大腸癌的內(nèi)治療課件

1、大腸癌的內(nèi)科治療 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 腫瘤醫(yī)院 王金萬第1頁，共76頁。乙狀結(jié)腸 12%-14%盲腸及升結(jié)腸 7%-9.5%降結(jié)腸 3.4%脾區(qū) 0.6%-3%橫結(jié)腸 3%肝區(qū) 0.7%-2.7%結(jié)腸大 腸 癌 56%-70%直腸第2頁，共76頁。流行病學(xué) 發(fā)病有增高趨勢(shì)全球第3西方第2我國第4發(fā)病/死亡未獲控制治療發(fā)揮一定作用 死亡不見下降全球第3 胃，肝，CRC 現(xiàn)患比例居高第 2：乳腺，CRC常見可治第3頁，共76頁。Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2019 ;50:16.發(fā)病率 死亡率Melanoma

2、of skinOral cavity & pharynxLung & bronchusPancreasKidney & renal pelvisColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others4%3%16%2%3%10%29%6%3%5%19%EsophagusLung & bronchusPancreasLiver & intrahepatic bile ductStomachColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins

3、 lymphomaAll others3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%2019年男性常見腫瘤第4頁，共76頁。Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2019 50:16.2%15%25%5%2%11%5%2%5%4%2%21%Melanoma of skinThyroidBreastLung & bronchusPancreasColon & rectumOvaryUterine corpusUrinary bladderNon-Hodgkins lymphomaAll others3%2%30%12%2%11

4、%4%6%2%4%22%Brain & other nervous systemBreastLung & bronchusPancreasStomachColon & rectumOvaryUterine corpusNon-Hodgkins lymphomaLeukemiaMultiple myelomaAll others發(fā)病率 死亡率2019年女性常見腫瘤第5頁，共76頁。 TX 不能估價(jià)原發(fā)腫瘤 T0 未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤 TiS 原位癌:位于粘膜層或侵犯固有膜 T1 腫瘤侵犯粘膜下層 T2 腫瘤侵犯肌層 T3 腫瘤侵透肌層達(dá)漿膜下,或侵犯結(jié)腸旁或直腸旁組織,但 未穿破腹膜 T4 腫瘤直接侵

5、犯其他器官*或結(jié)構(gòu)和/或穿破臟層腹膜*T4直接侵犯包括大腸癌的其他段,如盲腸癌侵及乙狀結(jié)腸 TNM分期 (AJCC 2019)T 原發(fā)腫瘤第6頁，共76頁。 NX 不能估價(jià)局部淋巴結(jié) N0 無局部淋巴結(jié) N1 13個(gè)局部淋巴結(jié) N2 4個(gè)以上局部淋巴結(jié) MX 不能估價(jià)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N 局部淋巴結(jié)M 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第7頁，共76頁。IIIA期 T1 N1 M0 T2 N1 M0 IIIB期 T3 N1 M0 T4 N1 M0IIIC期 任何 T N2 M0IIA期 T3 N0 M0 IIB期 T4 N0 M00期 Tis N0 M I期 T1 N0 M0 T2 N0 M0

6、 IV 期 任何T 任何N M1臨床分期 (AJCC2019)NCI guideline:Treatment decisions should be made with reference to the TNM classification,rather than the older Dukes or the Modified Astler-Coller (MAC) classification schema. 第8頁，共76頁。晚期大腸癌的治療輔助化療大腸癌的內(nèi)科治療第9頁，共76頁。診斷時(shí)分期III期：3040%I期：15%IV期 ：2025%II期：2030%第10頁，共76頁。大腸癌內(nèi)

7、科治療的演變 以5-FU 為主單藥 RR1015%MST 10M聯(lián)合化療，療效并未提高 5-FU由推注改為持續(xù)點(diǎn)滴與CF聯(lián)合(生化調(diào)節(jié)) RR2030%, QOL 新藥不斷出現(xiàn) 5-FU衍生物 L-OHP CPT-11 靶向治療5060年代7080年代90年代 90年代后第11頁，共76頁。 70-90%的病人可能進(jìn)行根治性手術(shù) 最新進(jìn)展: 根治性切除率提高 Burgundy : 1976 : 69.3% 1991 : 91.9% 75 years : 56.4% 90.5% 5 年總生存率低于60% 由于手術(shù)和早期診斷技術(shù)的進(jìn)步,總生 存已有所提高治療現(xiàn)狀第12頁，共76頁。與最佳支持治療(

