“精準(zhǔn)醫(yī)療”下的個(gè)體化用藥基因檢測(cè)醫(yī)學(xué)教學(xué)課件

1、下的個(gè)體化用藥基因檢測(cè)“精準(zhǔn)醫(yī)療”第1頁(yè)，共208頁(yè)。個(gè)體化用藥基因的背景01基因檢測(cè)技術(shù)原理02在臨床的實(shí)際應(yīng)用03Table of Contents第2頁(yè)，共208頁(yè)。第3頁(yè)，共208頁(yè)。第4頁(yè)，共208頁(yè)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（口號(hào)）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（標(biāo)準(zhǔn)）個(gè)體化醫(yī)療（目標(biāo)）第5頁(yè)，共208頁(yè)。個(gè)體化醫(yī)療是精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分！第6頁(yè)，共208頁(yè)。藥 物 的 真 實(shí) 世 界藥物有效率？ADR發(fā)生率？基因與藥物？正確的藥物：因藥而異正確的劑量：因量而異正確的患者：因人而異決 策問(wèn) 題醫(yī)生不是算命先生，無(wú)法算準(zhǔn)每個(gè)病人的治療效果。第7頁(yè)，共208頁(yè)。第8頁(yè)，共208頁(yè)。第9頁(yè)，共208頁(yè)。DRUGDISEASE第1

2、0頁(yè)，共208頁(yè)。 DNA分子是由腺嘌呤（A） 、胞嘧啶(C）、鳥(niǎo)嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA專有）和尿嘧啶（U，RNA專有）堿基排列組成,每個(gè)人都存在差異，將其稱為多態(tài)性。 人類的基因發(fā)現(xiàn)幾百萬(wàn)由單一的堿基變換而形成的位點(diǎn)既SNP，它意味著個(gè)人間最小的遺傳差異。 A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鳥(niǎo)嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTCGTGCTCTATTAACAGCACGAGATAATTGT堿基的排列組合與遺傳差異第11頁(yè)，共208頁(yè)。SNP（單核苷酸多態(tài)性）Single Nucleotide Polymorphisms，是指在基因組上單個(gè)核苷酸的變異，包括

3、轉(zhuǎn)換、顛換、缺失和插入，形成的遺傳標(biāo)記，其數(shù)量很多，多態(tài)性豐富。通常所說(shuō)的SNP都是二等位多態(tài)性的。這種變異可能是轉(zhuǎn)換(CT，在其互補(bǔ)鏈上則為GA)第12頁(yè)，共208頁(yè)。SNP（單核苷酸多態(tài)性）書寫形式（rs4425/ABCB1 3435CT/ABCB1 C3435T）野生型：指在野生群體中觀察到的最高頻率的表型，或具有這種表型的系統(tǒng)、生物和基因。野生型和突變型是一個(gè)相對(duì)概念；野生型不等于“好”；第13頁(yè)，共208頁(yè)。SNP（單核苷酸多態(tài)性）SNP檢測(cè)與分析：主要取材于外周血；藥物作用的毒副作用和不良反應(yīng)首先要考慮從SNP角度入手進(jìn)行分析，這一點(diǎn)不需要置疑！至于對(duì)療效和生存期分析， SNP的作

4、用視具體情況而異，相對(duì)間接了一些。第14頁(yè)，共208頁(yè)?；?因 變 異Genetic MutationSomatic Mutation第15頁(yè)，共208頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因組基因變異 (單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶?jìng)€(gè)體化用藥的發(fā)展01約59%的藥物不良反應(yīng)與遺傳相關(guān)第16頁(yè)，共208頁(yè)。研究的對(duì)象藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體；藥物代謝（滅活/轉(zhuǎn)化）酶；第17頁(yè)，共208頁(yè)。*NEJM 2003第18頁(yè)，共208頁(yè)?；驒z測(cè)技術(shù)原理02方法學(xué)：熒光原位雜交（1020bp）A寡核苷酸探針：3端接有熒光素（紅圈），5端接有淬滅基團(tuán)（紅點(diǎn)）未雜交時(shí)，成自身環(huán)狀，不發(fā)出熒光

5、。35Q+A35=T模版G有特異核酸SNP位點(diǎn)的模板雜交后，探針打開(kāi)，淬滅基團(tuán)遠(yuǎn)離熒光素，發(fā)出熒光第19頁(yè)，共208頁(yè)。探針雜交采集標(biāo)本提取基因組DNA/RNAPCR擴(kuò)增顯色/掃描電泳檢測(cè)純化PCR產(chǎn)物基因芯片焦磷酸測(cè)序雙脫氧標(biāo)記毛細(xì)管電泳焦磷酸測(cè)序雙脫氧測(cè)序RT-PCR實(shí)時(shí)熒光PCR血液或組織標(biāo)本W(wǎng)BC或組織勻漿染色體核型分析或雜交測(cè)序（系統(tǒng)自動(dòng)完成）數(shù)字熒光分子雜交和雜交測(cè)序出現(xiàn)污染的高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié) 低風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)基因檢測(cè)技術(shù)原理02避開(kāi)PCR環(huán)節(jié)，前處理簡(jiǎn)單第20頁(yè)，共208頁(yè)。FDA關(guān)心的二個(gè)問(wèn)題1.檢測(cè)有效性 Analysis Validity2.臨床有效性 Clinical Validit

6、y第21頁(yè)，共208頁(yè)。個(gè)體化醫(yī)療的臨床應(yīng)用第22頁(yè)，共208頁(yè)。231.TPMT & 硫唑嘌呤（AZA）第23頁(yè)，共208頁(yè)。12AZA常規(guī)治療IBD的特點(diǎn)43AZA&IBD40%IBD患者會(huì)出現(xiàn)肝、消化道和骨髓毒性。15-28%IBD患者會(huì)出現(xiàn)血液毒性，可致命2-9%IBD患者由于嚴(yán)重的ADR而終止治療10-25%IBD患者對(duì)AZA治療無(wú)應(yīng)答在消化領(lǐng)域的應(yīng)用03第24頁(yè)，共208頁(yè)。AZA代謝通路03TPMT（巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶）與AZA代謝MeMPN:6-甲巰基嘌呤 TGN：6-巰鳥(niǎo)嘌呤核苷酸第25頁(yè)，共208頁(yè)。TPMT突變位點(diǎn)03已探明TPMT突變*1S*31 其中影響TPMT活性的

7、：第26頁(yè)，共208頁(yè)。TPMT突變影響03TPMT活性、蛋白水平，及代謝產(chǎn)物水平與其基因突變密切相關(guān)。代謝產(chǎn)物活性及人群分布蛋白水平野生型雜合子純合子第27頁(yè)，共208頁(yè)。TPMT突變頻率03TPMT *3C位點(diǎn)是國(guó)人突變的主要位點(diǎn)（1%-3%）第28頁(yè)，共208頁(yè)。AZA副作用03硫唑嘌呤藥物說(shuō)明書：TPMT缺乏癥的病人對(duì)AZA的骨髓抑制作用異常敏感；尤其是與TPMT抑制劑(別嘌呤醇、美沙拉嗪、奧沙拉嗪或柳氮磺砒啶)合用時(shí)，此作用會(huì)加重。證據(jù)級(jí)別（LEVEL IA）第29頁(yè)，共208頁(yè)。AZA用藥建議03FDA 用藥建議：（1）正?；蛐停?1/*1）的患者開(kāi)始劑量（例如2-3mg/kg/

