病因與因果推斷(2)課件

1、病因與因果推斷Causes and Causal Inference第九章第1頁，共56頁。第一節(jié) 病因的概念第二節(jié) 病因研究的方法與步驟第三節(jié) 因果推斷目錄第2頁，共56頁。 病因定義 病因分類 病因模型 病因的作用方式第一節(jié) 病因的概念第3頁，共56頁。鬼神、上帝、天意金木水火土氣人活的傳染物迷信階段樸素唯物主義生物學(xué)病因 病原微生物 單一病因說 多病因說 單一病因 多病因病因概念的認(rèn)識(shí)歷程第4頁，共56頁。德國19世紀(jì)著名細(xì)菌學(xué)家發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結(jié)核菌1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng) Robert Koch (1852-1885）Koch法則每一例病人體內(nèi)都可以通過純培養(yǎng)分離到該病原體；在其他疾病

2、患者中沒有發(fā)現(xiàn)該病原體；該病原體能夠使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引發(fā)同樣的疾??；被實(shí)驗(yàn)感染的動(dòng)物中也能分離到該病原體。第5頁，共56頁。 Lilienfeld AM（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué) 流行病學(xué)教授那些能使人群發(fā)病概率增加的因素就是病因，減少這些因素中的一個(gè)或多個(gè)就會(huì)降低疾病發(fā)生的頻率。 對(duì)非傳染性疾病的病因的認(rèn)識(shí)第6頁，共56頁。病因是疾病發(fā)生中起重要作用的事件、條件或特征，沒有這些因素的存在，疾病就不會(huì)發(fā)生。Rothman KJ第7頁，共56頁。充分病因和必要病因充分病因(sufficient cause)：最低限度導(dǎo)致疾病發(fā)生的一系列條件、因素和事件。必要病因(necessary ca

3、use)：某種疾病的發(fā)生必須具有的某種因素，這種因素缺乏，疾病就不可能發(fā)生。但是有該因素的存在，卻并不會(huì)一定導(dǎo)致疾病的發(fā)生。第8頁，共56頁。 組分病因（component causes）：將聯(lián)合作用效果中的各個(gè)因素稱為組分病因。圖9-1 必要病因、充分病因和組分病因的關(guān)系第9頁，共56頁。現(xiàn)代流行病學(xué)病因定義病因（causation of disease）定義：那些能使人群發(fā)病概率增加的因素，就可以認(rèn)為是疾病的病因，其中某個(gè)或多個(gè)不存在時(shí)，人群疾病發(fā)生頻率就會(huì)下降。第10頁，共56頁。在復(fù)雜病因所致疾病或未明確病因時(shí)，相關(guān)致病因素常被稱為危險(xiǎn)因素。 危險(xiǎn)因素（ riskfactor）定義：第

4、11頁，共56頁。流行病學(xué)對(duì)病因的認(rèn)識(shí)在疾病防控上的重要意義倫敦寬街霍亂爆發(fā)死亡病例的地區(qū)分布（1854年）不必等待把某種疾病的所有危險(xiǎn)因素都搞清楚后再進(jìn)行防控，一旦從流行病學(xué)角度清楚了某種病因作用，即可針對(duì)該病因采取措施第12頁，共56頁。病因分類先天因素congenital factors后天因素acquired factors遺傳基因、染色體、性別差異等免疫狀況、年齡、發(fā)育、營養(yǎng)狀況、心理行為特征等生物因素biological factors物理因素physical factors化學(xué)因素chemical factors社會(huì)因素social factors第13頁，共56頁。三角模型致病

5、因子、宿主和環(huán)境是疾病發(fā)生的三要素，各占等邊三角形一個(gè)角三者處于相對(duì)平衡狀態(tài)，人體保持健康；其中某要素發(fā)生變化，三者失去平衡，將導(dǎo)致疾病圖9-2 流行病學(xué)三角宿主致病因子環(huán)境病因模型第14頁，共56頁。輪狀模型核心是宿主，其中的遺傳物質(zhì)有重要作用；外圍的輪子表示環(huán)境，包括生物、理化和社會(huì)環(huán)境強(qiáng)調(diào)環(huán)境與機(jī)體的密切關(guān)系以遺傳為主的疾病，遺傳核可大些；與環(huán)境密切的疾病，外圍的環(huán)境則大些圖9-3 輪狀模型 生 物 環(huán) 境 遺傳核 社 會(huì) 環(huán) 境宿主(人) 理 化 環(huán) 境第15頁，共56頁。病因鏈和病因網(wǎng)模型病因鏈(chain of causation)：指一種疾病的發(fā)生常是多種致病因素先后或同時(shí)連續(xù)作

