《性激素藥理學(xué)》教學(xué)課件

1、性激素類藥與避孕藥中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院藥理何 進(jìn)第1頁，共31頁。性激素類藥 雌激素 17-b-Estradiol(E2) 雌二醇 Estrone(E1) 雌酮 Estrio(E3) 雌三醇雌激素拮抗藥Clomiphene 氯米芬Tamoxifen 他莫昔芬 孕激素Medroxyprogesterone acetate 乙酸甲羥孕酮Norethindrone acetate 炔諾酮孕激素拮抗藥Mifepristone 米非司酮 雄激素Testosterone睪酮Methyltestosterone 甲睪酮Fluoxymesterone氟甲睪酮 雄激素拮抗藥Cyproterone 環(huán)丙孕酮第2頁，

2、共31頁。三種天然性激素結(jié)構(gòu)第3頁，共31頁。雌激素與孕激素的分泌 - 下丘腦垂體卵巢軸調(diào)節(jié)第4頁，共31頁。雌激素天然雌激素活性17-b-Estradiol(E2) 雌二醇Estrone(E1) 雌酮Estrio(E3) 雌三醇 100 % 33 % l2 %脂溶性：高；肝首過代謝明顯不能口服；透皮貼片或注射第5頁，共31頁。雌激素的生物合成途徑芳香酶：卵巢、胎盤、睪丸、脂肪組織、骨、腦雌二醇雌三醇第6頁，共31頁。合成雌激素 stilboestrol 乙烯雌酚（第一個(gè)合成雌激素） ethinyl estradiol 炔雌醇 quinestrol 炔雌醚C17位R2為乙炔基，可抑制肝首過代謝

3、第7頁，共31頁。雌激素的作用機(jī)制未結(jié)合的ER激動(dòng)劑與ER結(jié)合拮抗劑與ER結(jié)合第8頁，共31頁。雌激素的生理作用與藥理作用發(fā)育作用女性：促進(jìn)青春期改變與雌性性征的發(fā)育男性：減少青春期生長，延緩骨骼的成熟與骨垢閉合雌激素與孕激素 參與月經(jīng)周期的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)從卵巢的卵泡或黃體分泌促進(jìn)子宮內(nèi)膜成熟參與妊娠 if it occurs第9頁，共31頁。月經(jīng)周期與激素的關(guān)系第10頁，共31頁。代謝效應(yīng)：正性效應(yīng)：減少破骨細(xì)胞的活性與數(shù)量 減少骨的吸收降低血漿腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、內(nèi)皮素-1水平（長期使用） 軟化血管；升高HDL水平，輕度降低 LDL與膽固醇水平 降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)負(fù)性效應(yīng)：膽固醇分泌

4、、膽酸分泌膽結(jié)石形成凝血與纖溶途徑 靜脈血栓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)第11頁，共31頁。6070年代，無對(duì)抗雌激素治療更年期綜合癥，增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)雌激素與孕激素合用，降低子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)子宮切除患者，可以單獨(dú)使用雌激素臨床應(yīng)用： 復(fù)方口服避孕藥：炔雌醇2035g/d 激素替代療法更年期：炔雌醇510g/d口服避孕藥的副作用遠(yuǎn)大于激素替代療法雌激素不良反應(yīng)呈劑量依賴性雌激素的治療作用第12頁，共31頁。 更年期 Menopause42歲52歲 卵泡對(duì)FSH與LH不敏感雌激素分泌開始減少 排卵與月經(jīng)周期不規(guī)則，最后停止雌激素水平降至1/10甚至更少FSH與LH 的血液濃度增高10倍甚至更多 產(chǎn)生一系列不愉快的

5、身體與情緒癥狀 第13頁，共31頁。激素替代療法主要益處：抑制骨吸收，減少骨質(zhì)疏松癥與髖骨骨折（20頭12月死亡）明顯改善血管舒縮癥狀：潮熱和寒冷、不適的出汗和感覺異常雌激素缺乏預(yù)防心血管疾?。簞?dòng)脈粥樣硬化神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)泌尿生殖道上皮萎縮年齡骨重量更年期前更年期后每年減少 0.5%每年減少 23%第14頁，共31頁。雌激素不良反應(yīng)增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)限制其臨床應(yīng)用定期婦科檢查 (at least once a year)惡心、嘔吐（繼續(xù)用藥可消失）深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加3倍膽囊疾病增加23倍子宮內(nèi)膜癌低劑量雌激素與孕激素合用，降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)第15頁，共31頁。雌激素拮抗藥 氯米芬 Clomip

6、hene雌激素受體部分激動(dòng)劑阻斷雌激素對(duì)腺垂體的負(fù)反饋抑制，增加FSH、LH分泌女性：促進(jìn)卵泡成熟 抗不孕多胎 (up to 10%)男性：促進(jìn)精子生成睪酮對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋在很大程度上由雌激素所介導(dǎo)第16頁，共31頁。SERMs的雌激素樣作用具有組織選擇性SERMs的理想藥理作用在于兩方面：在骨、腦、肝等組織產(chǎn)生雌激素樣作用有益作用在乳腺、子宮內(nèi)膜等組織產(chǎn)生抗雌激素樣作用有害作用選擇性雌激素受體調(diào)質(zhì) (SERMs)第17頁，共31頁。選擇性雌激素受體調(diào)質(zhì)(SERMs) -他莫昔芬tamoxifen雌激素受體的競爭性的部分激動(dòng)劑第18頁，共31頁。Tamoxifen的抗雌激素樣作用抑制乳腺

7、癌細(xì)胞的增殖Tamoxifen的雌激素樣作用刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖在骨具有抗吸收作用降低LDL與脂蛋白水平，但是不增加HDL與甘油三酯水平深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加23倍第19頁，共31頁。Tamoxifen的臨床應(yīng)用用于治療絕經(jīng)后婦女的(ER+)乳腺癌在乳腺具有抗雌激素樣作用用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松減少破骨細(xì)胞的活性與數(shù)量第20頁，共31頁。選擇性雌激素受體調(diào)質(zhì)(SERMs) -雷洛昔芬raloxifeneraloxifene對(duì)脂肪代謝與骨的作用與tamoxifen相似優(yōu)點(diǎn)：不刺激乳腺與子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖不增加這兩種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)FDA推薦用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松第21頁，共31頁。孕激素Pro

8、gestins天然孕激素：孕酮（progesterone）合成的口服孕激素：甲孕酮（Medroxyprogesterone）炔諾酮（Norethindrone）第22頁，共31頁。孕激素孕酮 Progesterone主要由黃體分泌生理效應(yīng)月經(jīng)周期抑制雌激素引起的子宮內(nèi)膜增殖作用，促進(jìn)分泌性子宮內(nèi)膜的發(fā)育 如未受精，孕酮分泌減少，月經(jīng)期開始促進(jìn)與保持妊娠 妊娠期間，孕酮由胎盤分泌，抑制月經(jīng)與子宮收縮，防止自發(fā)性的流產(chǎn)促進(jìn)乳腺腺泡增生 第23頁，共31頁。臨床應(yīng)用 -progesterone與雌激素合用復(fù)方口服避孕藥激素替代療法其它用途： 功能性子宮出血習(xí)慣性流產(chǎn)不良反應(yīng)：惡心、體液潴留、乳房脹痛

9、第24頁，共31頁。孕激素受體拮抗劑臨床應(yīng)用墮胎藥 (懷孕后49日內(nèi)) FDA：與米索前列醇合用（成功率90）不良反應(yīng)：嚴(yán)重子宮出血，持續(xù)817日事后避孕藥：防止著床不良反應(yīng)：嘔吐、腹瀉、腹痛抗孕激素藥 -米非司酮（mifepristone）第25頁，共31頁。雄激素（Androgens）天然雄激素睪酮 （Testosterone）口服在肝內(nèi)迅速破壞失效合成雄激素：肝首過代謝明顯 甲基睪酮（Methyltestosterone）氟甲睪酮（Fluoxymesterone）第26頁，共31頁。雄激素的生理作用在青春期男性促進(jìn)男性性征發(fā)育增加肌肉大小、力量與速度刺激紅細(xì)胞生成增強(qiáng)免疫功能第27頁，共31頁。臨床應(yīng)用：用于性欲低下男性的激素替代治療作為蛋白同化藥物逆轉(zhuǎn)外傷或手術(shù)后的蛋白丟失貧血雄激素現(xiàn)已經(jīng)被erythropoietin代替第28頁，共31頁。作用機(jī)制：一種孕激素，有微弱的阻斷雄激素受體作用負(fù)反饋抑制FSH、LH分泌 抑制雄激素分泌 臨床應(yīng)用：治療女性嚴(yán)重痤瘡與多毛癥用于男性男性性功能亢進(jìn)前列腺癌不良反應(yīng)多，少用抗雄激素類藥-環(huán)丙孕酮（cyproterone） 第29頁，共31頁?？诜茉兴?Oral Contracept