癌基因與抑癌基因

1、癌基因與抑癌基因oncogene & tumor suppressor gene孫 巍分子生物學教研室聯(lián)系方式五十七頁主要(zhyo)內(nèi)容1. 基因突變(j yn t bin)概述2 .癌基因和抗癌基因的概念3 .癌基因的分類4 .癌基因產(chǎn)物 的作用5 .癌基因激活的機理共五十七頁中心(zhngxn)法規(guī) 疾?。?是人體某一層面或各層面形態(tài)和功能（包括其物質(zhì)基礎代謝）的異常，歸根結(jié)底是某些特定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能的變異，而這些蛋白質(zhì)又是細胞核中相應基因借助細胞受體和細胞中信號轉(zhuǎn)導分子(fnz)接收信號后作出應答（表達）的產(chǎn)物。TranscriptionTranslat

2、ionReplicationDNARNAProtein共五十七頁What is gene?基因： 是遺傳信息的載體 是一段特定的DNA序列(xli)（片段） 是編碼RNA或蛋白質(zhì)的一段DNA片段 是由編碼序列和調(diào)控序列組成的一段DNA片段基因主宰生物體的命運：微效基因的變異生物體對生存環(huán)境的敏感度變化關(guān)鍵關(guān)鍵基因的變異生物體疾病死亡共五十七頁所以(suy)才有：“人類所有疾病均可視為基因病”之說注：如果外傷如燒傷、骨折等也算疾病的話，外傷應該無法(wf)歸入基因病的行列。Genopathy共五十七頁問：兩個不相干的人，如果他們(t men)患得同一疾病，致病基因是否相同 ？共五十七頁再問：同卵

3、雙生的孿生兄弟，他們(t men)患病的機會是否一樣，命運是否相同 ？共五十七頁增添(zngtin)缺失(qu sh)替換DNA分子(復制)中發(fā)生堿基對的_、_ 和 ，而引起的 的改變。 替換增添缺失基因結(jié)構(gòu)基因變異的概念：共五十七頁英語句子中的一個(y )字母的改變，可能導致 句子的意思發(fā)生怎樣的變化？可能導致句子的意思(y s)不變、變化不大或完全改變THE CAT SAT ON THE MATTHE CAT SIT ON THE MATTHE HAT SAT ON THE MATTHE CAT ON THE MAT同理：替換、增添、缺失堿基對，可能會使性狀不變、變化不大或完全改變。基因的

4、結(jié)構(gòu)改變,一定會引起性狀的改變?原句：共五十七頁1.基因(jyn)多態(tài)性與致病突變基因(jyn)變異與疾病的關(guān)系2.單基因病、多基因病3.疾病易感基因共五十七頁 基因(jyn)多態(tài)性polymorphism是指DNA序列(xli)在群體中的變異性（差異性）在人群中的發(fā)生概率1%（SNP&CNP)1000個共五十七頁有一個這樣的故事：20年前一次意外事故，三個工人遭受鈷60（Co60)放射性核素的照射結(jié)果： 一名工人不久死亡 一名工人幾年后死于白血病 最后一名工人20年后患糖尿病就診你知道醫(yī)生在為病人(bngrn)檢查時發(fā)現(xiàn)了什么嗎？鎖骨骨折肋骨串珠樣X光片發(fā)現(xiàn)(fxin)廣泛性骨質(zhì)缺損骨髓檢查

5、漿細胞比例為30%左右（正常為0.6-1.3%） (多發(fā)性骨髓瘤）共五十七頁因此，多基因病涉及遺傳(ychun)因素和環(huán)境因素物理因素(yn s)化學因素生物因素自發(fā)因素共五十七頁2.多基因病 (polygenic disease)：性狀或疾病的遺傳方式(fngsh)取決于兩個以上微效基因的累加作用，同時還受環(huán)境因素的影響，因此這類性狀也稱為復雜性狀或復雜疾?。╟omplex disease）也叫：“復雜(fz)性狀疾病”近視 (myopia)高血壓 (hypertension)糖尿病 (diabetes)精神分裂癥 (schizophrenia)哮喘 (asthma)腫瘤或癌 (tumor

6、or cancer)共五十七頁多基因病的遺傳(ychun)要點數(shù)量性狀的遺傳基礎是兩對以上基因。這些基因之間沒有顯,隱性的區(qū)別(qbi),而是共顯性。每個基因?qū)Ρ硇偷挠绊懞苄?稱為微效基因。微效基因具有累加效應,即一個基因?qū)Ρ硇妥饔煤苄?但若干個基因共同作用,可對表型產(chǎn)生明顯影響。 不僅遺傳因素起作用, 環(huán)境因素 具有明顯作用。共五十七頁例如(lr)：結(jié)腸癌 （Colon cancer) 相關(guān)基因：NGX6，SOX7， ITGB1，HSPA9B，MAPK8，PAG， RANGAP1，SRC 和CDC2 等。 相關(guān)信號(xnho)通路：ras /MEK/ERK， JNK，Rb /E2F，PI3K

