正確評(píng)價(jià)核苷類抗病毒的優(yōu)選與優(yōu)化治療教學(xué)課件

1、演講內(nèi)容優(yōu)化治療的概念優(yōu)選治療的概念對(duì)初始聯(lián)合治療的看法如何看待優(yōu)化和優(yōu)選2演講內(nèi)容優(yōu)化治療的概念優(yōu)選治療的概念對(duì)初始聯(lián)合治療的看法如何看待優(yōu)化和優(yōu)選2010 慢性乙型肝炎防治指南優(yōu)化治療的起源中國(guó)指南優(yōu)化治療的起源專家共識(shí)核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化策略;臨床肝膽病雜志，2011，7(4):340-342優(yōu)化治療的概念值得商榷 “優(yōu)化治療策略是指根據(jù)患者基線的特點(diǎn)，如ALT水平、病毒載量等選擇適當(dāng)?shù)乃幬?，并通過(guò)在治療過(guò)程中對(duì)患者應(yīng)答的監(jiān)測(cè)，對(duì)早期病毒學(xué)應(yīng)答欠佳者及時(shí)調(diào)整治療方案，以達(dá)到更佳的長(zhǎng)期療效”核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化策略;臨床肝膽病雜志，2011，

2、7(4):340-3426基于路線圖的換藥時(shí)機(jī)Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.12周 評(píng)估原發(fā)性無(wú)應(yīng)答24周 評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素完全病毒學(xué)應(yīng)答PCR檢測(cè)HBV DNA 陰性部分病毒學(xué)應(yīng)答HBV DNA 60 到 2000 IU/mL應(yīng)答不佳(Inadequate)HBV DNA 2000 IU/mL繼續(xù)原治療，每6個(gè)月監(jiān)測(cè)低基因屏障藥物：增加另一種沒(méi)有交叉耐藥的藥物加用另一種更強(qiáng)效的藥物，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)高基因屏障藥物：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，繼續(xù)到48周以后抗病毒療效中等：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，直到48周48周若完全

3、應(yīng)答，繼續(xù)治療48周若不完全應(yīng)答，加用更強(qiáng)效且無(wú)交叉耐藥的藥物對(duì)Roadmap的評(píng)價(jià)有一定循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐方向指引，減少偏差比較適合于治療乙肝經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生不同核苷類藥物，抗病毒效果和耐藥特征不同，改變治療方案的時(shí)間決策點(diǎn)不同對(duì)疾病本身的復(fù)雜性考慮欠周依從性僅僅是影響療效的一個(gè)方面肝臟基礎(chǔ)疾病其他基礎(chǔ)疾病忽視了臨床思維的嚴(yán)謹(jǐn)性與靈活性的結(jié)合“預(yù)測(cè)”的效果也是不盡如人意的LdT&LAM治療24周HBV DNA3log，2年耐藥率依然較高治療24周時(shí)血清 HBV DNA 水平HBeAg(+)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 2

4、4 10 23 n=發(fā)生耐藥的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91. 24W治療HBV DNA達(dá)300-1000cps/ml,后續(xù)耐藥率仍高Liaw YF, Antiviral Therapy, 2009(14):13-2210演講內(nèi)容優(yōu)化治療的概念優(yōu)選治療的概念對(duì)初始聯(lián)合治療的看法如何看待優(yōu)化和優(yōu)選 2009 AASLD 指南由于長(zhǎng)期使用中的高耐藥發(fā)生率，不主張優(yōu)先考慮拉米夫定和替比夫定，

5、除非打算短期使用推薦將聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗病毒藥物2009 EASL指南ETV和TDF由于其是強(qiáng)效病毒抑制劑，且對(duì)耐藥突變具有高基因屏障，因此可以用于一線抗病毒單藥治療方案ADV更貴，抗病毒效果差，耐藥率高；LdT強(qiáng)效抑制病毒，但是低耐藥基因屏障，耐藥發(fā)生率高；LAM價(jià)廉，但是單藥治療有很高的耐藥發(fā)生率具有最理想耐藥數(shù)據(jù)的最強(qiáng)效抑制病毒作用的藥物，即TDF和ETV應(yīng)作為一線抗病毒藥物使用歐美指南的“一線用藥” 實(shí)際上就是優(yōu)選，明確的是該選什么, 不該選什么優(yōu)選治療的起源歐美指南代償期肝硬化AASLD 2009 對(duì)于代償期肝硬化患者抗病毒治療，由于干擾素有可能加重肝衰竭導(dǎo)

