視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎臨床研究進(jìn)展

1、視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎臨床研究進(jìn)展目錄發(fā)病機(jī)制及流行病學(xué)特點(diǎn)臨床表現(xiàn)輔助檢查治療轉(zhuǎn)歸發(fā)病機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)NMO患者血中能檢測到一種特異性抗體，即針對水通道蛋白-4(AQP4)的自身抗體，稱為NMO-IgG。Lennon等發(fā)現(xiàn)NMO-IgG特異性結(jié)合于星型膠質(zhì)細(xì)胞(ASC)表面，并證實(shí)其靶蛋白為ASC細(xì)胞膜上的AQP4，從而闡釋了NMO的可能致病機(jī)制，為NMO-ON的早期鑒別診斷提供了依據(jù)。以其病理機(jī)制為基礎(chǔ)，NMO-ON包括經(jīng)典NMO中發(fā)生的ON(dNMO-ON)和NMO譜系ON(NMOSD-ON)，后者即AQP4-抗體(AQP4-Ab)陽性O(shè)N。發(fā)病機(jī)制 NMO以ASC損傷為主要發(fā)病

2、機(jī)制。AQP4高表達(dá)于視神經(jīng)、脊髓及腦干最后區(qū)部位；NMO-IgG主要與其結(jié)合并使其內(nèi)化，導(dǎo)致ASC水通透性的改變；同時(shí)活化并釋放多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，從而引發(fā)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)和血腦屏障的破壞，導(dǎo)致ASC壞死及繼發(fā)的少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡、髓鞘崩解和軸索損傷。在體外實(shí)驗(yàn)中，NMO-IgG可以顯示出對ASC的直接毒性，也可通過眼球后、玻璃體腔內(nèi)注射或視交叉內(nèi)注射等方法在動(dòng)物模型的視網(wǎng)膜或神經(jīng)組織局部模擬出類似NMO的病理變化。腦脊液(CSF)中對ASC損傷有指示意義的生物學(xué)標(biāo)記物可能對NMO有一定診斷意義，且與患者的臨床特征具有相關(guān)性，如膠質(zhì)纖維酸性

3、蛋白的升高可能標(biāo)志病變復(fù)發(fā)。我們在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，CSF中主要由ASC分泌的趨化因子CXCL12在NMO發(fā)病期患者中顯著下降，且CXCL12的低水平可能預(yù)示著較差的視力預(yù)后。流行病學(xué)特點(diǎn) NMO在歐美人群中的發(fā)病率為每年，患病率為，隨著AQP4-Ab檢測的推廣，此比例正逐年增長。在亞洲人種中，NMO譜系疾病(NMOSDs)在CNS脫髓鞘疾病中所占比例可高達(dá)20-48，而在高加索人種中僅占1-2。NMOSDs平均發(fā)病年齡為40歲左右，但兒童和老年人也可受累，最小發(fā)病年齡可低至2歲，其男女比例約為1:9，而在MS-ON中此比例僅為1:2。多于85的NMO患者可表現(xiàn)為復(fù)發(fā)病程，女性、年長、合并其他

4、自身免疫疾病者更易復(fù)發(fā)；妊娠晚期、產(chǎn)后(尤其在3-6個(gè)月)均可導(dǎo)致其年復(fù)發(fā)率升高。對于兒童，良好的護(hù)理?xiàng)l件及母乳喂養(yǎng)可能是其發(fā)病的保護(hù)因素，而剖宮產(chǎn)出生史可能提高其罹患風(fēng)險(xiǎn)。目錄發(fā)病機(jī)制及流行病學(xué)特點(diǎn)臨床表現(xiàn)輔助檢查治療轉(zhuǎn)歸臨床表現(xiàn) 在NMO-ON中，約1/3患者發(fā)病時(shí)可伴有眼痛，1/5患者表現(xiàn)為雙眼同時(shí)或序貫發(fā)病，80患者在急性期可出現(xiàn)嚴(yán)重視力下降(40mm)的長T2信號病灶可協(xié)助鑒別NMO-ON與MS-ON，增強(qiáng)掃描可見病灶強(qiáng)化；單眼發(fā)病者較雙眼發(fā)病者更易出現(xiàn)視神經(jīng)內(nèi)的強(qiáng)化病灶。在全腦掃描中，NMO-ON視路受累的范圍和程度顯著大于MS-ON，且病灶更傾向于累及視神經(jīng)后部及視交叉。此外，有