8、BSC)相比延長生存 (至少6個(gè)月) 提高生活質(zhì)量(QOL)早期治療對(duì)患者有利延緩腫瘤相關(guān)癥狀的發(fā)生癥狀改善:PR的病人可改善90% ; SD的病人可改善65%似乎有利于老年病人 (適合化療的老年病人)提高局部治療的可能性(手術(shù), 射頻 .)晚期大腸癌的化療第13頁，共76頁。100%074%62%43%13%7%其他tomOXACampto5-FU類ASCO，2019 治療ACRC的常用藥物第14頁，共76頁。藥物 例數(shù) CR+PR（%）5-FU 339 175-FUDR 147 22MMC 274 18CTX 96 18CCNU 243 9BCNU 197 12MECCNU 168 11T

9、omudex 176 26CPT-11 178 18L-OHP 37 27大腸癌單藥化療療效第15頁，共76頁。大腸癌聯(lián)合化療療效方案 例數(shù) CR+PR（%）5-FU+CF 971 285-FU+DDP 316 265-FU+MTX 423 245-FU+MMC 186 225-FU+MeCCNu 436 195-FU+MeCCNu+VCR 397 18MeCCNu+6TG+5-FU 39 175-FU+MMC+MeCCNu 24 295-FU+DTIC+BCNU+VCR 112(初治） 38 48（復(fù)治） 21L-OHP+5-FU/FA 60（初治） 34.3L-OHP+5-FU/FA 37

10、0(復(fù)治) 14.6第16頁，共76頁。生化反應(yīng)調(diào)節(jié)劑使氟尿嘧啶增效dUMPCH2FH4TSdUMPTSdTMPDNA細(xì)胞繁殖CH2FH4FH2+TS5-FUFdUMPCH2FH4TSFdUMPTSdTMPDNA復(fù)制 受抑制CH2FH4三聯(lián)復(fù)合物，可分離三聯(lián)復(fù)合物穩(wěn)定，不可分離CH2FH4細(xì)胞繁殖停止正常細(xì)胞代謝：-FU+CF治療:增效第17頁，共76頁。Results of the meta-analysis: 5FU + Folinic Acid (FA)A significant increase in No survival advantage response rateP 10-71

11、1%5FU alonen=578Response rate %10080604020008121824303642485FU5FU + FA% of patientsmonths Advanced CRC Meta-Analysis Project. JCO 199223%5FU + FAn=803Enhancing activity of 5-FU5-FU alone or 5-FU + FA? 第18頁，共76頁。氟尿嘧啶持續(xù)輸注氟尿嘧啶傳統(tǒng)給藥方法: 1.氟尿嘧啶的半衰期短,約1020min 2.氟尿嘧啶屬于細(xì)胞周期特異性藥物,只作用于細(xì)胞周期的S期,與癌細(xì)胞接接觸時(shí)間短,抗癌效果差氟尿

12、嘧啶持續(xù)輸注方法: 1.腫瘤細(xì)胞暴露于氟尿嘧啶的作用時(shí)間延長 2.持續(xù)輸注氟尿嘧啶的總劑量強(qiáng)度提高 3.對(duì)胸苷酸合成酶(TS)抑制時(shí)間長,增加對(duì)DNA合成障礙.第19頁，共76頁。De Gramont方案: LV 200mg/m2 iv 2h d1、2 5FU 400mg/m2 iv bolus d1、2 5FU 600mg/m2 civ 22hr d1、2 2周重復(fù)第20頁，共76頁。Six trials (1219 pts.)5-FU bolus5-FU CIpResponse rate (%)114220.0002Survival (months) 111.312.10.04Toxici

13、ty: grade 3-4 neutropenia(%)23140.0001Hand-foot syndrome (%)213340.00015-FU bolus vs 5-FU CI meta-analysis1 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 20192 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 2019第21頁，共76頁。LV/5-FU規(guī)范給藥方法Mayo Clinic: LV200mg/m2, I.V. 2hr. 5-FU 370mg/m2, bolus,5d, q4w LV20mg/m2, bolus, 5-F

14、U 425mg/m2, bolus, 5d, q4wde Gramont: LV 200mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 400mg/m2, bolus (LV5FU2) 5-FU 600mg/m2, CIV 22hr, d1-2,q2wAIO: LV500mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 2.6-3.0/m2, CIV, 24hr, qw6,q8w第22頁，共76頁。Mayo, de Gramont, AIO治療ACRC比較Kohne(2019)第23頁，共76頁。輔助化療在大腸癌治療中的作用？第24頁，共76頁。 III 期大腸癌的輔助化療九十年代以后, 多個(gè)臨床研究顯

