糖尿病與肥胖體重管理觀念的革新與進(jìn)展課件

1、糖尿病與肥胖 體重管理觀念的革新與進(jìn)展 目錄1糖尿病患者面臨體重管理困境2解密糖尿病與肥胖3 糖尿病合并肥胖患者的綜合管理策略2016年全球成人、兒童和青少年BMI分布NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):2627-2642. * 肥胖定義為超過世界衛(wèi)生組織生長參考值的中位數(shù)2個SD人類正在面臨肥胖危機(jī)：全球肥胖人群比例升高肥胖人群比例(%)全球男孩肥胖*變化趨勢肥胖人群比例(%)全球女孩肥胖*變化趨勢成人 (20歲) 兒童和青少年 (5-19歲)年齡校正平均BMI (kg/m2)252

2、0151980199020002010年成人 (20歲) 兒童和青少年 (5-19歲)年齡校正平均BMI (kg/m2)2520151980199020002010年男性女性我國約60%的糖尿病患者面臨“重”的威脅1. Hou X, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2018 Feb;34(2).2. Zhou XH, et al. Plos One. 2016, 11(1):e0144179. 43%16.7%我國糖尿病合并超重/肥胖患者約60%2合并比例(%)我國超重/肥胖男性中，近2/3患有嚴(yán)重CMD1CMD, cardiometabolic disease

3、心血管代謝疾病 (向心性肥胖，高水平的甘油三酯，高血壓，高血糖，高密度脂蛋白膽固醇降低，心血管疾病CVD)被劃分為0期，1期或2期。超重/肥胖定義為BMI25 kg/m2一項(xiàng)具有代表性的大型橫斷面研究，采用基于地理區(qū)域、人口規(guī)模和經(jīng)濟(jì)狀況的多階段抽樣調(diào)查，納入45093名20歲的糖尿病患者，旨在調(diào)查基于中國成年人不同的BMI水平，對CMD分期的比例和相關(guān)因素BMI:24-27.9kg/m2 BMI:28kg/m2 3B研究是一項(xiàng)全國范圍的橫斷面研究，共納入104家醫(yī)院(涵蓋內(nèi)分泌科、心血管內(nèi)科、腎臟科)的24512例門診患者。研究旨在評估我國T2DM患者血糖、血脂、血壓(3B)達(dá)標(biāo)情況以及不同

4、BMI患者達(dá)標(biāo)情況(無CMD)(輕度至中度CMD)(嚴(yán)重CMD)超重/肥胖意味著什么？不同體重變化對糖尿病發(fā)病風(fēng)險的重要影響Stokes A, et al. Diabetes Care. 2018 May;41(5):1025-1031.10年隨訪期間，與穩(wěn)定肥胖組相比，體重減輕組發(fā)生糖尿病的風(fēng)險更低，與穩(wěn)定非肥胖組相似各組隨訪期間的糖尿病累積發(fā)生率時間 (年)穩(wěn)定非肥胖組95% CI 0.18, 0.28 P0.001體重減輕組95% CI 0.14, 0.76 P=0.009體重增加組95% CI 0.57, 0.87P=0.002穩(wěn)定肥胖組一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，利用美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查(

5、NHANES)數(shù)據(jù)，共涉及21,554例參與者，隨訪時間長達(dá)10年，旨在評估從青年時期到中年時期不同體重變化情況與糖尿病發(fā)病風(fēng)險之間的相關(guān)性全身性肥胖/中心性肥胖均可增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險Bragg F, et al. Diabetes Care. 2018 Mar;41(3)_494-502.超重和肥胖者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險較體重正常者增加約2-6倍，2級腹型肥胖者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險是腰圍正常者的4-5倍男性女性病例數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化糖尿病發(fā)生率例/100000 (95%CI)*HR (95%CI)*病例數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化糖尿病發(fā)生率例/100000 (95%CI)*HR (95%CI)*BMI (kg/m2)偏輕 (1

6、02.0; 女性88.03561379.9 (1309.3-1450.6)5.16 (4.65-5.73)2728843.7 (829.8-857.6)3.94 (3.78-4.10)*按照CKB研究人群的年齡和研究地區(qū)結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)化 * 一年齡和研究區(qū)域分層，校正教育水平、收入、職業(yè)、吸煙、飲酒、體力活動及糖尿病家族史中國慢性病前瞻性研究(CKB)于20042008年在中國10個地區(qū) (5個城市，5個農(nóng)村)開展，納入482,589例受試者，其中男性198,574例，女性284,015例。平均9年的隨訪期間，13,416例受試者被新診斷為糖尿病。采用BMI評估全身性肥胖，采用腰圍評估中心性肥胖。通