5、研究報(bào)道dNMO-ON發(fā)作期視神經(jīng)血管周圍及軟腦膜的云樣、鉛線樣(pencil thin)強(qiáng)化，提示病灶與NMO的病理機(jī)制相符。值得注意的是即使無脊髓癥狀的NMOSD-ON也可能存在脊髓病灶。輔助檢查-血清學(xué)檢查 (1)常規(guī)檢查。實(shí)驗(yàn)室血常規(guī)及血生化檢查對于NMO沒有特異性。紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白在活動(dòng)期NMO可升高，而在MS中一般正常；如明顯升高則可能預(yù)示著腦和脊髓的嚴(yán)重病變。梅毒螺旋體、結(jié)核分枝桿菌、人自身免疫缺陷病毒抗體感染所致的視神經(jīng)病變可能導(dǎo)致類似NMO-ON的視力損害，應(yīng)予以排除。NMO與其他感染的關(guān)系尚不明確，近年有研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌、肺炎衣原體和單純皰疹病毒的感染可能會(huì)增加

6、NMOSDs的患病風(fēng)險(xiǎn)。輔助檢查-血清學(xué)檢查 (2)AQP4-Ab。血清AQP4-Ab的檢測是診斷NMO-ON最重要的檢查之一。在2006年Wingerchuk修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)中，血清AQP4-Ab陽性被列為三個(gè)支持條件之一；合并AQP4-Ab陽性的ON定義為NMOSDs。目前常用的AQP4-Ab的檢測方法有組織切片免疫熒光染色、活細(xì)胞分析法(CBA)、流式細(xì)胞法(FACS)、酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)及放射免疫分析法等。CBA與FACS、CBA與ELISA聯(lián)合應(yīng)用被認(rèn)為有較高的敏感性和特異性。約半數(shù)NMOSD-ON患者在隨訪9年后可進(jìn)展為NMO。血清AQP4-Ab濃度水平也可能與病程有

7、關(guān)，復(fù)發(fā)ON者AQP4-Ab滴度可能高于單次病程者。值得注意的是，血清AQP4-Ab陽性不是NMO診斷的必需條件，有20-30的NMO患者血清AQP4-Ab陰性。近期有學(xué)者報(bào)道，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體在血清AQP4-Ab陰性的NMOSDs患者中表達(dá)；MOG抗體陽性的NMOSDs患者較AQP4-Ab陽性或者兩種抗體均陰性的患者有不同的臨床表現(xiàn)，有更少的發(fā)作和更好的恢復(fù)。輔助檢查-血清學(xué)檢查 (3)結(jié)締組織病及腫瘤相關(guān)的自身免疫抗體。NMO常合并其他組織特異性或系統(tǒng)性的自身免疫疾病，或合并相關(guān)自身免疫抗體的異常，這一特點(diǎn)可將其與MS區(qū)分。常合并的自身免疫疾病包括SS、SLE、重癥肌無

8、力、甲狀腺功能障礙(Graves病或橋本甲狀腺炎)，另外還可出現(xiàn)乳糜瀉、自身免疫性血小板減少性紫癜、惡性貧血、發(fā)作性睡病、落葉狀天皰瘡、斑禿、銀屑病、硬皮病、皰疹樣皮炎、多發(fā)性肌炎、慢性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變、副腫瘤綜合征和1型糖尿病。NMO-ON中合并各種血清自身免疫抗體的陽性率約為40，顯著高于其他類型ON，其中抗核抗體(ANAs)最為常見；ANAs中常見SSA/抗Ro-52抗體陽性。ANAs在NMO中的作用尚不明確，近期有研究發(fā)現(xiàn)合并ANAs陽性的NMO較ANAs陰性的NMO復(fù)發(fā)更少，而預(yù)后更好。NMO也可作為多種腫瘤的首發(fā)癥狀，如小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、宮頸癌、平滑肌肉瘤。其原因