8、d），根據(jù)疾病的類型調(diào)整劑量，兩周后達(dá)到藥物濃度的穩(wěn)態(tài)；（2）雜合子突變（*1/*3C TPMT活性中度降低）的患者應(yīng)減少劑量正常起始劑量的30-50%，例如1-1.5mg/kg/d，根據(jù)耐受程度調(diào)整劑量。2-4周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。如果發(fā)生骨髓抑制需要繼續(xù)降低劑量；（3）純合子突變（*3C/*3C）TPMT活性完全缺失的患者，劑量降低到1/10，由原來(lái)的每天一次變成每周只給三次，根據(jù)骨髓抑制的程度和特別疾病的需要調(diào)整；換藥；（4）由于擁有正常TPMT活性和基因型的個(gè)體仍然有可能出現(xiàn)血細(xì)胞減少癥，血象檢查仍需每月至少一次。第30頁(yè)，共208頁(yè)。多項(xiàng)研究指出：盡管TPMT基因突變率較低，但仍然建

9、議臨床醫(yī)師在使用硫唑嘌呤藥物前應(yīng)進(jìn)行TPMT基因檢測(cè)，根據(jù)TPMT基因型進(jìn)行用藥可有效避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。在使用硫唑嘌呤治療炎癥性腸炎和急性淋巴細(xì)胞白血病時(shí)，通過(guò)TPMT基因分型指導(dǎo)用藥，從而避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，平均可分別節(jié)省$1300和$3000.AZA用藥建議03第31頁(yè)，共208頁(yè)。AZA基因型指導(dǎo)03第32頁(yè)，共208頁(yè)。AZA基因型指導(dǎo)03第33頁(yè)，共208頁(yè)。第34頁(yè)，共208頁(yè)。報(bào)告說(shuō)明TPMT 突變頻率較低；1.5%雜合子提示臨床減量；同時(shí)避免別嘌醇，美沙拉嗪等抑制TPMT活性藥物第35頁(yè)，共208頁(yè)。新臨床問(wèn)題TPMT 在亞洲人群中突變率較低；但AZA誘導(dǎo)的骨髓抑制現(xiàn)

10、象亞洲人群較歐美人群更多;TPMT變異無(wú)法解釋此現(xiàn)象；第36頁(yè)，共208頁(yè)。A NEW MUTATION第37頁(yè)，共208頁(yè)。NUDT15（p.Arg139Cys）NUDT15:nucleoside diphosphatelinked moiety X-type motif 15 核酸氧化抑制基因：分解由于氧化而遭到破壞的特定類型的DNA組成成分第38頁(yè)，共208頁(yè)。NUDT15（p.Arg139Cys）純合突變TT型（n=14）中全部發(fā)生3-4級(jí)白細(xì)胞減少；野生型（CC型）（n=199）中4人發(fā)生3級(jí)副反應(yīng)；(P=10-19*)第39頁(yè)，共208頁(yè)。此變異與AZA誘導(dǎo)的骨髓抑制密切相關(guān)OR=

11、39.65第40頁(yè)，共208頁(yè)。此變異在亞洲人群中高發(fā)9%0.9%NUDT15變異 ： LEVEL 1B第41頁(yè)，共208頁(yè)。2.氯吡格雷個(gè)體化治療（PCI）第42頁(yè)，共208頁(yè)。前體藥物氯吡格雷第43頁(yè)，共208頁(yè)。CYP2C19的多態(tài)性研究CYP2C19基因型與代謝表型*2*3*17代謝表型GGGGCCEM/RM(正常代謝)CTUM（超快代謝）TTUM（超快代謝）GACCIM（中間代謝）CTIM（中間代謝）TTIM（中間代謝）AACCPM（慢代謝）CTIM（中間代謝）TTIM（中間代謝）AGGGCCIM（中間代謝）CTIM（中間代謝）TTIM（中間代謝）GACCPM（慢代謝）CTIM（中間

12、代謝）TTIM（中間代謝）AACCPM（慢代謝）CTPM（慢代謝）TTPM（慢代謝）AAGGCCPM（慢代謝）CTIM（中間代謝）TTIM（中間代謝）GACCPM（慢代謝）CTPM（慢代謝）TTPM（慢代謝）AACCPM（慢代謝）CTPM（慢代謝）TTPM（慢代謝）我們可以根據(jù)CYP2C19的基因型將其代謝表型分為4類：超快代謝型 UM快代謝型 EM/RM中間代謝型IM慢代謝型PM第44頁(yè)，共208頁(yè)。第45頁(yè)，共208頁(yè)。其藥動(dòng)學(xué)反應(yīng)被分為UM EM IM PM 4種代謝型，無(wú)論氯吡格雷600、 300還是75mg的不同劑量，活性代謝物和血小板抑制效應(yīng)都呈劑量依賴性降低，越來(lái)越容易發(fā)生血栓第

13、46頁(yè)，共208頁(yè)。GWAS將ADP刺激的氯吡格雷血小板聚集反應(yīng)定位CYP2C19所在的基因簇CYP2C19*2攜帶者同非攜帶者相比心血管病1 年病死率增加HR=2.42倍（95% CI 1.18-4.99)第47頁(yè)，共208頁(yè)。FDA的黑框警告氯吡格雷1997年美國(guó)批準(zhǔn)上市2006年報(bào)道CYP2C18*2抗血小板功能降低；2009年起失功能等位基因副反應(yīng)開(kāi)始報(bào)道, 如CYP2C19*2型年輕人心梗用藥者心血管病終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)增加到3.69倍；支架術(shù)后1 月內(nèi)再狹窄率增加， CYP2C19低功能等位基因冠脈綜合癥死亡心梗卒中等終點(diǎn)時(shí)間增加； 2010年發(fā)現(xiàn)增加總死亡， 2010年3月 FDA出臺(tái)

14、黑框警告明示失功能基因型或換藥第48頁(yè)，共208頁(yè)。警 告 內(nèi) 容警告：氯吡格雷代謝不良者，其在體內(nèi)不能有效地轉(zhuǎn)化為發(fā)揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低提醒：醫(yī)生應(yīng)了解目前可以對(duì)編碼CYP的CYP2C19基因進(jìn)行檢測(cè)，可以選擇進(jìn)行此項(xiàng)檢查來(lái)判斷患者CYP2C19的功能。建議：已經(jīng)證實(shí)的氯吡格雷代謝不良者，醫(yī)生應(yīng)考慮應(yīng)用其他抗血小板藥物，或增加氯吡格雷的劑量。第49頁(yè)，共208頁(yè)。第50頁(yè)，共208頁(yè)。中間代謝型，可以通過(guò)加大劑量糾正血小板反應(yīng)；而慢代謝型則不行第51頁(yè)，共208頁(yè)。第52頁(yè)，共208頁(yè)。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)對(duì)：中間代謝型（IM）：高血栓風(fēng)險(xiǎn)可考慮增加劑量（150mg）或更換替格瑞

