藥理學(xué)總論和主要內(nèi)容

1、藥理學(xué)總論和主要內(nèi)容研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, 藥動(dòng)學(xué))機(jī)體 藥物藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics, 藥效學(xué)) 藥物 機(jī)體藥理學(xué)（pharmacology)：藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)闡明藥物的作用及作用機(jī)制研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康動(dòng)物和正常器官、組織、細(xì)胞等為實(shí)驗(yàn)對(duì)象實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：以病理模型動(dòng)物或組織器官為實(shí)驗(yàn)對(duì)象 臨床藥理學(xué)方法：以健康志愿者或病人為對(duì)象藥物(drugs)改善 治療用藥 機(jī)體生理功能及病理狀態(tài)的物質(zhì)查明 診斷用

2、藥藥物來源天然藥物人工合成中草藥提取動(dòng)物：牛黃、熊膽、虎骨礦物：朱砂藥物與毒物的區(qū)別 二者之間無明顯界限，任何藥物過量都有毒性制劑(preparation)藥物在使用時(shí)，必須賦予一種劑型，以便發(fā)揮作用如：丸劑、片劑、粉劑、散劑、針劑、緩釋劑等第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念第一節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官SYSTEMIC CIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物代謝動(dòng)力學(xué)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (passive transport) 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)： 順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 高 低 不消耗能量

3、不需載體，無飽和性 各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象主要影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素： 藥物的脂溶性、分子量、解離度體液pH對(duì)弱酸弱堿類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸類藥物：pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時(shí)的溶液的pH 值。Handerson-Hasselbalch公式體液pH對(duì)弱堿類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿類藥物：膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃度比較：藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)例：某弱酸性藥物 分子型 離子型 藥物總量 （分子型+離子型）血漿 胃液 HA1A-100 101HA1A-0.0001 膜兩側(cè)

4、不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃度比藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸類弱堿類Q：什么樣的藥物容易排出至偏酸性的乳汁中？主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport) 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)： 可逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 消耗能量 需載體，有飽和性 有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素，利尿酸與尿酸）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式出現(xiàn)的情況Na+-K+-ATP酶遞質(zhì)在囊泡中集中腎小管的分泌、排泄主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可使藥物集中在某一器官或組織(碘泵)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程（ADME）吸收 absorption分布 distribution代謝 metabolism排泄 elimination藥物代謝

5、動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物的體內(nèi)過程 吸收 吸收：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程 吸收的特點(diǎn)： 多數(shù)藥物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收 IV 不存在吸收相 吸收快則顯效快 吸收多則作用強(qiáng) 影響吸收的主要因素： 藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、極性 吸收快不一定好 吸收少不一定不好 給藥途徑 (較重要的影響因素)藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物的體內(nèi)過程 吸收消化道給藥 口服 舌下 直腸（灌腸） 口服給藥 首關(guān)消除 （First Pass Effect,首關(guān)代謝，首關(guān)效應(yīng)）藥物的體內(nèi)過程 吸收從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必須先通過肝臟，使經(jīng)過肝臟滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。舌下(硝酸甘油)

6、藥物的體內(nèi)過程 吸收 直腸（灌腸）給藥 (水合氯醛)首關(guān)消除？胃腸外給藥途徑 Parenteral吸入注射給藥 靜脈內(nèi) intravenous (IV) 肌內(nèi) intramuscular (IM) 皮下 subcutaneous (SC or SQ)局部用藥：皮膚 、眼等藥物的體內(nèi)過程 吸收藥物的體內(nèi)過程 吸收靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入舌下直腸 肌注皮下口服皮膚 Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteIVSLTransdermal Onset . immediate. 1-3 min . 40-60 min藥物的體內(nèi)過程 吸收藥物的體內(nèi)過程

7、 分布 分布：藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各 個(gè)部位和組織的過程 影響分布的主要因素：藥物與血漿蛋白結(jié)合（Protein binding）可逆 D+P DP 血漿蛋白結(jié)合率影響轉(zhuǎn)運(yùn)、藥理活性 結(jié)合率因藥而異藥物之間的競爭和排擠影響分布的主要因素：器官血流量(肝、腎、腦、肺)藥物與組織的親和力體液的PH和藥物的解離度 細(xì)胞內(nèi)液 正常生理狀態(tài) 細(xì)胞外液 血漿 弱酸性藥物 C外 C內(nèi) 弱堿性藥物 C內(nèi) C外 臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施： 碳酸氫鈉堿化尿液 生物膜屏障離子化及結(jié)合型藥物不能通過BBB!藥物的體內(nèi)過程 分布 生物膜屏障毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，管壁外被星型 膠質(zhì)細(xì)胞包圍。炎癥可改變通透

