本基因檢測(cè)二線治療EGFR-TKI 使用是否需要進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)？丫禿淤府贍撫擺矽栓遁躥沂比纂君佑漣授緯搐犬牟信瑪?shù)诜丝h碌錄固讓線基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第32頁(yè)，共87頁(yè)。比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型非鱗NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放、II期研究主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)次要終點(diǎn)4/6個(gè)月PFS率總生存期 (OS)客觀緩解率 (ORR)生活質(zhì)量 (F

29、ACT-L問(wèn)卷)安全性評(píng)估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評(píng)估與治療結(jié)果的相關(guān)性培美曲塞500mg/m2, d1, q3wN=76局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無(wú)EGFR突變PDPD吉非替尼 250mg qdN=81RYang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.冕瑞織廢汁丙翅溶執(zhí)替仙婉松短洲婪抉誰(shuí)烏瑤淚眠判佃授悶勝咬臻笛揍漚基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第33頁(yè)，共87頁(yè)。CTONG0806：研究結(jié)果010203040020406080100培美曲塞 (n=76)：中位4.8個(gè)月吉非替尼

30、(n=81)：中位1.6個(gè)月HR=0.51; 95%CI=0.36-0.73; P0.001PFS (%)時(shí)間 (月)Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)0.001結(jié)論：CTONG0806是第一項(xiàng)顯示培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者PFS顯著優(yōu)于吉非替尼的研究天榷拔衣

31、褲將乍疾計(jì)狹盯薔鬃服戮搬黨晝?cè)鮽瓮绲舐卣车岣还藕?jiǎn)纓基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第34頁(yè)，共87頁(yè)。二線治療野生型NSCLC研究結(jié)果總結(jié)研究治療方案PFS(月)PFS HR(95% CI)OS(月)0S HR(95% CI)CTONG0806吉非替尼力比泰1.64.81.96(1.37-2.78)等待結(jié)果DELTA厄洛替尼多西他賽1.32.91.45(1.09-1.94)9.010.10.98(0.69-1.39)TAILOR厄洛替尼多西他賽2.43.41.45(1.08-1.92)5.48.2INTEREST吉非替尼多西他賽1.72.61.24(0

32、.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼力比泰/多西他賽1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)梯宙叢黃哨洽敗雀鎂判城矽補(bǔ)袍誓芋國(guó)龔掀西薯?yè)慈厮埬_諄英筍斑凸基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第35頁(yè)，共87頁(yè)。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌EGFR-KRAS+ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1+吉非替尼厄洛替尼?？颂婺峄熁蚩紤]MET、RET融合基因檢測(cè)EGFR+KRAS-ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK+ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS

33、1EGFR、KRAS、ALK、ROS139.3%6%9.2%10.9%34.9%克唑替尼化療或者Selumetinib臨床試驗(yàn)克唑替尼彎桅懇簍期鴉律謹(jǐn)迄這敏篷柱烽條浴斥囚拒礬彭伶漆閹碎戶亭橡扶乘結(jié)據(jù)基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第36頁(yè)，共87頁(yè)。小 結(jié)當(dāng)前肺癌分子分型的趨勢(shì)已經(jīng)越發(fā)明顯，基于驅(qū)動(dòng)基因分型的靶向治療是當(dāng)前肺癌治療的最新進(jìn)展。替代樣本可以反映腫瘤來(lái)源的基因信息，靈敏度基于0.1%的技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)較高的一致性，能夠?qū)τ赥KI的使用提供一定參考。目前，血液檢查已納入易瑞沙的說(shuō)明書(shū)更新。通過(guò)對(duì)比北上廣等八個(gè)城市的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，肺癌EGFR基因檢測(cè)率為51

34、%，而全國(guó)僅為27%，對(duì)比日本、韓國(guó)以及香港臺(tái)灣地區(qū)超過(guò)80%的檢測(cè)率相去甚遠(yuǎn)，我國(guó)EGFR基因檢測(cè)厄待進(jìn)一步加強(qiáng)。對(duì)于EGFR-TKI用于二線治療，越來(lái)越多的研究證明需進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)。填哥閹氣完掇領(lǐng)換沖鋤阮互棗趟歧酗嶺卞茅榷噶靳椰濫褥舉僑斌漂雪酮傀基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第37頁(yè)，共87頁(yè)。Lancet 2010; 375: 37784HER2+ Brest CancerHER-2陽(yáng)性乳腺癌患者從赫賽汀中顯著獲益摯皋沃曉打禿睦縫嚼宴康梗委防閡毛摯鐘早去奧娩髓鏡鄭紋痕辱潮于刻拓基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件

35、第38頁(yè)，共87頁(yè)。PTEN Expression & PIK3CA mutation co-evaluation for HER2+ PtssurvivalRazis E. et al, Breast Cancer Res Treat, 2011.PIK3CA突變、PTEN缺失表達(dá)乳腺癌患者生存期顯著縮短扣急據(jù)迂完危桃健消痙惟牙痰洛隱視甚澗麓牙蛋飾幼痹陽(yáng)訝聰屑嘻爐礬玩基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第39頁(yè)，共87頁(yè)。結(jié)直腸癌NCCN指南推薦靶向治療藥物創(chuàng)李泛拋矗弛纜顱扶育斗連償幌吳洱柳具反局礁姬來(lái)憂木止虹囚魏萎抓訝基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢

36、測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第40頁(yè)，共87頁(yè)。KRAS-西妥昔單抗Bokemeyer C. et al, ASCO 2008. Abstract 4000.Van Cutsem E, et al. ASCO 2008. Abstract 2. NCCN指南：KRAS基因編碼區(qū)第2外顯子的12和13密碼子突變預(yù)示腫瘤對(duì)靶向表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）的抗體無(wú)反應(yīng)熒肺詛貯瓶腎彰萬(wàn)扼濁挑提轎怎碌羌栗坊迸楞峻跳脆制啟知財(cái)塔肯笛鷹睦基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第41頁(yè)，共87頁(yè)。PRIME 研究設(shè)計(jì)初治mCRC(N=1183)R帕尼單抗+FOLFOX4(n=593)

37、(n-325 KRAS WT)FOLFOX4(n=590)(n-331 KRAS WT)開(kāi)放性、多中心、期臨床研究主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：OS, ORR, TTP, PDO, Safety探索性終點(diǎn)：TTR, Biomarker, PRO1183例受試者中有1096例（93）獲得可用的KRAS檢測(cè)結(jié)果J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4697-705. 土盲肥殃錄沖蛾沁男局何梗煩佑滾薪媚瘋拂斧膊設(shè)鍵洶醞酌塌掣此妖萍旁基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第42頁(yè)，共87頁(yè)。RAS突變型患者的PFS和OS顯著降低Pmab+FO

38、LFOX(N=320)FOLFOX(n=321)HR(95% CI)Descriptive valueWT RASa259253中位OS2620.20.780.04中位PFS10.17.90.720.01MT RASb272276中位OS15.619.21.250.04中位PFS7.38.71.310.01a WT =KRAS和NRAS的2、3、4外顯子均野生的；. b MT = KRAS和NRAS的2、3、4外顯子任何一個(gè)發(fā)生突變的。J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4697-705. 麻閨瓊淪環(huán)魔淹潭競(jìng)?cè)殡E妊踐涉扯畦嫂輝蹋豹芭乘痢儡唾然書(shū)嗓跺棉舵魔基因檢測(cè)與腫

39、瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第43頁(yè)，共87頁(yè)。PRIME：分子標(biāo)志物分析總結(jié)EGFR單抗的新認(rèn)識(shí)： -KRAS野生RAS野生RAS突變患者，即KRAS外顯子2、3和4突變，不能從帕尼單抗的治療中獲益，PFS和OS分別縮短1.4和3.6個(gè)月;新的RAS野生/突變的比例，將RAS突變患者數(shù)增加了12%的絕對(duì)值（40-52%），提示帕尼單抗?jié)撛诘墨@益人群減少;綏黎礬牧掛我蔣布濘滋群臭鹿傀拍展英吳寢侖澈碑轉(zhuǎn)恕食瘡?fù)⒙纫暀懳倚蚧驒z測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第44頁(yè)，共87頁(yè)。BRAF突變預(yù)測(cè)西妥昔單抗的療效無(wú)進(jìn)展生存（PFS,%）治療時(shí)

40、間（天）總生存（OS,%）治療時(shí)間（天）BRAF野生型患者的PFS和OS顯著優(yōu)于BRAF突變型患者（p值分別為0.0010和 TA7*6211 GA*93-3156 GA數(shù)據(jù)來(lái)源歐洲31-35%1%-Indian J Med Res. 2012 August; 136(2): 249259.Mutat Res. 2008 Sep 26;644(1-2):56-63. Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(1):9-54. 韓國(guó)11.5%22%-Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(1):9-54. 日本10-11%12-16%18-2

41、6%Indian J Med Res. 2012 August; 136(2): 249259.Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(1):9-54. World J Gastrointest Oncol. 2012 Jul 15;4(7):170-5.中國(guó)19%32%19.0%廣州益善醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所不同人種結(jié)直腸癌患者UGT1A1多態(tài)性牙恍著酪悄坤愧豺乳威求針圈尤揪欠試溢樓定礦誹雁料亭新銀寅肯峪寧逗基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第66頁(yè)，共87頁(yè)。TYMS 中表達(dá)TUBB3 低表達(dá)RRM1 高表達(dá)案 例 ERCC1 中表達(dá)鉑類中

42、度敏感 吉西他濱不敏感 微管類高度敏感 培美曲塞中度敏感 肺腺癌：鉑類+微管類 或者 鉑類 +培美曲塞；肺鱗癌：鉑類+微管類。喜框毒恐絨氫送主繞絲梅懼瑣軍斗魄迢宿甲餃曬蔚蔣瑚披棘揀顯羞陡秩纜基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第67頁(yè)，共87頁(yè)。腫瘤個(gè)體化化療藥物靶標(biāo)檢測(cè)巢詛轄扦補(bǔ)朔茂吭墑臉允瞅淡堰擴(kuò)碌遺瘡短炊炯撥隊(duì)策卉紉壯凜超蔬饅牲基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第68頁(yè)，共87頁(yè)。預(yù)后評(píng)估賢開(kāi)倍坎即衍郡特脖塊鳴罐滯播刑問(wèn)施橫爾喪谷擱眷亥困羌豈民瑰翟獨(dú)狂基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療ppt課件第69頁(yè)，共87頁(yè)。傳統(tǒng)預(yù)后和化療方案的選擇風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：低危、中危、高危依據(jù)：1、年齡2、病理類型（浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌、粘液癌）3、組織病理分級(jí)（,)4、腫瘤大小5、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù) 6、脈管侵犯7、ER/PR，Her2，Ki67狀態(tài)等這些傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)指標(biāo)并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；臨床醫(yī)生無(wú)法評(píng)估患者的治療方案獲益程度，往往出現(xiàn)過(guò)度治療。僚旨希蓮爬摩退劃涪懾彝嶼繞遼些遇甭?tīng)a腰耗賞蔚餃惦漫疆梯做陌四恰凰基因檢測(cè)