15、洛，聯(lián)用西洛他唑等；慢代謝型（PM）：更換替格瑞洛；第53頁(yè)，共208頁(yè)。無(wú)論何種CYP2C19基因型，替格瑞洛均能提供一致獲益154CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中國(guó)人群中的比例約為30%28.8%8.6%06012018024030036002468101206012018024030036002468101211.2%10.0%心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)隨機(jī)后時(shí)間(天)隨機(jī)后時(shí)間(天)氯吡格雷組，功能缺失等位基因攜帶者(n=1,388)氯吡格雷組，功能缺失等位基因無(wú)攜帶者(n=3,516)替格瑞洛組，功能缺失等位基因攜

16、帶者(n=1,384)替格瑞洛組，功能缺失等位基因無(wú)攜帶者(n=3,554)1. Wallentin L, et al. Lancet. 2010; 376(9749):1320-1328. 2.李彥等. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 2012; 28(9):694-697.第54頁(yè)，共208頁(yè)。臨床矛盾CYP2C19快代謝病人行血小板功能檢測(cè)出現(xiàn)氯吡格雷抵抗；CYP2C19慢代謝病人行血小板功能檢測(cè)正常；第55頁(yè)，共208頁(yè)。其他影響氯吡格雷代謝的因素高齡、高糖化血紅蛋白水平等；氯吡格雷代謝不良還與其他一些基因的遺傳變異有關(guān)，如ABCB1基因異常、PON1基因突變等，與CYP2C19突變共存時(shí)可能加重

17、氯吡格雷代謝不良的程度第56頁(yè)，共208頁(yè)。高血糖降低氯吡格雷的療效57de Mendonca Furtado RH, et al. 2015 ACC Abstracts 1122-362.對(duì)85例接受阿司匹林長(zhǎng)期治療的慢性CAD患者, 研究氯吡格雷與雷尼替丁或奧美拉唑合用對(duì)血小板聚集的影響PRUHbA1c血糖(mg/dL)7%7%P值120120P值基線(n=85)219.04254.350.036219.76249.040.057氯吡格雷后(n=85)147190.830.032145.11189.170.019抑制率（%）32.8924.9733.9724.04第57頁(yè)，共208頁(yè)。PO

18、N-1：AA純合，半年后出現(xiàn)支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)比為12.90，出現(xiàn)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比為4.93。第58頁(yè)，共208頁(yè)?；颊呋蛐停涸摶颊吣壳安捎冒⑺酒チ致?lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療。從基因型角度考慮，患者CYP2C19酶為慢代謝型，PON1野生型，恐無(wú)法產(chǎn)生足夠的氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物，氯吡格雷抵抗風(fēng)險(xiǎn)較高。該抗血小板方案可能無(wú)法發(fā)揮足夠的抗血小板作用；患者用藥前血小板聚集率（ADP） 76% 用藥后 65.10%；明顯氯吡格雷抵抗，遠(yuǎn)期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)大，建議更換抗血小板藥物！第59頁(yè)，共208頁(yè)。前體藥，酸性環(huán)境下活化，進(jìn)入壁細(xì)胞作用于H+/K+-ATP酶，使酶失活，抑制胃酸。第一代：奧美拉唑，蘭索

19、拉唑，泮托拉唑 第二代：雷貝拉唑，埃索美拉唑PPI 藥物03第60頁(yè)，共208頁(yè)。PPI vs CYP2C190390%的PPI類藥物通過(guò)CYP2C19代謝排出體外CYP2C19基因突變對(duì)藥物治療效果有深遠(yuǎn)影響第61頁(yè)，共208頁(yè)。PPI vs CYP2C1903藥動(dòng)參數(shù)奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3達(dá)峰時(shí)間（h）0.5-3.522.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物與生物利用度延遲吸收總量無(wú)影響延遲吸收總量無(wú)影響無(wú)影響無(wú)影響減小蛋白結(jié)合率（%）95979894.8-97.597主要代謝途

20、徑CYP2C19CYP3A4CYP2C19非酶CYP2C19（代謝比率）(R98%,S73%)(R56.6%,S81%)80%73%次要代謝途徑CYP3A4CYP2C19CYP3A4CYP3A4CYP2C19CYP3A4（代謝比率）(R2%,S27%)(R40.4%,S13%)20%27%腎清除（%）72-8013-14809080第62頁(yè)，共208頁(yè)。合并用藥奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑氯吡格雷+-+他汀類+華法林+地高辛+達(dá)比加群酯+環(huán)孢素+-胺碘酮-+-PPI與其他藥物相互作用03第63頁(yè)，共208頁(yè)。Phenotype GenotypeRM（正常）CYP2C19 *1/*

21、1IM （中間）CYP2C19 (*1/*2, *1/*3, *17/*2, *17/*3)PM （慢代謝）CYP2C19 (*2/*2, *2/*3, *3/*3)UM （快代謝）CYP2C19 (*17/*17)CYP2C19基因型03第64頁(yè)，共208頁(yè)。不同基因型使用奧美拉唑效果UM型，服用奧美拉唑后，血藥濃度低，胃內(nèi)PH值升高最小，療效最差或無(wú)效。RM型，藥效也不理想。IM型，藥效較好PM型，藥效最好第65頁(yè)，共208頁(yè)。質(zhì)子泵抑制劑對(duì)胃內(nèi)pH值的提高，與2C19基因型有關(guān)（包括雷貝拉唑）雷貝拉唑PM型效果最好，RM型效果差第66頁(yè)，共208頁(yè)。幽門螺桿菌的根除率與CYP 2C19基

22、因型相關(guān)（包括雷貝拉唑）雷貝拉唑PM型效果最好，RM型效果差第67頁(yè)，共208頁(yè)。NIH，Pharm GKB，荷蘭皇家藥師協(xié)會(huì)建議：CYP 2C19 *17/*17： UM， Helicobacter pylori eradication esomeprazole： recommend to consider dose increase by 50-100% lansoprazole ： recommend to consider dose increase by 200% omeprazole ：recommend to consider dose increase by 100-200%

23、pantoprazole ：consider dose increase by 400% rabeprazole ：no recommendations at this timePPI根據(jù)基因型調(diào)整03第68頁(yè)，共208頁(yè)。第69頁(yè)，共208頁(yè)。表型用藥UM劑量加倍RM or EM正常高劑量，and/or 加用其他藥物（如法莫替?。㊣M正常劑量PM正常劑量PPI根據(jù)基因型調(diào)整03第70頁(yè)，共208頁(yè)。3.抗凝治療新指引(華法林)第71頁(yè)，共208頁(yè)。一、深靜脈血栓或肺栓塞1、華法林 通常情況下，患者在治療過(guò)程中，只有33%-64%的時(shí)間達(dá)標(biāo). 與劑量直接相關(guān)的ADR發(fā)生率為 6 39%治療矛盾