7、過Cox比例風(fēng)險模型，評估基線時全身性肥胖和中心性肥胖與糖尿病發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性糖尿病和高BMI導(dǎo)致癌癥負(fù)擔(dān)的風(fēng)險升高研究顯示： 肥胖和高BMI共同作用，可能導(dǎo)致約4.5%的新發(fā)癌癥病例（629,000例）糖尿病高BMI兩者聯(lián)合(保守估計)兩者聯(lián)合(單獨(dú))南亞中亞、中東和北非東亞和東南亞撒哈拉以南非洲拉丁美洲和加勒比大洋洲中歐和東歐高收入西方國家高收入亞太地區(qū)Pearson-Stuttard J, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6)_e6-e15.可歸因于癌癥的病例數(shù)研究統(tǒng)計了2012年175個國家和地區(qū)的癌癥數(shù)據(jù)，分析了140678

8、94例癌癥病例，旨在研究糖尿病和高BMI對癌癥負(fù)擔(dān)的風(fēng)險。肥胖（高BMI）定義為BMI 25 kg/m2超重/肥胖觸發(fā)CVD進(jìn)展的事件鏈BMI每升高1kg/m2，冠心病風(fēng)險增加13%4，腰圍每增加1cm，心血管疾病風(fēng)險增加2%6生命不可承受之“重”1.Kao TW, et al. S Afr Med J. 2009 May;99(5):326-30. 2.徐錦春等, 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志.2012:21(2):125-93. 3.Burke GL, et al. Arch Intern Med. 2008 May 12;168(9):928-35. 4. Eeg-Olofsson K, et a

9、l. Diabetologia. 2009 Jan;52(1):65-73. 5.Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22. 6. de Koning L, et al., Eur Heart J. 2007 Apr;28(7):850-6. 超重/肥胖炎癥反應(yīng) 1胰島素抵抗 2動脈粥樣硬化3血壓升高 4血脂紊亂 2血糖控制困難5心血管事件、全因死亡率增加 4目錄1糖尿病患者面臨體重管理困境2解密糖尿病與肥胖3 糖尿病合并肥胖患者的綜合管理策略能量代謝是指生物體內(nèi)物質(zhì)代謝過程中所伴隨的能量的釋放、轉(zhuǎn)移和利用CO2H2O肌肉收縮神經(jīng)傳導(dǎo)

10、吸收、分泌合成代謝其他分解氧化釋放能利用能朱大年主編.生理學(xué)(第7版).人民衛(wèi)生出版社，2008.能量代謝是一切生命活動的基礎(chǔ)糖脂肪蛋白質(zhì)胰島素對葡萄糖攝取和代謝的作用胰島素與其受體結(jié)合(1) 引發(fā)蛋白激活級聯(lián)反應(yīng) (2) 這些反應(yīng)包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4向細(xì)胞膜遷移及葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞 (3) 糖原合成 (4) 糖酵解為丙酮酸 (5) 轉(zhuǎn)化為脂肪酸胰島素是能量代謝的關(guān)鍵調(diào)控者：促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入組織中儲存/利用1. IDF Diabetes Atlas 8th Edition 2017. 2. C. Ronald Kahn, et al. Joslins Diabetes Mellitus (Vers

11、ion 14). 胰島素促進(jìn)糖原合成促進(jìn)血液中葡萄糖攝取促進(jìn)胰高血糖素釋放組織細(xì)胞(肌肉、大腦、脂肪)降低血糖胰腺肝臟低血糖葡萄糖糖原胰島素抵抗限制葡萄糖輸入，保護(hù)細(xì)胞免受能量應(yīng)激損傷胰島素水平過高時，強(qiáng)行刺激大量葡萄糖和游離脂肪酸攝入細(xì)胞，產(chǎn)生了一系列的能量應(yīng)激損傷FFA：游離脂肪酸IR：胰島素受體ETC：電子傳遞鏈ER：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TG：甘油三酯DAG：二?；视蚉L：磷脂胰島素抵抗是細(xì)胞的適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制，使細(xì)胞免受能量應(yīng)激損傷當(dāng)胰島素試圖敲開細(xì)胞的大門時胰島素抵抗是細(xì)胞構(gòu)筑的堤壩使細(xì)胞對能量過剩說“不”，拒絕糖分進(jìn)入Nolan CJ, et al. Diabetes 2015;64:67368