15、示出以5-FU為基礎(chǔ)的方案是有效的6個(gè)月的5-FU/FA 作為Dukes C (III)期結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案已被普遍接受生存率可提高5-10%(Royce ME, Hoff PM, Pazdur R.Drugs Aging 2000 Sep;17(3):201-16 )(Midgley R, Kerr D. Expert Opin Investig Drugs 2019 Jun;10(6):1011-9)第25頁，共76頁。III期大腸癌的輔助化療 (1) Ann Intern Med 2019 ;122: 321-326 5-FU聯(lián)合左旋咪唑是手術(shù)后可以耐受的輔助化療方案.該方案已被證

16、實(shí)可以提高III期CRC病人的無病生存期(DFS) 和總生存(OS) . 手術(shù) LEV 5FU-LEV 腫瘤復(fù)發(fā)率 56 % 55 % 39 % 5年生存率 47 %49 % 60 %(929 patients)IMPACT第26頁，共76頁。III期大腸癌的輔助化療(2)NCCTG - NCIC6 months (12 months) 5FU-LEV 5FU-FA + LEV PEvent Free 64% (69%) 66 % (70%) NSOverall 63% (72%) 75% (66%) 0.03(915 patients / 17 % stage II) JCO 2019 ;1

17、6: 295-300 在方案相同的情況下,1整年的化療并不比6個(gè)月的化療更有臨床益處第27頁，共76頁。III期大腸癌的輔助化療(3) Oncology 2019 ; 13: 307-17 6個(gè)月的 5-FU/FA可以作為高危切除的結(jié)腸癌病人的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案(3759 patients)INT 0089Arm5 ys DFS5ys OS5-FU/LEV56 %63 %5-FU+ HDFA60 %66 %5-FU + LDFA60 %67 %5-FU + LDFA+ LEV60 %67 %第28頁，共76頁。III期大腸癌的輔助化療(4)QUASAR-1 5FU-FA 5FU-FA + LEV

18、 PRisk of Recurrence 34.9 % 37.0 % 0.16at 3 Year 3 Years Survival 71.5 % 69.4 %0.06(4947 patients) Lancet 2000 ;355: 1588-1596 5FU/FA-LEV輔助化療的生存低于5FU-FA輔助化療方案高劑量與低劑量FA方案沒有區(qū)別 5FU-FA 每周或每月方案沒有區(qū)別第29頁，共76頁。II &III期大腸癌的輔助化療(5)Pooled analysis of 7 phs III trials 5FU-FA or 5FU + LEV Surgery P (5 trials) (2

19、 trials) aloneRisk of Recurrence ?% ?% 70歲)毒付反應(yīng)的發(fā)生率并沒有提高 ,只有1個(gè)研究顯示中性粒細(xì)胞減少增加. 第30頁，共76頁。II期大腸癌的輔助化療輔助化療對(duì)于 Dukes B (II期) 結(jié)腸癌或Dukes B/C 直腸癌的作用是有爭議的II 期 CRC 的輔助化療應(yīng)局限于臨床研究 II 期 CRC 輔助化療的作用將通過隨機(jī)研究進(jìn)一步予以確認(rèn) 第31頁，共76頁。II期大腸癌的輔助化療(B2)Meta-Analysis IMPACT B2 5 Year Survival5FU-FAControlP (Unilat)Event Free 76 %

20、 73%0.061 (0.137*)Overall 82% 80%0.057 (0.130*)* After adjustement for age and differentiation(1016 patients) JCO 2019 ;17: 1356-1363 第32頁，共76頁。 結(jié)直腸癌輔助化療的進(jìn)一步發(fā)展新的活性藥物將進(jìn)一步提高輔助化療的效果為了得到臨床認(rèn)可,新的活性藥物必須至少具有與最佳的靜脈滴注5FU/LV方案一樣的生存優(yōu)勢(shì)第33頁，共76頁。New drugs inadvanced colorectal cancer第34頁，共76頁。二線RR 13.5% PT-11單藥治療

21、ACRC（一線）第35頁，共76頁。Douillard方案： Irinotecan 180 mg/m2 d1 Leucovorin 200 mg/m2 d 1 2 5-FU 400 mg/m2 IV bolus, then 5-FU 600 mg/m2 CIV 22h d 1 2 q2w CPT-11聯(lián)合LV/5-FU治療大腸癌 Irinotecan 100 mg/m2 d1; leucovorin 500 mg/m2 d1 5-FU 2.0 g/m2 IV 或 CIV 24h weekly x 4 every 52 weeks.AIO 方案：第36頁，共76頁。FOLFIRI 方案：Irin