24、：劑量不夠發(fā)生血栓，劑量過(guò)大有出血的風(fēng)險(xiǎn)第72頁(yè)，共208頁(yè)。CYP2C9負(fù)責(zé)清除S-華法林體成無(wú)活性產(chǎn)物，有50余種SNPs,其中CYP2C9*2和*3使酶活嚴(yán)重下降，清除華分別下降30%和80%易導(dǎo)致華蓄積，需要減少藥量。維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體(VKORC) 是華法林的作用靶點(diǎn)，啟動(dòng)子區(qū)-1639G/A多態(tài)致啟動(dòng)子表達(dá)不同， A需要降低減少30%華法林用藥。VKORC1中國(guó)人突變高于歐美人群，造成華法林敏感性強(qiáng)于歐洲人群 第73頁(yè)，共208頁(yè)。第74頁(yè)，共208頁(yè)。GWAS研究：第75頁(yè)，共208頁(yè)。CYP2C9*2和*3在亞洲人突變頻率較低VKORC1 突變?cè)趤喼奕烁哳l突變近年研究

25、發(fā)現(xiàn)亞洲人高頻的CYP4F2基因突變解釋部分華法林劑量第76頁(yè)，共208頁(yè)。1.CYP2C9/VKORC1 基因型提前預(yù)判避免初始劑量過(guò)大第77頁(yè)，共208頁(yè)。維持劑量2.根據(jù)IWPC公式，預(yù)估維持劑量，加快達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，減少ADR第78頁(yè)，共208頁(yè)。根據(jù)基因檢測(cè)盒臨床信息發(fā)展了一系列經(jīng)驗(yàn)證的華法林用藥劑量預(yù)測(cè)算法(如國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)的算法) 。這些算法預(yù)測(cè)能力類似，約解釋40-65%劑量變異(主要為白人). 而單用臨床信息僅能估計(jì)約20%劑量變異研究推動(dòng)了NIH資助大規(guī)模華法林臨床試驗(yàn)的研究，也促使FDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林的產(chǎn)品說(shuō)明書上要求在警示信息中標(biāo)明人的遺傳差異可能

26、影響其對(duì)該藥物的反應(yīng)但是華法林使用者常規(guī)臨床基因檢測(cè)的依據(jù)還需大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。易出血的病人、連用其他抗凝藥開(kāi)支太大等情況等可基因檢測(cè) 華法林基因指導(dǎo)的現(xiàn)狀與展望第79頁(yè)，共208頁(yè)。報(bào)告要素結(jié)合患者基因型、體表面積；臨床合并用藥情況；應(yīng)用IWPC公式給予一個(gè)合理的解釋；推薦合理的抗凝或抗血小板方案；對(duì)部分少見(jiàn)情況，可給予深度測(cè)序?qū)ふ以?；?0頁(yè)，共208頁(yè)。4.丙戊酸（VPA）的個(gè)體化治療第81頁(yè)，共208頁(yè)。丙戊酸（德巴金）作為常用的抗癲癇用藥；主要通過(guò)提高-GABA和谷氨酸神經(jīng)元傳導(dǎo)功能第82頁(yè)，共208頁(yè)。丙戊酸（德巴金）的ADR；最常見(jiàn)的VPA的毒副作用的早期癥狀包括食欲不振,惡

27、心,嘔吐。VPA引起的毒副作用及其影響的器官主要是肝臟。研宄的最多的也是VPA引起的肝毒性*。（Nanau 2013）大部分肝毒性是非特異性，溫和的，但是：當(dāng)VPA治療Alpers綜合癥時(shí)，會(huì)引發(fā)急性肝損傷，直至死亡。第83頁(yè)，共208頁(yè)。Alpers綜合癥Alpers綜合征是一類由于編碼線粒體DNA聚合酶的核基因POLG的突變導(dǎo)致的線粒體疾病，Alpers綜合征主要的臨床癥狀包括癲癇、精神運(yùn)動(dòng)衰退、膽管細(xì)胞增生、肝細(xì)胞板瓦解、肝細(xì)胞局部壞死、脂肪變性、薄壁組織疾病或者肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞等等。第84頁(yè)，共208頁(yè)。POLG1基因突變目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的POLG的突變有147種,其中有79種突變可以導(dǎo)致

28、Alpers綜合征,在所有這些POLG的突變中,p.A467T+W748S是最常見(jiàn)(60%)的突變類型 (Stumpfand Copeland, 2011).p.A467T突變，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)POLG表達(dá)減少，線粒體缺失異常。在外界VPA的刺激性下引發(fā)肝細(xì)胞凋亡；FDA LABEL第85頁(yè)，共208頁(yè)。P450酶系與VPACYP2C9 和 CYP2C19 是丙戊酸生物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵代謝酶。*Perucca 2002. CYP2C19基因型與代謝表型*2*3代謝表型GGGGEM/RM(正常代謝)GAIM（中間代謝）AAPM（慢代謝）AGGGIM（中間代謝）GAPM（慢代謝）AAGGPM（慢代謝）我們可

29、以根據(jù)CYP2C19的基因型將其代謝表型分為4類:CYP2C9:中國(guó)人群中主要是CYP2C9 *3位點(diǎn)突變攜帶者（3-5%）第86頁(yè)，共208頁(yè)。P450酶系對(duì)VPA劑量的影響CYP2C19 PM型代謝型較EM型降低18.8% 【2000 Mamiya】CYP2C9 *3位點(diǎn)攜帶者降低48% 【Cinzia F 2006】其血藥濃度還受年齡，體重，合并用藥因素影響；第87頁(yè)，共208頁(yè)。阿司匹林的個(gè)體化治療第88頁(yè)，共208頁(yè)。P2Y12阻斷劑ASACOXADPADPP2Y12Collagen & thrombin TXA2ActivationTXA2Jarvis B, Simpson K.