7、/AKT 及受體相互作用相關(guān)通路，免疫反應相關(guān)通路以及細胞黏附相關(guān)通路等。早期原發(fā)癌生長腫瘤血管形成腫瘤細胞脫落并侵入基質(zhì)進入脈管系統(tǒng)癌栓形成繼發(fā)組織器官定位生長轉(zhuǎn)移癌繼續(xù)擴散共五十七頁例如(lr)：糖尿病 (diabetes)依賴胰島素型糖尿病在位于第6號染色體上可能包含至少(zhsho)一個對I型糖尿病敏感的基因在人類基因組中，大約10個位點現(xiàn)在被發(fā)現(xiàn)似乎對I型糖尿病敏感其中：1) 11號染色體位點IDDM2上的基因 2) 葡萄糖激酶基因共五十七頁高血壓 (hypertension)目前最受關(guān)注的是 ATP2B1 基因編碼一種膜蛋白，具有鈣泵特性(txng)能將高濃度細胞內(nèi)鈣泵出細胞外。共

8、五十七頁精神(jngshn)神經(jīng)性疾病精神分裂癥基因(jyn)表達改變/誘導增強家族史家暴基因本質(zhì)：基因組變異驚嚇 ？基因突變精神病共五十七頁多基因病的遺傳：易患性 (liability)易感性 (susceptibility)發(fā)病(f bng)閾值 (threshold)共五十七頁易患性 (liability)在多基因病發(fā)生(fshng)中，遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個個體患某種遺傳病的可能性。possibility 遺傳(ychun)因素 (hereditary factors)環(huán)境因素 (environmental factor)共五十七頁易感性(gnxng) (susceptib

9、ility)特指由遺傳因素決定的患病風險，僅代表個體所含有的遺傳因素，易感性完全由基因(jyn)決定。在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。risk with disease共五十七頁發(fā)病(f bng)閾值(threshold)當一個個體易患性高到一定限度就可能發(fā)病(f bng)這種由易患性所導致的多基因病發(fā)病最低限度稱為發(fā)病閾值minimum共五十七頁例如(lr)：三核苷酸拷貝數(shù)變異CGG (精氨酸)重復：重復5-54次，正常重復6-230次，攜帶者（敏感體質(zhì)）重復230-4000次，發(fā)病(f bng) 如：脆性X染色體綜合征智力低下患者細胞在缺乏胸腺嘧啶或葉酸的環(huán)境中培養(yǎng)時往往出

10、現(xiàn)X-染色體發(fā)生斷裂男性發(fā)病1/1200-2500，女性發(fā)病1/1650-5000Fragile X syndrome閾值效應舉例：長臉，耳外凸智力低下語言障礙對外界反應遲鈍Copy number variation共五十七頁問：為什么是三核苷酸重復(chngf)而不是4、5個？提示(tsh)：三核苷酸處于閱讀框架內(nèi)，不容易破壞原有基因的開放閱讀框架(ORF)4、5個核苷酸不在ORF內(nèi)，變化容易對原有基因造成很大的影響，一般不容易積累保留共五十七頁P53基因(jyn)癌蛋白(dnbi)抗原癌基因抑癌基因P53蛋白積聚，細胞周期變化P53等位基因丟失、點突變腫瘤形成腫瘤促進因子細胞表型變化相關(guān)基

11、因作用共五十七頁P53基因功能阻滯細胞周期 ：G1和G2/M 期 促進細胞調(diào)亡：bax/bcl2 維持基因組穩(wěn)定：核酸內(nèi)切酶活性 抑制腫瘤血管(xugun)生成 ：Smad4P53基因(jyn)可否用于治療癌癥？共五十七頁P53基因治療基因治療：是指以改變?nèi)祟愡z傳物質(zhì)為基礎(jch)的生物醫(yī)學治療。通過將人的正?；蚧蛴兄委熥饔玫腄NA導入人體靶細胞，去糾正基因的缺陷或者發(fā)揮治療作用。抑癌基因P53載體(zit)共五十七頁內(nèi)容摘要癌基因與抑癌基因。UV使相鄰的胸腺嘧啶產(chǎn)生胸腺嘧啶二聚體, DNA復制時二聚體對應鏈空缺，堿基隨機添補發(fā)生突變。間期細胞用酮式5BU處理，5BU能插入DNA取代T與A配對。Bishop說:“許多人引以為豪的是一天工作16小時，工作安排要以分秒計。科學的本質(zhì)和藝術(shù)一樣，都需要直覺和想