12、6“能量過?！笔?型糖尿病發(fā)病的第一步能量過剩肝臟脂肪VLDL甘油三酯胰島甘油三酯胰島循環(huán)肝臟循環(huán)血糖升高胰島素分泌餐后血糖胰島素對攝入的葡萄糖反應(yīng)胰島素抵抗導(dǎo)致葡萄糖合成功能失調(diào)肌肉組織胰島素抵抗“雙惡性循環(huán)”假說認(rèn)為，肝臟和胰島脂肪沉積，相互影響，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生Taylor R.et al.Diabetes care, 2013, 36(4): 1047-1055.VLDL：極低密度脂蛋白正能量平衡導(dǎo)致脂肪儲存增加Gaggini M, et al. Horm Mol Biol Clin Investig. 2017 Sep 25;31(1).FFA：游離脂肪酸，TNF-：腫瘤壞死因子，I

13、L-6：白細(xì)胞介素-6，MCP1：單核細(xì)胞趨化蛋白1，F(xiàn)ABP4：脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白正能量平衡皮下脂肪組織中緩沖多余能量肝臟脂肪內(nèi)臟脂肪肌肉脂肪胰腺脂肪代謝健康型肥胖代謝異常誘導(dǎo)脂肪儲存組織重建代謝正常，盡管高脂肪積累脂質(zhì)溢出過量FFA脂肪細(xì)胞代謝異常脂聯(lián)素促炎細(xì)胞因子TNF-，IL-6，MCP1，F(xiàn)ABP4和瘦素 異位脂肪堆積介導(dǎo)肥胖與胰島素抵抗及代謝紊亂內(nèi)臟脂肪型肥胖葡萄糖攝取+葡萄糖生成胰島素分泌肝臟胰腺-細(xì)胞心血管系統(tǒng)多余的FFA輸出+脂肪細(xì)胞因子失調(diào)血管功能葡萄糖攝取骨骼肌皮下脂肪型肥胖正常FFA輸出多余脂肪攝入遺傳學(xué)激素解剖學(xué)2016 EASD. Patrick Schrau

14、wen. Lets energise： mitochondria and energy turnover to comBAT type 2 diabetes. Oral Presentation #S26.1神經(jīng)炎癥和胰島素/瘦素抵抗會破壞代謝反饋回路，進(jìn)而破壞控制脂肪儲存的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)食物攝取能量消耗(腦干)(腦干)食物攝取能量消耗神經(jīng)元神經(jīng)元神經(jīng)元代謝平衡肥胖和代謝綜合征胰島素/瘦素(使食欲減退信號，與脂肪細(xì)胞群成比例)抵抗使食欲減退信號Jais A, et al. J Clin Invest. 2017 Jan 3;127(1)_24-32.AgRP: 刺鼠相關(guān)蛋白ARC: 弓狀核-MSH:

15、-促黑細(xì)胞激素MC4R:黑素皮質(zhì)素受體POMC:前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素NTS:孤束核POMC-MC4R神經(jīng)通路控制中樞性進(jìn)食。神經(jīng)元炎癥和胰島素/瘦素抵抗，會破壞代謝反饋回路，進(jìn)一步促進(jìn)食物攝取和體重增加Verma S, et al. Diabetes Metab Syndr. 2017 Jan - Mar;11(1):73-79. 肥胖導(dǎo)致2型糖尿病的兩個核心病理改變肥胖導(dǎo)致2型糖尿病的兩個核心病理改變胰島素抵抗 & 胰島素分泌缺陷胰島素抵抗胰島素分泌缺陷糖尿病肥胖肌肉葡萄糖攝取減少骨骼肌糖原合成減少持續(xù)性高血糖(糖毒性)胰島素分泌增加(持續(xù)高胰島素血癥)胰島素分泌減少胰島素敏感性下降氧化應(yīng)

16、激和系統(tǒng)炎癥肝臟或細(xì)胞中TG積累肝臟胰島細(xì)胞受損(脂毒性)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性肌肉以利用脂肪為主游離脂肪酸永久性升高2型糖尿病患者腎糖閾升高，“堤壩” 高筑，糖分排出減少腎糖閾: 腎臟對葡萄糖的最大吸收量腎糖閾2型糖尿病患者血液中葡萄糖尿液沒有糖腎糖閾*血液中葡萄糖正常人正常人的腎臟100%重吸收葡萄糖，不出現(xiàn)糖尿現(xiàn)象2型糖尿病患者葡萄糖重吸收能力升高，增加糖尿病患者血糖負(fù)擔(dān)。當(dāng)血糖超過腎糖閾時，出現(xiàn)糖尿現(xiàn)象Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559.糖分過剩導(dǎo)致肥胖和糖尿病陷入惡性循環(huán)Thaler JP, et al. Endocrin

17、ology. 2010 Sep;151(9):4109-4115. 下丘腦周圍細(xì)胞炎癥細(xì)胞炎癥糖分過剩胰島素抵抗胰島素/瘦素抵抗體重增加葡萄糖耐受T2DM治療現(xiàn)狀達(dá)標(biāo)率低肥胖糖尿病高胰島素血癥胰島素具有抗脂解和合成代謝的作用糖尿減少血糖控制改善使糖尿減少，熱量排出減少胰島素抵抗細(xì)胞功能損害肥胖與2型糖尿?。夯橐蚬瑦盒匝h(huán)Scheen AJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Nov;2(11):911-22. 目錄1糖尿病患者面臨體重管理困境2解密糖尿病與肥胖3 糖尿病合并肥胖患者的綜合管理策略備受關(guān)注的臨床試驗(yàn)DiRECT的一年隨訪結(jié)果201

18、7年12月終于出爐1：采取積極的飲食限制管理，可以使近半數(shù)受試者實(shí)現(xiàn)糖尿病癥狀的完全緩解，而且很可能不再依賴藥物治療為期3天的超低卡路里飲食通過多種機(jī)制逆轉(zhuǎn)大鼠模型的2型糖尿病21. Lean ME, et al. Lancet. 2018 Feb 10;391(10120)_541-551. .2. Perry RJ, et al. Cell Metab. 2018 Jan 9;27(1):210-217.柳葉刀和細(xì)胞代謝相繼發(fā)出重磅消息！積極飲食控制，減輕體重能夠逆轉(zhuǎn)2型糖尿病能量限制可能是未來管理T2DM的新突破口這一重磅消息能給我們帶來怎樣的啟示？123將體重增加風(fēng)險降至最低也至關(guān)重要

19、， 對治療的安全性、依從性、成本及患者的長期健康意義重大所有伴有超重或肥胖的糖尿病前期及2型糖尿病患者均應(yīng)考慮減重所有患者都應(yīng)努力通過生活方式干預(yù)達(dá)到并維持最佳體重2018 AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理策略2018 AACE/ACE：體重管理需貫穿糖尿病治療始終糖尿病前期的長期體重減輕不僅僅是預(yù)防糖尿病肺病異常功能阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征非酒精性脂肪肝脂肪變性脂肪性肝炎肝硬化膽囊疾病癌癥乳腺，子宮，宮頸，結(jié)腸，食道，胰腺，腎臟，前列腺婦科異常月經(jīng)異常不孕多囊性卵巢綜合征骨關(guān)節(jié)炎皮膚痛風(fēng)原發(fā)性顱內(nèi)低壓卒中白內(nèi)障冠心病糖尿病血脂異常高血壓重癥胰腺炎靜脈炎靜脈停滯2018 AACE年會

20、, Leigh Perreault, MD, Goals for Medical Treatment in Obesity and Prediabetes: Improving Outcomes 糖尿病前期患者的體重減輕會降低長期心血管死亡率Li et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:47480患者比例 (%)對照組干預(yù)組年干預(yù)組 (n=436)對照組 (n=138)風(fēng)險比 (95%CI)P值全因死亡率心血管疾病死亡率糖尿病發(fā)生率累計死亡發(fā)生率 (%;95%CI)青春期維持正常BMI可能會減少糖尿病風(fēng)險研究納入62565名丹麥男性，包括7歲、13歲以

21、及成年前期 (17-26歲)體重和身高的數(shù)據(jù)，本研究擬明確在成年前超重狀態(tài)的緩解能否減少T2DM風(fēng)險。Bjerregaard LG, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 5;378(14)_1302-1312. 超重定義：CDC標(biāo)準(zhǔn) (年齡特意、性別特意)，患者糖尿病狀態(tài)通過國家健康登記中心獲得 (30歲。6710名) 超重：7歲時BMI17.38；13歲時BMI21.82；成年前期 (17-26歲)時BMI25；肥胖：7歲時BMI19.12；13歲時BMI25.14；成年前期 (17-26歲)時BMI28.312型糖尿病風(fēng)險比 (95%CI)體重一直正常僅7歲時超重僅

22、13歲時超重僅7歲和13歲時超重僅在成年前期超重僅在7歲及成年前期超重僅在13歲及成年前期超重全年齡階段超重0.99 (0.78-1.25)3.87 (3.33-4.49)1.51 (1.13-2.03)4.00 (3.45-4.63)3.24 (2.93-3.58)兒童期如果超重，但是能夠在青春期前緩解 (13歲前)發(fā)生糖尿病的風(fēng)險較低體重管理，追根溯源需要抓住能量過剩的根源促進(jìn)能量排出限制能量攝入解決能量過剩的手段：限制能量攝入和促進(jìn)能量排出生活方式干預(yù)藥物治療(BMI27)手術(shù)治療(BMI35)醫(yī)生/RD咨詢網(wǎng)絡(luò)/遠(yuǎn)程項(xiàng)目結(jié)構(gòu)化多學(xué)科項(xiàng)目根據(jù)有效性、安全性和患者臨床特征選擇下列藥物中的1

23、種對患者進(jìn)行個體化治療：芬特明、奧利司他、氯卡色林、芬特明/托吡酯緩釋劑、納曲酮/安非他酮、利拉魯肽3mg胃束帶術(shù)袖狀切除術(shù)或旁路手術(shù)目前糖尿病合并超重/肥胖患者的治療方法2018 AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理策略生活方式干預(yù)應(yīng)當(dāng)作為所有T2DM 合并肥胖治療的基礎(chǔ)并長期堅持2018 AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理策略保持理想體重限制熱量攝入 (如BMI增加)植物性膳食：高多不飽和脂肪和單不飽和脂肪酸每周150分鐘中等強(qiáng)度體力活動(如散步、跑樓梯)力量訓(xùn)練如果耐受，可加量每晚7小時睡眠基本睡眠衛(wèi)生社區(qū)參與適量飲酒拒絕任何煙草產(chǎn)品避免反式脂肪酸，限制攝入飽和脂肪酸結(jié)構(gòu)化項(xiàng)目可穿戴技

24、術(shù)篩查OSA家庭睡眠監(jiān)測與醫(yī)生討論情緒問題尼古丁替代治療結(jié)構(gòu)化咨詢飲食替代醫(yī)學(xué)評估/排除醫(yī)學(xué)監(jiān)督轉(zhuǎn)診睡眠門診正規(guī)行為治療轉(zhuǎn)診至結(jié)構(gòu)化項(xiàng)目減重的關(guān)鍵：飲食的治療Gardner CD, et al. JAMA. 2018;319(7):667-679. 體重變化無顯著差異：(-5.3kg)健康低脂飲食 vs. (-6.0kg)健康低碳水化合物飲食在一年的時間內(nèi)顯著減重，由于：減少添加糖、精制谷物和高加工食品多吃蔬菜和天然食物不計算卡路里或限制分量適應(yīng)低脂肪或低碳水化合物飲食不受基因或胰島素對碳水化合物的影響通過飲食和基因型減重12個月參與者數(shù)量低脂基因型 健康低脂飲食 健康低碳水化合物飲食低碳水化

25、合物基因型 健康低脂飲食 健康低碳水化合物飲食非以上兩種基因型 健康低脂飲食 健康低碳水化合物飲食12個月體重變化，kg低碳水化合物飲食和低脂飲食均能夠有效減輕體重2016AACE/ACE肥胖患者綜合醫(yī)療管理指南推薦的減重藥物：個體化的治療臨床特征或并存的疾病長期控制(管理)體重的藥物奧利斯他氯卡色林芬特明/托吡酯緩釋劑型納曲酮緩釋劑型/安非他酮緩釋劑型利拉魯肽3mg預(yù)防糖尿病(代謝綜合征，前驅(qū)糖尿病)無充足證據(jù)用于預(yù)防2型糖尿病無充足證據(jù)用于預(yù)防2型糖尿病2型糖尿病高血壓監(jiān)測心率監(jiān)測血壓及心率監(jiān)測心率不適用于血壓控制不佳的患者心血管疾病冠心病監(jiān)測心率監(jiān)測心率、血壓監(jiān)測心率心律失常警惕心動過緩監(jiān)測心率，心律監(jiān)測心率、心律、血壓監(jiān)測心率、心律充血性心衰數(shù)據(jù)不足數(shù)據(jù)不足數(shù)據(jù)不足數(shù)據(jù)不足數(shù)據(jù)不足慢性腎臟病輕度(5079mL/min)中度(3049mL/min)不要超過每天7.5mg/46mg不要超過8mg/90mg重度(30mL/min)小心草酸鹽腎病藥物代謝產(chǎn)物的腎臟清除藥物的腎臟清除藥物的腎臟清除避免嘔吐及容量不足推薦使用的藥物 謹(jǐn)慎使用