30、Drugs 2000; 60: 34777.TXB2=70%;VerifyNow ASU =550U（報(bào)道不一致 5%-10%-55%）目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)！第90頁(yè)，共208頁(yè)。ASA抵抗可能的原因：1、患者依從性差；2、阿司匹林服用劑量不足；3、同時(shí)服用相互作用藥物例：布洛芬4、血小板經(jīng)其他途徑激活；5、基因多態(tài)性6、非動(dòng)脈粥樣硬化事件引發(fā)心血管事件；第91頁(yè)，共208頁(yè)。（1）GP IIIa PlA2： (ITGB3:1565TC) (1.1-3.4%) GP IIb/IIIa 受體多態(tài)性- GP IIIa多態(tài)性 導(dǎo)致Leu33Pro Leu:PLA1 Pro:PLA2阿司匹林抵抗主要基因

31、，靶點(diǎn)；尤其是突變型A2等位基因 CC：行支架術(shù)后，其亞急性血栓事件發(fā)生率是TT純合子的5倍，需要更高劑量的阿司匹林才能達(dá)到抗凝效果。第92頁(yè)，共208頁(yè)。（2）PTGS1(-842AG)：COX-1多態(tài)性位點(diǎn)；（1%）多態(tài)性妨礙了ASA對(duì)ser-530位點(diǎn)進(jìn)行乙?；?，影響ASA作用；檢出GG基因型：阿司匹林抵抗風(fēng)險(xiǎn)高（HR：10）心血管事件發(fā)生率高（HR：2.55）。*Int J Cardiol.2013第93頁(yè)，共208頁(yè)。（3）PEAR1 ：血小板聚集受體1 INVEST-GENES Cohort:GWAS Results： rs12041331與血小板聚集相關(guān)； 5%第94頁(yè)，共208

32、頁(yè)。其改變血小板聚集作用只在使用DAPI后起作用；Baseline P=0.89第95頁(yè)，共208頁(yè)。Survival第96頁(yè)，共208頁(yè)。ASANon-ASA第97頁(yè)，共208頁(yè)。ASA可疑抵抗：1、更換抗血小板藥物或劑量；2、P2Y12受體抑制劑抵抗的考量；3、聯(lián)用其他抗血小板藥物；4、尋找原因，加強(qiáng)患者的依從性；第98頁(yè)，共208頁(yè)。4. HLA-B 15:02&HLA-B 58:01(SJS/TEN)第99頁(yè)，共208頁(yè)。HLA基因的特點(diǎn)位于6號(hào)染色體上短臂上，長(zhǎng)約4000Kb。HLA是目前所知人體最復(fù)雜的遺傳多態(tài)性系統(tǒng)，有幾十個(gè)基因座位，每個(gè)基因座位又有幾十個(gè)等位基因，且呈共顯性表達(dá)

33、。第100頁(yè)，共208頁(yè)。HLA單體型由于MHC基因位于同一條染色體上，其多基因座位上的基因型組合相對(duì)穩(wěn)定，很少發(fā)生同源染色體間交換，這就構(gòu)成了以單元型（HAPLOTYPE，即在同一條染色體上緊密連鎖的一系列等位基因的特殊組合）為特征的遺傳。第101頁(yè)，共208頁(yè)。HLA與疾病的關(guān)聯(lián)疾病人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原相對(duì)危險(xiǎn)性RR強(qiáng)直性脊柱炎類型B27100青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎B2724Reiter病B273050牛皮癬性關(guān)節(jié)炎B176Bechat綜合征Cw69發(fā)作性睡眠B511015尋常天皰瘡類DR220I型糖尿病DR424多發(fā)性硬化癥DR3/DR420全身性紅斑狼瘡DR24全身性硬化癥類C4AQOC

34、4BQOC4AQO6119第102頁(yè)，共208頁(yè)。HLA抗原和等位基因命名利用分子生物學(xué)方法發(fā)現(xiàn)表明同一個(gè)特異性的HLA抗原實(shí)際上由多個(gè)亞型組成；如如編碼HLA-A2抗原的等位基因數(shù)已經(jīng)超過(guò)100個(gè)；命名：對(duì)某一個(gè)等位基因，先寫出座位名，下接*號(hào)，再用4個(gè)數(shù)字代表這個(gè)等位基因的名字 例：B*27:07數(shù)字前兩位代表血清型，后兩位代表等位基因如果兩個(gè)等位基因的4個(gè)數(shù)字不同，則這兩個(gè)等位基因編碼的蛋白不同。第103頁(yè)，共208頁(yè)。In patients of Chinese ancestry, there is a strong association between presence of on

35、e or two copies of the HLA-B*1502 allele and the risk of developing SJS/TEN (Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis). The HLA-B*1502 allele has been reported present in greater than 15%第104頁(yè)，共208頁(yè)。 可能攜帶HLA-B*1502等位基因的患者在接受卡馬西平治療之前應(yīng)進(jìn)行HLA-B*1502等位基因篩查，篩查結(jié)果陽(yáng)性的患者不宜使用卡馬西平，除非其效益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)。拉莫三嗪，奧卡

36、西平與卡馬西平結(jié)構(gòu)類似，亦有風(fēng)險(xiǎn)?？赡軘y帶HLA-B*1502者，發(fā)生SJS/TENS OR1500檢測(cè)： HLA-B *1502第105頁(yè)，共208頁(yè)。2014年4月，武漢某三甲醫(yī)院，連續(xù)發(fā)生別嘌醇和卡馬西平嚴(yán)重不良反應(yīng)事件2014年8月，廣州某三甲醫(yī)院，連續(xù)發(fā)生別嘌醇嚴(yán)重不良反應(yīng)事件第106頁(yè)，共208頁(yè)。別嘌呤醇（allopurinol ）出現(xiàn)包括SJS等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高。一旦出現(xiàn)，死亡率高達(dá)26%。在歐洲，別嘌醇是導(dǎo)致SJS的主要原因。在亞洲，別嘌醇是卡馬西平之后，第二位導(dǎo)致SJS的原因。漢族所有別嘌醇誘導(dǎo)的SJS患者，100%都是HLA-B *5801等位基因攜帶者，而在別嘌

37、醇耐受者中，只有15%是HLA-B *5801等位基因攜帶者。 在正常人群中，20%為HLA-B *5801等位基因攜帶者。另有數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)人群中，其頻率為8.8-10.9%。在中國(guó)人群中，其風(fēng)險(xiǎn)比OR高達(dá)580.3。檢測(cè)： HLA-B *5801 rs9263726 G A第107頁(yè)，共208頁(yè)。報(bào)告要素未服藥/陽(yáng)性者：避免服用藥物！未服藥/陰性者：安全服藥！已服藥/陽(yáng)性者：安全服藥已服藥/陰性者：安全服藥服藥發(fā)生ADR進(jìn)行驗(yàn)證性檢測(cè)第108頁(yè)，共208頁(yè)。他汀藥物的ADR第109頁(yè)，共208頁(yè)。基因檢測(cè)預(yù)測(cè)他汀類用藥療效不見(jiàn)得需要因?yàn)橐颜业降倪z傳變異預(yù)測(cè)他汀療效幅度都較?。?0-15%）

38、， 而臨床醫(yī)生也可根據(jù)他汀種類、劑量和基線膽固醇決定他汀種類和劑量，所以不見(jiàn)得需要做基因檢測(cè)來(lái)指導(dǎo)他汀的用藥劑量第110頁(yè)，共208頁(yè)?；驒z測(cè)預(yù)測(cè)他汀毒副作用已經(jīng)被臨床應(yīng)用OATP1B1( polypeptide organic anion transporter P1B1,有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽P1B1 , 由SLCO1B1 基因編碼) 參與肝臟攝取他汀SLCO1B1 基因中有兩個(gè)常見(jiàn)rs4149056(521TC,Val174Ala，*5), rs2306283 (388AG) 影響肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)他汀的功能一項(xiàng)發(fā)表在NEJM上的GWAS發(fā)現(xiàn)一個(gè)多態(tài)rs4363657影響大劑量辛伐他汀(80mg)