9、可能是由于多種腫瘤組織可表達(dá)AQP4，因此也有研究稱AQP4-Ab可作為一種新的腫瘤標(biāo)記物。輔助檢查-血清學(xué)檢查 (4)CSF檢查。NMO患者CSF中IgG鞘內(nèi)合成率處于低水平，且寡克隆區(qū)帶罕見。急性期CSF檢查可見細(xì)胞數(shù)增高，其中多形核細(xì)胞所占比例較大，而且可以出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞，此種狀態(tài)在緩解期可持續(xù)存在。白細(xì)胞數(shù)、總蛋白、白蛋白、IgG、IgM、IgA和L-乳酸的濃度等多項(xiàng)指標(biāo)在NMO發(fā)作期可升高，而在緩解期顯著下降。值得關(guān)注的是僅有NMO-ON發(fā)作時(shí)，多數(shù)指標(biāo)的變化遠(yuǎn)低于急性脊髓炎發(fā)作的患者，這可能是因?yàn)镺N中病灶很小，且腰椎穿刺進(jìn)行的CSF檢查很難反應(yīng)小腦幕以上部位的病灶。目錄發(fā)病機(jī)制

10、及流行病學(xué)特點(diǎn)臨床表現(xiàn)輔助檢查治療轉(zhuǎn)歸治療轉(zhuǎn)歸 目前NMO-ON不存在治愈。治療目的主要是緩解發(fā)作期相關(guān)癥狀，控制復(fù)發(fā)和穩(wěn)定病情，以及后遺癥的對癥處理。NMOSD-ON患者的治療方案與經(jīng)典NMO治療方案一致。治療轉(zhuǎn)歸 急性期NMO-ON的有效治療方案為： 靜脈注射甲浚尼龍1g/d，連續(xù)3-5d，兒童減量。治療后如果無效，無治療性血漿置換(TPE)禁忌證者，行TPE5-7循環(huán)，每次置換量為全血體積的倍；有TPE禁忌證者，行靜脈注射免疫球蛋白，0.4g/(kgd)，連續(xù)3-5d。治療轉(zhuǎn)歸 慢性期NMO-ON的治療主要為免疫抑制劑的應(yīng)用。根據(jù)最新的NMO治療指南，一線治療方案為口服硫唑嘌呤，2.5-

11、3.0mg/(kgd)，長期維持。靜脈滴注利妥昔單抗1g，1次/2周，共用2次；或每單位體表面積375mg，1次/周，共用4次。利妥昔單抗為針對B細(xì)胞表面CD20分子的單克隆抗體，對NMO-ON的治療更具特異性，最新的臨床研究表明，根據(jù)外周血CD19+或CD27+B細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行個(gè)性化用藥可減少80-90NMOSDs患者的年復(fù)發(fā)率。此外，近年來有回顧性小樣本研究，結(jié)果表明口服嗎替麥考酚酯、米托蒽醌、甲氨蝶呤對于控制NMO的復(fù)發(fā)有效。在NMO-ON中一般推薦免疫抑制劑單藥治療，如單藥治療效果不佳，也可聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、TPE和靜脈注射免疫球蛋白。需要注意的是，在應(yīng)用免疫抑制劑治療期間需定期檢測

12、血常規(guī)及肝腎功能，以預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。更為特異性的諸多治療性靶點(diǎn)包括抑制補(bǔ)體蛋白、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、CD19、AQP4阻斷抗體及AQP4-IgG酶失活劑等，均處于臨床初期或臨床前期研究階段。這些研究的不斷進(jìn)展，將為NMO的治療提供新的方向。治療轉(zhuǎn)歸 女性產(chǎn)后可能是NMO高發(fā)期，但孕期是否預(yù)防性用藥存有爭議。利妥昔單抗為妊娠3級藥物(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)副作用，缺乏人體試驗(yàn)數(shù)據(jù))，但有研究結(jié)果顯示，孕前小劑量(100mg)應(yīng)用對胎兒及孕婦無損傷，可能相對安全。兒童用藥方案與成人類似，急性期及慢性期均可選用靜脈注射免疫球蛋白。治療轉(zhuǎn)歸 目前，臨床上對NMO-ON轉(zhuǎn)歸的認(rèn)識還較為有限。dNMO-ON患者視力預(yù)后差，超過85的患者可復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)進(jìn)展性病程少見；43-91的患者至少有1只眼最終視力低于20/200，NMOSD-ON轉(zhuǎn)歸與之類似。dNMO-ON復(fù)發(fā)率較NMOSD-ON更高，單眼發(fā)病的NMOSD-ON患者，患眼復(fù)發(fā)可能性約為對側(cè)眼的3倍。近期有文獻(xiàn)報(bào)道，APQ4-Ab陽性O(shè)N進(jìn)展為NMO的時(shí)間(平均時(shí)間55個(gè)月)顯著長于以脊髓炎起病(平均時(shí)間1