8、性血腦屏障 Blood Brain Barrier藥物的體內(nèi)過程 分布 胎盤屏障生物膜屏障（membrane barriers)胎盤屏障 Placental barriers 胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障 對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) 無屏障作用，孕婦用藥應(yīng)慎重 血眼屏障藥物的體內(nèi)過程 代謝 代謝：生物轉(zhuǎn)化，機(jī)體對(duì)藥物的化學(xué)處理過程 是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑藥物代謝的部位 肝(最主要的器官) 肝外部位：胃腸道、腎、肺 等藥物代謝后的變化 大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失 某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用藥物代謝的過程相：氧化、還原、水解反應(yīng) 相：結(jié)合反應(yīng) 專一性酶 如AChE, MAO等非專一性酶肝微粒

9、體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）藥物代謝的酶藥物的體內(nèi)過程 代謝 特點(diǎn) 選擇性低，特異性不強(qiáng) 有飽和現(xiàn)象 個(gè)體差異大 可被藥物誘導(dǎo)或抑制酶誘導(dǎo)劑和酶抑制劑酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝微粒體酶活性 增強(qiáng)或合成加速的藥物酶抑制劑：凡能夠使肝微粒體酶活性 降低或合成減慢的藥物臨床意義： 影響自身代謝 藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)影響其他藥物代謝 當(dāng)藥物或毒物中毒時(shí)，有時(shí)臨床用 酶誘導(dǎo)劑治療藥物的體內(nèi)過程 排泄 排泄 excretion藥物排泄的主要器官 腎臟、消化道、其他 藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過排泄或分泌器官 排出體外的過程. 腎臟 Renal System腎小球?yàn)V過(游離型藥物)腎小管分泌(近曲小管 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分泌藥物，丙磺

10、 舒、青霉素競爭抑制)腎小管重吸收(遠(yuǎn)曲小管 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn))藥物的體內(nèi)過程 排泄 腎排泄尿液 pH 對(duì)藥物排泄的影響 acidic urine = alkaline drugs eliminated acid drugs reabsorbedalkaline urine = - acid drugs eliminated - alkaline drugs absorbedrenal disease/ decreased clearance affects drug dosage藥物的體內(nèi)過程 排泄 腎臟排泄腸肝循環(huán)（hepatoenteral circulation)liverbilegall b

11、ladderGI trackblood藥物的體內(nèi)過程 排泄 膽汁排泄乳汁弱堿性藥物在乳汁內(nèi)的濃度比血漿內(nèi)高 肺唾液腺、汗腺、淚腺藥物的體內(nèi)過程 排泄 其它排泄途徑第三節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些基本概念時(shí)量曲線二種消除方式房室模型藥代動(dòng)力學(xué)一些重要參數(shù)恒速或多次給藥時(shí)量曲線變化及相關(guān)問題 零級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)lowhigh toxicterminationdurationonsetTherapeutic responseSigns of toxicityNo identifiable responseDrug concentration at blood plasma時(shí)量（效）曲線：藥物的血漿濃度

12、（或藥效）隨時(shí)間的 推移而發(fā)生變化的曲線.time一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 數(shù)學(xué)表達(dá)公式一級(jí)動(dòng)力學(xué)二種消除方式一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線例一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除 有固定半衰期 如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線 一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期 血藥濃度用真數(shù)表示時(shí)量曲線呈直線 0級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 數(shù)學(xué)表達(dá)公式二種消除方式 0級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)： 房室模型(compartment model)半衰期（Half-Life，t1/2) 一般指血漿半衰期 Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-live

13、s 25血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間當(dāng)仃止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度 （或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。藥代動(dòng)力學(xué)一些重要參數(shù)5 half-lives = 97% of drug eliminated表觀分布容積 （apparent volume of distribution，Vd)藥物按血漿濃度分布所需的體液容積（單位：L/kg or L)Q： 藥物如均勻分布全體液時(shí) 藥物如僅分布于細(xì)胞外液時(shí) 藥物如僅分布血漿中時(shí) 藥物如在組織中有特殊結(jié)合部位時(shí)Vd=？藥代動(dòng)力學(xué)一些重要參數(shù) 清除率（clearance，Cl)單位時(shí)間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除（單位：ml/min or L/hr)藥代動(dòng)力學(xué)一些重要參數(shù)計(jì)算公式：一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥時(shí)量曲線變化： 穩(wěn)態(tài)血濃度（ steady state concentration, Css)：藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的