39、致心肌病，此位點(diǎn)同521TC高度連鎖(R2=0.97) 。此發(fā)現(xiàn)后來(lái)得到重復(fù)。但效益未在阿托伐他汀及普伐他汀中得到驗(yàn)證，提示此效益為辛伐他汀特異性第111頁(yè)，共208頁(yè)。第112頁(yè)，共208頁(yè)。2010年，美國(guó)約210萬(wàn)人用 80mg的辛伐他汀，因?yàn)?0mg劑量的辛伐他汀增加肌?。òㄖ滤佬詸M紋肌溶解）風(fēng)險(xiǎn)， 2011年6月 FDA宣布辛伐他汀說(shuō)明書被修訂，不提倡開(kāi)最高80mg劑量的辛伐他汀處方。檢測(cè)出SLCO1B1 基因rs4149056*5預(yù)示更高的風(fēng)險(xiǎn) SLCO1B1 *5的毒副作用辛伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀、洛伐他汀或氟伐他?。ㄔ?0mg的辛伐他汀中*5的關(guān)聯(lián)性同樣被證實(shí)） 雖然目

40、前證據(jù)還在積累過(guò)程中（辛伐他汀1A，余2A），如果發(fā)現(xiàn)SLCO1B1 *5 （突變）改用其他水溶性他汀，減小劑量，或用其他藥物。第113頁(yè)，共208頁(yè)。如何簡(jiǎn)單解釋SLCO1B1 *5的毒副作用辛伐他?。桓鼡Q其他藥物；經(jīng)濟(jì)性；第114頁(yè)，共208頁(yè)。檢測(cè)有效性HLA基因多態(tài)性檢測(cè)有技術(shù)難度；利用TAG基因作為輔助，正確率尚可第115頁(yè)，共208頁(yè)。3、NSAIDsNSAIDs主要經(jīng)CYP 2C9代謝，少量經(jīng)CYP 2C8代謝。CYP2C9 *2和*3的活性，分別為野生型的70%和3-11%。雖然NSAIDs短期使用患者亦耐受，但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致消化道不良反應(yīng)（潰瘍、出血和增生）以及腎損傷。LEV

41、EL 2A第116頁(yè)，共208頁(yè)。中國(guó)人群中 4%的患者是CYP2C9*3突變的攜帶者第117頁(yè)，共208頁(yè)。118葉酸代謝與MTHFR基因(MTX)第118頁(yè)，共208頁(yè)。我國(guó)是全球神經(jīng)管畸形高發(fā)國(guó)家，最常見(jiàn)的就是脊柱裂兒和無(wú)腦兒，母體葉酸缺乏是重要原因之一。第119頁(yè)，共208頁(yè)。葉酸缺乏攝入不足遺傳缺陷母體新生兒早產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)貧血妊娠高血壓產(chǎn)后抑郁DVT遠(yuǎn)期乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)等等神經(jīng)管畸形唐氏綜合癥先天性心臟病HomoCysteine第120頁(yè)，共208頁(yè)。高同型半胱氨酸血癥*高同型半胱氨酸血癥（Hcy）是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子1、環(huán)境營(yíng)養(yǎng)因素指代謝輔助因子如葉酸、維生素B6、B12缺乏，這

42、些因子在同型半胱氨酸代謝反應(yīng)中為必需因子，均可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生;2、藥物疾病因素：SLE、腎臟疾病，甲狀腺素水平低下或服用MTX;3、檢測(cè)因素;4、遺傳因素;第121頁(yè)，共208頁(yè)。葉酸代謝通路第122頁(yè)，共208頁(yè)。123葉酸與妊娠5-甲基四氫葉酸鹽是胎兒和胎盤發(fā)育的必須營(yíng)養(yǎng)成分。血中5-甲基四氫葉酸鹽水平低的孕婦，在妊娠早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)高。血中5-甲基四氫葉酸鹽水平低，會(huì)導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。同型半胱氨酸會(huì)損失血管內(nèi)皮，導(dǎo)致胎盤血管和內(nèi)皮細(xì)胞病變，導(dǎo)致習(xí)慣性流產(chǎn)，或?qū)е绿合忍焐窠?jīng)管缺陷。第123頁(yè)，共208頁(yè)。MTHFR酶關(guān)鍵代謝酶MTHFR（亞甲基四氫葉酸還原酶），轉(zhuǎn)化為5

43、-甲基四氫葉酸，5-甲基四氫葉酸提供甲基形成甲硫氨酸，甲硫氨酸作為甲基供體，參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成、神經(jīng)管發(fā)育、神經(jīng)細(xì)胞DNA甲基化調(diào)控等過(guò)程，才能起作用。第124頁(yè)，共208頁(yè)。MTHFR酶MTHFR基因的突變影響其酶活性；MTHFR的兩種基因突變：C677T和A1298C第125頁(yè)，共208頁(yè)。 當(dāng)患者是MTHFR 677 TT基因型時(shí)，即使將普通葉酸的服藥劑量從每天100ug，提高40倍，達(dá)到每天4000ug，也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平*Am J Clin Nutr 2011第126頁(yè)，共208頁(yè)。甲氨蝶呤在體內(nèi)，有復(fù)雜的體內(nèi)過(guò)程。其毒副作用和療效，主要與:ABCB1 、MTHF

44、R 、ATIC等基因有關(guān)。第127頁(yè)，共208頁(yè)。甲氨蝶呤治療，各種毒副作用與基因有關(guān)ABCB1 TT基因型，藥物濃度增加，肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加8.62倍。CC基因型，藥物濃度相對(duì)較低，毒性較小。（證據(jù)級(jí)別2A）第128頁(yè)，共208頁(yè)。1、MTX給藥后48小時(shí)，血藥濃度跟不同基因型相關(guān)，同時(shí)與毒副作用相關(guān)，2、MTHFR C677T 也很重要?？梢愿鶕?jù)基因型調(diào)整劑量，使血藥濃度不過(guò)高， 從而減少毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)（2A）第129頁(yè)，共208頁(yè)。MTHFR 677基因型分布酶活性 中國(guó)人帶此基因的比例CC 100% 33% CT 66% 44% TT 25% 23% MTHFR 1298基因型分布酶活性

45、中國(guó)人帶此基因的比例AA100% 66.8% AC 83% 29.3% CC 61% 3.9% MTHFR的兩種基因突變：C677T和A1298C第130頁(yè)，共208頁(yè)。與胎兒神經(jīng)管畸形的關(guān)系MTHFR C677T：若發(fā)生兩個(gè)基因突變，成為TT型，畸形風(fēng)險(xiǎn)增加2.56倍*BMJ 2004第131頁(yè)，共208頁(yè)。與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系MTHFR C677T：若發(fā)生兩個(gè)基因突變，成為TT型，酶活性下降70%，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2.54倍MTHFR A1298C：若發(fā)生兩個(gè)基因突變，成為TT型，酶活性下降70%，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2.23倍*Arch Gynecol Obstet 2013第132頁(yè)，共208頁(yè)。M