6、用的結(jié)果病因網(wǎng)(web of causation)：指一種疾病的發(fā)生和流行，可能是兩條以上病因鏈并行作用，并彼此縱橫交錯(cuò)，交織如網(wǎng)第16頁，共56頁。病因鏈模型根據(jù)不同病因所在病因鏈上的位置分類近端病因（proximal cause）遠(yuǎn)端病因（distal cause）中間病因（intermediate cause）病 因第17頁，共56頁。圖9-4 常見慢性病的病因鏈第18頁，共56頁。圖9-5 肝癌發(fā)病的病因鏈和病因網(wǎng)模型示意圖第19頁，共56頁。大多數(shù)疾病由多因素所致相應(yīng)的防控措施也應(yīng)該是綜合性的針對(duì)病因鏈和病因網(wǎng)中的某些關(guān)鍵和薄弱環(huán)節(jié)采取措施，就可能降低疾病發(fā)生率多因素病因理論的實(shí)際意

7、義第20頁，共56頁。 病因的作用方式多因多病多種因素引起多種疾病的發(fā)生一因一病一種因素僅引起一種疾病的發(fā)生多因一病多種因素導(dǎo)致一種疾病的發(fā)生一因多病一種因素可以引起幾種疾病的發(fā)生病因的作用方式第21頁，共56頁。第二節(jié) 病因研究的方法與步驟病因研究的方法描述性研究分析性研究現(xiàn)況調(diào)查病例報(bào)告生態(tài)學(xué)研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究實(shí)驗(yàn)性研究臨床實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)建立病因假說驗(yàn)證病因假說檢驗(yàn)病因假說圖9-6 流行病學(xué)病因研究方法第22頁，共56頁。建立假說求同法（method of agreement） 事件（病例,A） 有關(guān)（暴露）因素A,B,C,D - x,w,y,zA,E,F,G - x,t,u,

8、v 所以，x是A的原因舉例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（x）Mill準(zhǔn)則（Mills canons）第23頁，共56頁。求異法（method of difference） 事件（對(duì)照,非A） 有關(guān)（暴露）因素B,C - (x不出現(xiàn)), w,yD,E - (x不出現(xiàn)), z,tF,G - (x不出現(xiàn)), u,v 所以，x是A的原因舉例：非肝癌個(gè)體（非A）均無乙肝感染（無x）第24頁，共56頁。同異并用法（joint method of agreement and difference） (1)求同部分+ (2)求異部分 所以，x是A的原因舉例：肝癌(A)病例均有乙肝感染(x)；非肝癌個(gè)體均無乙肝

9、感染第25頁，共56頁。共變法（method concomitant variation） 事件（效應(yīng),A）有關(guān)（暴露）因素A1,B,C - x1,w,yA2,D,E - x2,z,tA3,F,G - x3,u,v所以，x是A的原因舉例：隨著吸煙(x)量的增加，發(fā)生肺癌(A)的危險(xiǎn)性也增加第26頁，共56頁。剩余法（method of residues） 事件 有關(guān)（暴露）因素 A,B,C - x,w,y B - w C - y 所以，剩余的x是A的原因舉例：肝癌（A）的發(fā)生除了病毒感染(w)和黃曲霉毒素(y)能解釋的部分，還有未能解釋的部分，這部分就可歸因于其他“剩余”因素，如：飲水中的藻類

10、毒素(x)第27頁，共56頁。檢驗(yàn)假說流行病學(xué)常用的分析性研究方法有病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究論證的步驟一般是先做病例對(duì)照研究，然后做隊(duì)列研究 第28頁，共56頁。驗(yàn)證假說無論是通過流行病學(xué)，還是通過基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)或臨床醫(yī)學(xué)研究方法獲得的病因假說，最終仍需回到人群中，用實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的方法進(jìn)行驗(yàn)證研究方法多數(shù)是干預(yù)實(shí)驗(yàn)或類實(shí)驗(yàn)第29頁，共56頁。表9-1 不同研究方法的因果關(guān)系論證強(qiáng)度比較第30頁，共56頁。圖9-7 因果關(guān)聯(lián)的推導(dǎo)步驟觀察到的關(guān)聯(lián)排除機(jī)遇關(guān)聯(lián)（隨機(jī)誤差）有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)排除虛假關(guān)聯(lián)（選擇、測量偏倚）繼發(fā)關(guān)聯(lián)排除間接關(guān)聯(lián)（混雜偏倚）真實(shí)關(guān)聯(lián)（因果推斷）第31頁，共56頁。因果推斷的標(biāo)準(zhǔn)，Hil

11、ls criteria關(guān)聯(lián)的時(shí)序性劑量-反應(yīng)關(guān)系關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度生物學(xué)合理性關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性關(guān)聯(lián)的一致性關(guān)聯(lián)的特異性實(shí)驗(yàn)證據(jù)第三節(jié) 因果推斷第32頁，共56頁。關(guān)聯(lián)的時(shí)序性（temporality）指因與果出現(xiàn)的時(shí)間順序 懷疑病因X疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前，這在病因判斷中是唯一要求必備的條件。第33頁，共56頁。關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度（strength）指疾病與暴露因素之間關(guān)聯(lián)程度的大小，常用 OR 或 RR 值來描述關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大，存在因果關(guān)聯(lián)的可能性也越大第34頁，共56頁。關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性（consistency）指某因素與某疾病的關(guān)聯(lián)在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可獲得一致性的結(jié)論；系統(tǒng)綜

12、述和meta分析方法為多項(xiàng)研究結(jié)果的定性和定量合并提供技術(shù)支撐。第35頁，共56頁。指某因素只能引起某種特定的疾?。臣膊〉陌l(fā)生必須有某因素的暴露才會(huì)出現(xiàn)）關(guān)聯(lián)的特異性（specificity）第36頁，共56頁。劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-response relationship）指某因素暴露的劑量、時(shí)間與某種疾病的發(fā)生之間存在的一種階梯曲線；暴露劑量越大、時(shí)間越長，疾病發(fā)生的概率也越大。第37頁，共56頁。生物學(xué)合理性（biologic plausibility）指能從生物學(xué)發(fā)病機(jī)理上建立因果關(guān)聯(lián)的合理性；但是，在當(dāng)前雖不能用已有的生物醫(yī)學(xué)知識(shí)解釋的因果假設(shè)，不一定沒有成立的可能性，也可能

13、在未來被科學(xué)進(jìn)步所證實(shí)。第38頁，共56頁。關(guān)聯(lián)的一致性（coherence）指某因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)與該病已知的自然史和生物學(xué)原理相一致。第39頁，共56頁。實(shí)驗(yàn)證據(jù)（experimental evidence）指用實(shí)驗(yàn)方法證實(shí)去除可疑病因可引起某疾病發(fā)生頻率的下降或消滅，則表明該因果關(guān)聯(lián)存在終止效應(yīng)（cessation effect），其作為因果關(guān)聯(lián)的判定標(biāo)準(zhǔn)論證強(qiáng)度很高第40頁，共56頁。Hill標(biāo)準(zhǔn)的綜合判斷關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序是必需滿足的；關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度、關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性、劑量反應(yīng)關(guān)系及實(shí)驗(yàn)證據(jù)有非常重要的意義；其他標(biāo)準(zhǔn)可作為參考。在因果關(guān)系的判斷中，并不一定要求8條標(biāo)準(zhǔn)全部滿足。但滿足的條件越

14、多，則其因果關(guān)聯(lián)成立的可能性越大。第41頁，共56頁。應(yīng)用實(shí)例幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍1982年澳大利亞醫(yī)生Barry Marshall 和 Robin Warren發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌與胃潰瘍的因果關(guān)聯(lián)第42頁，共56頁。關(guān)聯(lián)的時(shí)序性幽門螺桿菌感染早于十二指腸潰瘍的發(fā)生前瞻性隊(duì)列研究：隨機(jī)抽樣既往無上消化道潰瘍的2416人，隨訪11年（ Rosenstock S et al. Gut ） 第43頁，共56頁。關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度綜合多項(xiàng)研究表明幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍間存在著強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，OR值可達(dá)416美國夏威夷的巢式病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：幽門螺桿菌感染者發(fā)生十二指腸潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)是沒有感染者的4倍（95

15、%CI：1.114.2）我國的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明：幽門螺桿菌感染與胃十二指腸潰瘍關(guān)聯(lián)的OR值達(dá) 15.63（ 95% CI ：5.0548.43)第44頁，共56頁。關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性世界上不同國家的大多研究均支持兩者之間的關(guān)聯(lián)系統(tǒng)綜述：非洲17個(gè)國家內(nèi)窺鏡確診的40項(xiàng)前瞻性研究，累計(jì)受檢人群20531例（ Agha A et al. Scand J Gastroenterol）綜合分析發(fā)現(xiàn)：幽門螺桿菌感染相關(guān)消化道疾病在該地區(qū)常見，其中十二指腸潰瘍4326例（21.1%），胃潰瘍 691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。與其他地區(qū)的研究結(jié)果一致。第45頁，共56頁。關(guān)聯(lián)的特異性幽門螺桿

16、菌感染與十二指腸潰瘍關(guān)聯(lián)的特異性表現(xiàn)在：用幽門螺桿菌感染動(dòng)物，能使之發(fā)生胃十二指腸潰瘍、慢性胃炎，病理改變與人類感染相似根除性治療幽門螺桿菌感染后可預(yù)防十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)70%95%十二指腸潰瘍患者的胃竇部可檢出幽門螺桿菌感染幽門螺桿菌者發(fā)生十二指腸潰瘍的比率比沒有感染者高的多第46頁，共56頁。劑量-反應(yīng)關(guān)系隨著幽門螺桿菌感染率的下降，十二指腸潰瘍的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率也呈下降趨勢(shì)，存在較為明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系過去的30多年間，歐美等很多發(fā)達(dá)國家的幽門螺桿菌的人群感染率出現(xiàn)了明顯下降，而十二指腸潰瘍發(fā)病率和患病率也隨之出現(xiàn)了下降第47頁，共56頁。臺(tái)灣一項(xiàng)基于人群的研究分析胃十二指腸潰瘍住院率的10年

17、變化情況劑量-反應(yīng)關(guān)系71 因十二指腸潰瘍住院率，1997-2007，降低了71%；并且在不同性別、不同年齡和不同等級(jí)醫(yī)院中均呈現(xiàn)這種下降趨勢(shì) 幽門螺桿菌根除治療同期有202%的增加46.4/10萬13.6/10萬（/10萬）第48頁，共56頁。生物學(xué)合理性幽門螺桿菌胃竇部黏膜的上皮細(xì)胞刺激胃竇G細(xì)胞增加胃泌素的分泌胃竇D細(xì)胞釋放生長抑素胃腸黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)功能損害胃酸分泌過多十二指腸酸液濃度的升高十二指腸內(nèi)的胃上皮化生黏膜損傷并導(dǎo)致十二指腸潰瘍形成第49頁，共56頁。關(guān)聯(lián)的一致性諸多基礎(chǔ)與臨床研究表明幽門螺桿菌可引起胃竇炎和胃酸過度分泌Ohkusa等將不同幽門螺桿菌菌株經(jīng)口服接種于蒙古沙土鼠，12周后發(fā)現(xiàn)：各組的感染率高達(dá)80%100%其中一組14周齡的沙土鼠十二指腸淺表潰瘍發(fā)生率達(dá)33%10只對(duì)照組沙土鼠均無感染和潰瘍的發(fā)生（P0.05）第50頁，共56頁。實(shí)驗(yàn)證據(jù)Ford等人對(duì)世界上52項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的meta分析表明:在促進(jìn)十二指腸潰瘍愈合方面，幽門螺桿菌根除治療組明顯優(yōu)于抑酸組和未治療組；在預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)方面，根除治療組效果也遠(yuǎn)優(yōu)于未治療組第51頁，共56頁。結(jié)論 按照因果推斷標(biāo)準(zhǔn)，幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍的因果