22、otecan 180 mg/m2 d1leucovorin 400 mg/m2 d15-FU 400 mg/m2 IV d15-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2w Irinotecan 125 mg/m2 5-FU 500 mg/m2IV bolus leucovorin 20 mg/m2 IV bolus Weekly4 out of 6 weeksIFL (or Saltz)方案： 第37頁，共76頁。 Saltz Irinotecan5FU(b)/LV + 5FU(b)/LV Douillard Irinotecan5FU(i)/LV + 5FU(i)/LV Khne

23、/ Van Cutsem Irinotecan5FU/LV(AIO) +5FU/LV (AIO) RR% 21 39 23 41 31.5 54.2 TTP(mos) 4.7 6.7 4.4 6.4 (PFS) 6.4 8.5 OS(mos) 12.9 14.0 14.1 17.4 16.9 20.1開普拓+5-FU/LV vs 5-FU/LV一線治療ACRC III期隨機(jī)研究第38頁，共76頁。L-OHP治療晚期大腸癌 單藥初治：有效率20-24%，中位緩解期5-6個(gè)月，中位生存期12-14.5個(gè)月。單藥復(fù)治（接受過5-FU）:有效率10%。第39頁，共76頁。FOLFOX系列方案 OXA

24、85mg/m2 d1LV 200mg/m2 d1、25-FU 400mg/m2 iv d1、25-FU 600mg/m2 CIV 22h d1、2 q2W FOLFOX4方案:FOLFOX6方案:OXA 100mg/m2 LV 400mg/m2 5-FU 400mg/m2 bolus5-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2W第40頁，共76頁。FOLFOX4 VS LV/5-FU2一線治療ACRC臨床研究LV 5-FU CIVLV 5-FU CIVLV5-FU CIVLV5-FU CIVD15-FU bolus5-FU bolusD2D15-FU bolus5-FU bolusD

25、2ROXAFOLFOX4:LV5-FU2:de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47. 研究設(shè)計(jì)第41頁，共76頁。FOLFOX4 VS LV/5-FU2一線治療ACRC臨床研究 FOLFOX4 LV/5-FU2 P值RR 50.7% 22.3% 0.003中位FPS 9.0月 6.2月 0.0001OS 16.2月 14.7月 0.12結(jié)果分析de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):

26、2938-47. 第42頁，共76頁。Pat(N)RR (%)mTTP(months)mS(months) LV5FU215102.68.7 Oxaliplatin 15 FOLFOX41529.9p0.00015.6p0.00019.8n.s.Intergroup Study2nd line MCRC after failure to IFL (N=459)Randomized phase III studyM. Rothenberg et al., ASCO 2019External review of responses第43頁，共76頁。CPT-11 180 mg/

27、m2 IV+ 簡化的 LV5FUV 308試驗(yàn)隨機(jī)化, 多中心, 開放性, 前瞻性, III期臨床研究FOLFIRIFOLFOX6L-OHP 100 mg/m2 IV+ 簡化的 LV5FUFOLFOX6FOLFIRI直至進(jìn)展直至進(jìn)展直至進(jìn)展A組B組直至進(jìn)展隨機(jī)分組第44頁，共76頁。V 308 治療方案2 h1 h 30L Folinic Acid200 mg/m25FU 2,4 to 3 g/m2持續(xù)靜滴CPT-11180 mg/m22 h46 h5FU 400 mg/m2靜推FOLFIRIFOLFOX65FU 400 mg/m2靜推L Folinic Acid200 mg/m2 5FU 2

28、,4 to 3 g/m2持續(xù)靜滴L-OHP100 mg/m22 h46 h1.5h第45頁，共76頁。V 308 療效結(jié)果FOLFIRIFOLFOX 14.4 月FOLFOXFOLFIRI11.5 月中位至進(jìn)展時(shí)間 主要終點(diǎn)第46頁，共76頁。3563415FOLFOX6n = 81二線404915個(gè)月時(shí)無進(jìn)展0.921.520.4中位總生存期(月)0.650.68p value11.514.4中位總TTP(月)8179ORR + SD %54 (5)56 (3)ORR (CR) %FOLFOX6n = 111一線FOLFIRIn = 109一線A組B組V 308 療效結(jié)果FOLFIRIn =

29、 69二線第47頁，共76頁。34061391*2095103117FOLFIRIn = 68FOLFOX6n = 82* + 19% neurotoxicity gr. 3 related to Folfox 1st line49 56* 1 toxic death11031392434011141*644250.050.050.050.05nsns0.055374 0.001V 308 總體安全性 NCI-CTC 3-4度發(fā)生率口腔炎惡心脫發(fā) (gr. 2)神經(jīng)毒性 (gr. 3)腹瀉發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少FOLFOX6n = 110FOLFIRIn = 110 A組 B組 S