46、THFR與胎兒神經(jīng)心理發(fā)育智力指數(shù)MDI，是評(píng)價(jià)3歲以下嬰幼兒總體能力的金標(biāo)準(zhǔn)單檢測(cè)MTHFR C677 T基因，只能發(fā)現(xiàn)帶有此基因的孕婦生出的孩子，比基因正常的孕婦生出的孩子，MDI-24指數(shù)減少3.52分，發(fā)育有一點(diǎn)滯后。第133頁(yè)，共208頁(yè)。MTHFR與胎兒神經(jīng)心理發(fā)育聯(lián)合檢測(cè)MTHFR 677與1298基因型，則揭示了更深刻的問(wèn)題。若孕婦為MTHFR 677 C-1298 A基因型，新生兒MDI-24的評(píng)分為93.31.2；而基因型為MTHFR 677 T-1298 A的孕婦，其所生的孩子的MDI-24評(píng)分則僅為89.90.8。（P0.05）*Am J Clin Nutr 2014第

47、134頁(yè)，共208頁(yè)。葉酸補(bǔ)充指南葉酸利用能力基因檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估于2008年即已被中國(guó)疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心列為臨床應(yīng)用指南葉酸利用能力孕前三個(gè)月孕早期（0-12周）孕中后期（13-40周）正常400微克/天400微克/天注意食補(bǔ)，不需要額外補(bǔ)充略差（50-100）400微克/天400-600微克/天400微克/天很差（50）400微克/天800微克/天400微克/天*最大耐受劑量999.9)Primary source: American College of RheumatologyVlad S, et al Short periods of glucocorticoid use a

48、re associatd with a prolonged risk of osteonecrosis ACR 2011; Abstract 802. 第141頁(yè)，共208頁(yè)。第142頁(yè)，共208頁(yè)。1、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）： 4G4G allele carriers always have higher plasma PAI-1 activity than 4G5G and 5G5G carriers2、ABCB1 3435： p糖蛋白家族，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，MDR1基因第143頁(yè)，共208頁(yè)?；蛐蚈N（20例）freq（%）NO-ON（52例）freq（%）4G5G-CC8

49、40611.54G5G-TT42013254G5G-CT315611.54G4G-CC21047.75G5G-CC15244G4G-TT15484G4G-CT15611.55G5G-TT35.85G5G-CT815.4SARS患者基因型與股骨頭壞死發(fā)生第144頁(yè)，共208頁(yè)。PAI-1與ABCB1 3435基因型組合在ON與NO-ON中的頻率第145頁(yè)，共208頁(yè)?；蛐团c股骨頭壞死發(fā)生概率第146頁(yè)，共208頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)度基因型ON發(fā)生率%44G5G-CC57.144G4G-CC50.045G5G-CC50.034G5G-CT33.324G5G-TT26.724G4G-TT25.014G4G-C

50、T14.305G5G-TT005G5G-CT0基因型風(fēng)險(xiǎn)度與股骨頭壞死發(fā)生概率第147頁(yè)，共208頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)度風(fēng)險(xiǎn)較高： PAI-1及ABCB1均突變，即高風(fēng)險(xiǎn)。 需高度關(guān)注骨骼反應(yīng)，同時(shí)配伍用預(yù)防性的藥物：抗凝及抗凋亡。 降低激素劑量并換用其他藥物。風(fēng)險(xiǎn)度中等：PAI-1及ABCB1中有一個(gè)突變，則風(fēng)險(xiǎn)度中等， 需要關(guān)注骨骼反應(yīng)，針對(duì)性使用預(yù)防性藥物。風(fēng)險(xiǎn)度低：PAI-1及ABCB1均未突變，則風(fēng)險(xiǎn)度低。 但仍需關(guān)注骨骼反應(yīng)。 Robert S. Glucocorticoid-induced osteonecrosis. Endocrine 2011. DOI 10,1007/s 12020-

51、011-9580-0第148頁(yè)，共208頁(yè)。5.酒精代謝基因檢測(cè)第149頁(yè)，共208頁(yè)。酒精化學(xué)名稱為乙醇，肝臟是酒精代謝最主要的器官，80%-90%酒精在肝臟代謝。肝細(xì)胞中的乙醇脫氫酶（ADH）和乙醛脫氫酶(ALDH),先后將乙醇氧化為乙醛和無(wú)毒的乙酸，是人體內(nèi)最重要的酒精代謝酶。第150頁(yè)，共208頁(yè)。ALDH2的多態(tài)性有42.4%的中國(guó)人，代謝乙醛的乙醛脫氫酶基因（ALDH2）發(fā)生部分基因突變(GA)，酶活性下降約45%；在另外的7.1%的中國(guó)人中，則基因完全突變(AA)，酶活性下降90%，基本喪失代謝毒性物質(zhì)乙醛的能力。另外50.5%的中國(guó)人，ALDH2(GG)基因正常，可以正常代謝乙

52、醛。第151頁(yè)，共208頁(yè)。ALDH2的多態(tài)性對(duì)于ALDH2基因完全突變者來(lái)說(shuō)，發(fā)生飲酒相關(guān)的結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，被其他人高約2倍；發(fā)生飲酒相關(guān)的食管癌的風(fēng)險(xiǎn)比其他人高4.13倍；并且容易發(fā)生肝硬化。通常每天飲酒超過(guò)100克酒精（4兩50度白酒）的人，肝臟會(huì)明顯損傷，出現(xiàn)肝功能異常、肝硬化等。ALDH2基因部分和完全突變者，即使喝少量酒，與飲100克酒精的ALDH2基因正常者比，他們的肝臟損傷更為嚴(yán)重第152頁(yè)，共208頁(yè)。ALDH2的多態(tài)性與硝酸酯類藥物線粒體乙醛脫氫酶受抑制是一個(gè)確定的硝酸酯類藥物耐藥的機(jī)制。線粒體乙醛脫氫酶(ALDH2)在線粒體內(nèi)催化GTN成為1,2-二硝酸甘油和亞硝酸鹽，AL

53、DH2的抑制阻斷了依賴于cGMP的GTN的血管舒張作用。純合突變患者催化活性僅為野生型的6-7；建議更換抗心絞痛類藥物第153頁(yè)，共208頁(yè)。報(bào)告要素多應(yīng)用于臨床體檢健康服務(wù)保健功效；提示患者飲酒相關(guān)性疾病風(fēng)險(xiǎn)，給予合理的健康建議對(duì)于ALDH突變合并心血管風(fēng)險(xiǎn)者，提示硝酸酯類藥物無(wú)效可能；第154頁(yè)，共208頁(yè)。7. UGT1A1 基因與結(jié)直腸癌個(gè)體化醫(yī)療第155頁(yè)，共208頁(yè)。結(jié)直腸癌的發(fā)病率和致死率居高不下，是嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康的重大殺手之一，除手術(shù)治療外，化療和分子靶向治療是目前治療結(jié)直腸癌的較為有效的方法。伊立替康是作用于細(xì)胞周期S期的喜樹(shù)堿類藥物，能夠通過(guò)有選擇性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I