6、致失代償，因此最好給予核苷（酸）類似物，又考慮到這類患者需要長(zhǎng)期治療，因此建議首選ETV或TDFEASL 2009 在進(jìn)展期失代償肝病，干擾素可能增加肝衰竭和肝硬化失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)，僅適用于肝功能代償很好的患者，使用諸如TDF或ETV這類強(qiáng)效耐藥率很低的NUCs特別合適。由于地區(qū)政策，如果必須使用拉米夫定，那么應(yīng)聯(lián)合阿德福韋或替諾福韋失代償期肝硬化AASLD 2009 一經(jīng)診斷成立即選用低耐藥和抑制病毒能力強(qiáng)的核苷類藥物，單用ETV或TDF是合適的，如果使用LAM或LdT，應(yīng)初始聯(lián)合ADV或TDFEASL2009 抗病毒治療比較復(fù)雜，比較緊急，應(yīng)考慮肝臟移植，為防止病情加重，即使病毒量低，也要選擇

7、強(qiáng)效低耐藥如ETV或TDF這樣的NUCs抗病毒，3-6個(gè)月抗病毒治療后可望改善病情優(yōu)選治療的起源歐美指南中國(guó)指南也提出優(yōu)選，但是通過(guò)“如果”二字表明是有條件的優(yōu)選，符合中國(guó)國(guó)情優(yōu)選治療的起源中國(guó)指南優(yōu)選治療的概念個(gè)人看法優(yōu)選治療是在實(shí)施抗病毒治療之前，應(yīng)該對(duì)患者的病情做充分的評(píng)估，包括年齡、HBV DNA水平、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）濃度、HBV基因型、肝臟基礎(chǔ)疾病、合并其他基礎(chǔ)疾病等，然后選擇合適的初始治療藥物優(yōu)選是個(gè)體化治療的第一步，也是關(guān)鍵的一步繆曉輝 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426 15演講內(nèi)容優(yōu)化治療的概念優(yōu)選治療的概念對(duì)初始聯(lián)合治療的看法如何看待優(yōu)化和優(yōu)

8、選優(yōu)化治療的必要性優(yōu)化治療包括：基線的優(yōu)化（DNA、ALT）治療應(yīng)答不佳的優(yōu)化發(fā)生耐藥以后的優(yōu)化挽救治療對(duì)最初欠合理的治療方案進(jìn)行調(diào)整部分核苷類藥治療有效仍可在治療中調(diào)整方案優(yōu)化治療是必須的，但是：17資料和方法：患者27例，LAM治療3年以上，HBV DNA2.6log cps/ml分為兩組：一組繼續(xù)LAM治療，另一組換為ETV治療治療時(shí)間：2年觀察內(nèi)容：病毒學(xué)突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough hepatitis，BTH）Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-51118Kentaro Matsuur

9、a, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511患者流向圖19轉(zhuǎn)換為ETV后2年沒(méi)有病毒學(xué)突破Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-51120結(jié) 論LAM治療后3年，如果沒(méi)有發(fā)生耐藥突變，可以轉(zhuǎn)換為ETV盡管有耐藥突變，但是兩組均沒(méi)有發(fā)生肝炎突破（break-through hepatitis，BTH）繼續(xù)LAM治療組，2年后病毒學(xué)突破為6/15（40%），轉(zhuǎn)換為ETV組為0即使LAM治療3年有效，繼續(xù)用藥仍可發(fā)生耐藥突變，路線圖無(wú)法涵蓋這一信息Kentaro Matsuura

10、, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511優(yōu)化治療的必要性優(yōu)化治療包括：治療應(yīng)答不佳的優(yōu)化發(fā)生耐藥以后的優(yōu)化挽救治療對(duì)最初欠合理的治療方案進(jìn)行調(diào)整部分核苷類藥治療有效仍可在治療中調(diào)整方案優(yōu)化治療是必須的，但是：1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al.