30、pecific modified Levy scale總體第48頁，共76頁。V 308 研究結(jié)論FOLFIRI/FOLFOX治療策略 : 適合大多數(shù)病人 取得了20 個(gè)月以上的中位總生存期這是迄今為止轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療史上所取得的最長中位總生存期第49頁，共76頁。Xeloda 腸道Xeloda5-DFCR5-DFUR5-DFCR5-DFUR5-FU肝臟CECYDCYDTP腫瘤組織5-DFCR：5-脫氧-5-氟胞苷5-DFUR：5-脫氧-5-氟尿苷CE:羧基酯酶CYD:胞苷脫氨酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶Xeloda第50頁，共76頁。Xeloda對(duì)照5FU/CF(Mayo-clinic) Xe

31、loda 5FU/CF P (n=603) (n=604) RR 22.4% 13.2% 30 分鐘)開普拓聯(lián)合希羅達(dá)第61頁，共76頁。意大利研究 療效 (n = 34)RR: 62% CI95:44-78%Bajetta et al, ECCO 2019開普拓聯(lián)合希羅達(dá)第62頁，共76頁。意大利研究 3-4 度不良事件2520151050Incidence (%) 腹瀉 手足綜合癥 脫發(fā) 惡心 粒細(xì)胞減少Treatment arm A (n = 22)Treatment arm B (n = 24)(5)(4)(4)(0)(3)(0)(1)(3)(1)(3)() = nE. Bajetta

32、 et al., ECCO 2019開普拓聯(lián)合希羅達(dá)第63頁，共76頁。RANDOMIZED開普拓 + 5-FU / LV 80 mg/m2 + weekly 5-FU/LV (n = 93)開普拓 + 草酸鉑 80 mg/m2 weekly + 85 mg/m2 biweekly (n = 91)VERSUSII 期研究 一線治療研究設(shè)計(jì) A. Schalhorn et al, ASCO 2019 開普拓聯(lián)合草酸鉑第64頁，共76頁。8891疾病控制率(%)5148有效率 (%)16.616.7開普拓草酸鉑 (n = 91)6.93-4度腹瀉(%) 15.4生存期 (月)開普拓5FU/LV(

33、n = 93)開普拓聯(lián)合草酸鉑 II 期研究 一線治療初步結(jié)果 A. Schalhorn et al, ASCO 2019第65頁，共76頁。PtsLineRR (%)95%CISurv.mthsAuthor開普拓 200 mg/m草酸鉑 85 mg/m, q d 22302nd*2310-4212Becouarn et al 2019開普拓 200 mg/m草酸鉑 85 mg/m, q d 22332nd*176-3611Rougier et al 2019開普拓 300 mg/m, q d 1 或150 mg/m d1 和 8草酸鉑 85 mg/m d2, q d 22472nd*4932

34、-66TTP9Beretta et al 2019開普拓 175 mg/m草酸鉑 85 mg/m, q d 15*471st4430-6016Scheithauer et al 2019開普拓聯(lián)合草酸鉑 II 期研究 一線和二線治療 * 5-FU/LV治療失敗后; * 二線治療用 raltitrexed第66頁，共76頁。希羅達(dá)聯(lián)合草酸鉑XELOX方案: Xeloda 1000mg/m2 口服 bid d1-14 L-OHP 130mg/m2 iv d1 Q3w多中心國際協(xié)作期臨床研究 一線治療E.Van Cutsem, C.Twelves, J.Tabernero, et al. ASCO2

35、019 ,Abstract1023第67頁，共76頁。 療效 結(jié)果 95% CI總體有效率 55% 45-65% 病情穩(wěn)定 31% 22-42%中位疾病進(jìn)展時(shí)間 7.6月 6.4-8.4月 中位總生存期 19.5月 15.3-?希羅達(dá)聯(lián)合草酸鉑度不良反應(yīng) 發(fā)生率感覺神經(jīng)病變 16%腹瀉 16%惡心/嘔吐 13%中性粒細(xì)胞下降 7%血小板下降 4%手足綜合癥 2%第68頁，共76頁。RANDOMIZEDIFL(開普拓+5-FU / LV)+Bevacizumab(n = 403)IFL(開普拓+5-FU / LV)+安慰劑(n = 412)VERSUS III 期研究 研究設(shè)計(jì) Herbert Hurwitz et al, ASCO 2019 開普拓聯(lián)合5-FU/LV,Bevacizumab第69頁，共76頁。IFL/Bevacizumab(n = 403) IFL/安慰劑 P (n = 412) 有效率 (%) 44.9 34.7 0.029有效持續(xù)時(shí)間(月) 10.