54、的活性來(lái)干擾DNA復(fù)制。第156頁(yè)，共208頁(yè)。第157頁(yè)，共208頁(yè)。常見(jiàn)UGT1A1 基因突變UGT1A1*28：?jiǎn)?dòng)子區(qū)TA重復(fù)序列突變，野生型為6個(gè)TA重復(fù)，突變型為7個(gè)TA重復(fù)UGT1A1*6：211GA突變，形成三種基因型GG、GA和AA第158頁(yè)，共208頁(yè)。與野生型相比，UGT1A1*6突變（中國(guó)人群特有,0.13）基因攜帶者發(fā)生34級(jí)骨髓抑制、 中性粒細(xì)胞減少的比例明顯增高十分影響患者的生活質(zhì)量甚至?xí)鹚劳觥ＥR床上UGT1A1 基因突變檢測(cè)已經(jīng)成為結(jié)直腸個(gè)體化醫(yī)療重要的步驟之一。FDA 推薦檢測(cè)（證據(jù) I類）第159頁(yè)，共208頁(yè)。UGT1A1*6 野生型/雜合型/純合突變

55、對(duì)應(yīng)劑量修改為：125、100、75mg/M2隨后劑量可調(diào)高至150mg/m2 -50mg/m2（根據(jù)機(jī)體耐受情況）個(gè)體化建議第160頁(yè)，共208頁(yè)。報(bào)告要素化療前檢測(cè)：伊立替康不良反應(yīng)的一個(gè)重要因素；（國(guó)人0.13）提示臨床注意使用前的劑量；第161頁(yè)，共208頁(yè)。8.他莫昔芬與CYP2D6（乳腺癌）第162頁(yè)，共208頁(yè)。他莫昔芬，作為雌激素受體拮抗劑用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌。CYP2D6是他莫昔芬的主要代謝酶之一，能活化他莫昔芬使其產(chǎn)生療效。接受他莫昔芬治療的乳腺癌患者的CYP2D6基因型與血液中活性代謝產(chǎn)物的濃度密切相關(guān)，并因此顯著影響患者的復(fù)發(fā)率和生存期。美國(guó)FDA已于2006年建

56、議患者在接受他莫昔芬治療前首先對(duì)CYP2D6的基因型進(jìn)行檢測(cè)。第163頁(yè)，共208頁(yè)。他莫昔芬活性產(chǎn)物水平與CYP2D6基因型相關(guān)第164頁(yè)，共208頁(yè)。弱代謝型影響短期復(fù)發(fā)率以及無(wú)病生存期第165頁(yè)，共208頁(yè)。治療前首先對(duì)CYP2D6的基因型進(jìn)行檢測(cè)。 在中國(guó)人群中， CYP2D6常見(jiàn)的功能減弱等位基因突變型為:CYP2D6 3（約占1%）CYP2D6 4（約占1%）CYP2D6 5（約占6%）CYP2D6 10（約占53%）第166頁(yè)，共208頁(yè)。報(bào)告要素主要：CYP2D6 *10/*10（IM）避免使用CYP2D6的抑制劑；（中藥）絕經(jīng)后可以換用芳香化酶抑制劑第167頁(yè)，共208頁(yè)。1

57、0. IFNL3 與干擾素第168頁(yè)，共208頁(yè)。HCV世界上有超過(guò)一億五千萬(wàn)人受到HCV的感染。這種病毒善于躲避患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)，并且能夠建立長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的感染。這種持續(xù)性的感染會(huì)損傷肝臟，甚至引發(fā)肝癌。第169頁(yè)，共208頁(yè)。治療的困惑有效治愈率約70%。而且在接受抗病毒治療的患者中，逐漸出現(xiàn)了不少HCV抗性株第170頁(yè)，共208頁(yè)。影響應(yīng)答的因素Gene第171頁(yè)，共208頁(yè)。影響患者的宿主因素IFNL3（干擾素3，IL-28B）III型干擾素，位于19號(hào)染色體；IFN-通過(guò)JAK-STAT信號(hào)途徑，誘導(dǎo)STAT1，STAT2的磷酸化，使ISGF3復(fù)合物產(chǎn)生，提高M(jìn)xA蛋白表達(dá)明顯提高，

58、發(fā)揮抗病毒效應(yīng)；其多態(tài)性與干擾素+利巴韋林治療后SVR相關(guān)第172頁(yè)，共208頁(yè)。IL-28B*1 （CT）（rs12979860） 突變 影響其功能，造成應(yīng)答的改變TT+CT的應(yīng)答弱于CC型第173頁(yè)，共208頁(yè)。IL-28B*1CC型CT+CC型第174頁(yè)，共208頁(yè)。IL-28B*1 （CT）突變型T與以下有關(guān)聯(lián)性：HCV誘導(dǎo)的肝癌，肝硬化，以及HCV殘留（尤其是1/4型）對(duì)HBV的易感；在HCV/HIV合并感染中應(yīng)答也減低（70%-38%）野生型容易在急性期HCV清除第175頁(yè)，共208頁(yè)。10. ADD1 與利尿劑第176頁(yè)，共208頁(yè)。第177頁(yè)，共208頁(yè)。第178頁(yè)，共208頁(yè)

59、。第179頁(yè)，共208頁(yè)。Spironolactone 200mg+ furosemide 50mgSpironolactone 400mg+ furosemide 100mgSpironolactone 400mg+ furosemide 150mg無(wú)反應(yīng): 體重減少A）與來(lái)氟米特療效相關(guān)。 19C基因型攜帶者，19C基因型治療緩解率高于19A基因型。 代謝酶 CYP 1A2參與來(lái)氟米特活化，CYP 1A2 *1F CC基因型攜帶者，比*1F AA等位基因攜帶者，發(fā)生來(lái)氟米特所致ADR的風(fēng)險(xiǎn)，高9.7倍。（3） Leflunomide，來(lái)氟米特第186頁(yè)，共208頁(yè)。（4） Sulfasal

60、azine 柳氮磺吡啶 中度效果的DMARD，抑制中性粒細(xì)胞功能，降低免疫球蛋白水平，抑制T細(xì)胞活性。SASP=磺胺吡啶（sP）+5-ASA；sP由NAT代謝 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2 (NAT2)與其活性和毒性有關(guān)。 NAT2分三種代謝型： 快代謝型： NAT2 *4 純合子 中間代謝型：NAT2 *4 雜合子： ADR發(fā)生率高 慢代謝型：NAT2 *4 缺失： 嚴(yán)重ADR發(fā)生率高第187頁(yè)，共208頁(yè)。第188頁(yè)，共208頁(yè)。9.他克莫司與腎小球疾病第189頁(yè)，共208頁(yè)。發(fā)展簡(jiǎn)史和現(xiàn)狀FK506 研究名Tacrolimus 英文通用名他克莫司 中文通用名Prograf 英文商品名普樂(lè)可復(fù) 中文商