11、AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denma

12、rk, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周時(shí)HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無(wú)法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無(wú)法獲得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 72 周1.2%耐藥發(fā)生率低，無(wú)需優(yōu)化應(yīng)答不佳率高，必須優(yōu)化Lampertico P. Journal of

13、Hepatology, 2009(50):644-64724隨意更改方案，不是優(yōu)化James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-115325研究背景James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153早期獲得理想的病毒抑制可以降低耐藥變異的危險(xiǎn)ETV強(qiáng)效低耐藥，理論上，一旦獲得病毒抑制，轉(zhuǎn)換為相對(duì)弱效的LAM當(dāng)可維持療效由于慢性乙型肝炎需要長(zhǎng)期治療，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，“先強(qiáng)效后弱效”是一種選擇26試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人流向James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1

14、153試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人特征轉(zhuǎn)換治療后4、12、24、48、72、96周分別檢測(cè)HBV DNA和生化指標(biāo)27結(jié)果出乎意料James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153ETV-ETV組在所有觀察時(shí)間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異ETV-LAM組在12-96周之間，有6例（6/25,34%）發(fā)生了病毒反彈，HBV DNA水平大于最低檢測(cè)限ETV-LAM組發(fā)生病毒反彈的6例中,有3例檢出耐LAM突變位點(diǎn)，2例為M204I,1例為M204V結(jié)論：對(duì)ETV的早期理想應(yīng)答者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)AM并不 能減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？28耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升

15、耐藥發(fā)生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 2006挽救治療不當(dāng)，很難優(yōu)化Journal of Hepatology 2010,53:449-454LAMrADVrETV vs LAM+ADVJournal of Hepatology 2010,53:449-454N=91(LAMr換用ADV后出現(xiàn)ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治療時(shí)間：12月HBV DNA檢測(cè)：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml)Journal of Hepatol

16、ogy 2010,53:449-454結(jié)果結(jié)果LAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DNA下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6時(shí)無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分應(yīng)答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答5(12.2%)11(22.0%)1.5倍ULN, HBV DNA:104105cps/ml可以考慮ADV治療優(yōu)選治療舉例(2)患者，肝硬化失代償期，伴頑固性腹水，腹水白蛋白量5ULN, HBV DNA: 106

17、cps /ml建議IFN不主張首選任何NUC優(yōu)選治療舉例(6)患者，男性，40歲，ALT200U/L,HBV DNA：106 cps/ml,其父親、叔叔均在50歲左右因HCC死亡建議IFN+強(qiáng)效NUC優(yōu)選治療舉例(7)患者，男，35歲，ALTULN, HBV DNA:107-108cps /ml，BMI：30首先減肥然后再抗病毒優(yōu)選治療舉例(8)患者，女性，20歲，ALT10ULN, 3個(gè)月內(nèi)HBV DNA由108cps/ml降至105cps/ml建議隨訪觀察HBsAg自發(fā)清除率：亞洲0.12-2.38%Chia-Ming Chu，Yun-Fan Liaw Antiviral therapy,

18、2010;15:133-143優(yōu)選治療舉例(8)患者，女性，20歲，ALT10ULN, 3個(gè)月內(nèi)HBV DNA由108cps/ml降至105cps/ml建議隨訪觀察 “不選”才是“優(yōu)選”？52演講內(nèi)容優(yōu)化治療的概念優(yōu)選治療的概念對(duì)初始聯(lián)合治療的看法如何看待優(yōu)化和優(yōu)選關(guān)于初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療是優(yōu)化治療嗎？初始聯(lián)合治療是優(yōu)選治療嗎？LAM+ADV初始聯(lián)合 vs. LAM單藥治療HBeAg(+)患者患者基線特征基線LAM+PLACN=57LAM+ADV N=54年齡36（18-79）33（18-63）男性（%）42（74%）45（83%）白種人21（37%）17（31%）亞洲人35（61%）36

19、（67%）HBeAg（+）54（95%）52（96%）HBV DNA log copies/ml9.17（4.4-11.1）8.87（6.5-11）ALT5*ULN17/56(30%)12/53(23%)Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-735治療104周，LAM+ADV組的血清學(xué)應(yīng)答不優(yōu)于LAM+PLAC組LAM+PLACN=57LAM+ADVN=54基線HBV DNA log copies/ml9.17(4.4-11.1)8.87(6.5-11.0)104 copies/ml 52周20/56(52%)31/53(58%)104周1

20、4/56(25%)23/53(43%)200 copies/ml52周23/56(41%)21/53(40%)104周8/56(14%)14/53(26%) HBeAg 消失52周12/54(22%)6/52(12%)104周13/54(24%)10/52(19%)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換52周9/54(17%)5/52(10%)104周11/54(20%)7/52(13%)LAM+ADV初始聯(lián)合治療104周YMDD變異率仍高達(dá)15%YMDD變異LAM+PLACN=57LAM+ADVN=5452周10/51(20%)5/58(9%)104周15/35(43%)6/41(15%)治療104周結(jié)果顯

21、示：拉米夫定+阿德福韋聯(lián)合治療不能完全防止對(duì)拉米夫定耐藥Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-7351. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenn