《流行病學(xué)概論》8實驗流行病學(xué)課件

1、臨床試驗Clinical trail徐望紅復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院第1頁，共75頁。學(xué)習(xí)目的掌握實驗流行病學(xué)的基本概念掌握實驗流行病學(xué)的研究設(shè)計了解常見實驗流行病學(xué)研究方法2第2頁，共75頁。Citrus Fruit & ScurvyJames Lind The first planned, controlled clinical trial3第3頁，共75頁。18th Century Navy Life“the number of seaman in time of war who died of shipwreck, capture, famine, fire or sword, are bu

2、t of inconsiderable in respect of such as are destroyed by the ship diseases, and by the usual maladies of intemperate climates.”- James Lind, 17534第4頁，共75頁。Typical Diet: HMS SalisburyDaily1 lb., 4 oz. of cheese biscuits1 gallon of beer2 days / week2 lb. salted beef3 days / week2 oz. dried fish and

3、butter4 days / week8 oz. peas5第5頁，共75頁。Study Design: usual diet +dietary supplement (6 options)6第6頁，共75頁。Quart of apple juice daily 7第7頁，共75頁。25 drops of elixir vitriol (sulfuric acid and aromatics)8第8頁，共75頁。2 spoonfuls of vinegar 3 times a day9第9頁，共75頁。Concoction of herbs and spices10第10頁，共75頁。2 or

4、anges and 1 lemon daily11第11頁，共75頁。half-pint of sea water daily(comparison group)12第12頁，共75頁。Results of the Experiment“the most sudden and visible good effects were perceived from the use of the oranges and lemons; one of those who had taken them being at the end of six days fit for duty.The other w

5、as the best recovered of any in his condition, and being now deemed pretty well was appointed nurse to the rest of the sick.”- James Lind, 175313第13頁，共75頁。1919年， Topley提出了實驗流行病學(xué)流行病學(xué)實驗（epidemiological experiment）研究，也即實驗流行病學(xué)(experimental epidemiology)，是將滿足實驗?zāi)康牡娜巳弘S機地分為實驗組和對照組（或不同水平試驗組），由研究者有控制地給予實驗組人群實

6、驗措施或稱干預(yù)措施，隨訪并比較兩組（或多組）人群的疾病或健康結(jié)局，從而判斷該措施是否有效及效果大小。14第14頁，共75頁。特征 1.流行病學(xué)實驗研究是前瞻性研究，必須觀察隨訪研究對象一段時間，這些研究對象可以在不同時間進(jìn)入研究，但是必須有明確的觀察起止點；2.流行病學(xué)實驗研究必須有明確的由研究者所控制的干預(yù)措施，措施可以是疫苗、藥物或臨床診斷、治療方法等，可以是一種或多種措施，這些措施必須施加給至少一組研究對象；15第15頁，共75頁。 3.流行病學(xué)實驗研究的每一個研究對象都必須是來自同一個合格總體的抽樣人群，并且被隨機地分配到兩組（或多組）實驗和對照組中；4.流行病學(xué)實驗研究須有較嚴(yán)格的平

7、行的對照組，與各實驗組均衡可比，這樣才能將獲得的實驗結(jié)果歸于所研究的措施；5.流行病學(xué)實驗研究的本質(zhì)是實驗而非觀察，因為研究的措施是由研究者加之于研究對象而非研究對象本身具有或者自然獲得的。16第16頁，共75頁。與隊列研究的異同相同點：都屬于前瞻性研究都要求除研究因素以外其他因素在各比較組要有可比性都要求研究對象在研究起點時不具有且有可能發(fā)生研究結(jié)局不同點：隨機分組，人為控制給予對照安慰劑或現(xiàn)有措施驗證病因假設(shè)能力比隊列研究更強17第17頁，共75頁。流行病學(xué)實驗研究的主要類型臨床試驗現(xiàn)場實驗社區(qū)干預(yù)試驗 水中加氟、碘鹽、宣教等 社區(qū)成員，群體或亞人群 社區(qū)試驗疫苗現(xiàn)場試驗等 非病人、社區(qū)個

8、體成員 現(xiàn)場試驗治療效果考核 病人、個體 臨床試驗用 途對 象種 類18第18頁，共75頁。類試驗(quasi-trial)又稱半試驗(semi-trial)：一個完全的流行病學(xué)實驗必須具備上述基本特征，如果一項實驗研究缺少一個或幾個基本特征，這種實驗研究叫類試驗。19第19頁，共75頁。臨床試驗臨床試驗是按實驗方法，運用隨機分配的原則將試驗對象（患者）分為試驗組和對照組，給前者某種治療措施，不給后者這些措施或給以安慰劑，經(jīng)過一段時間后觀察兩組的臨床過程及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的治愈率、好轉(zhuǎn)率、病死率等指標(biāo)，從而評價干預(yù)措施的效果。目的是評價臨床治療、預(yù)防措施的效果和病因研究。20第20頁，共75頁。

9、臨床試驗研究對象基本單位是病人個體臨床試驗常用于評價某種藥物或治療方法的效果，也可用于評價新的診斷方法發(fā)現(xiàn)病人的能力通常，臨床試驗的干預(yù)措施不屬于一級預(yù)防，因為它的目的不是防止疾病的發(fā)生，而是改善或提高疾病的診斷和治療效果臨床試驗21第21頁，共75頁。研究對象（病人）實驗組（干預(yù)組）對照組有效無效有效無效臨床試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖22第22頁，共75頁。臨床試驗研究的基本要素降壓藥高血壓病人血壓值處理因素受試對象實驗效應(yīng)三要素：1.處理因素；2.研究對象；3.實驗效應(yīng)其他因素其他效應(yīng)23第23頁，共75頁。研究對象：統(tǒng)一、明確的入選條件和排除標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)試驗必須證實確屬對人體無害研究對象需癥狀、體

10、征明顯，配合，依從性好特殊人群（老弱幼孕）應(yīng)排除處理因素：即干預(yù)措施如：藥物、療法、手段等效果判斷：即判斷指標(biāo)24第24頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計方案 制定周密合理的試驗方案:試驗背景試驗方案組織實施程序結(jié)果評價指標(biāo)評價方法在臨床試驗開始后，沒有特殊情況不能對試驗方案做任何改動25第25頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計的基本原則（一）對照（control）（二）隨機化（randomization）分組（三）盲法（blinding）26第26頁，共75頁。對照(control) 對照的意義 ：區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ) 藥物治療例: 老年性慢性支氣管炎氣候轉(zhuǎn)暖, 自然緩解處理組：

11、對照組：比較結(jié)果處理因素非處理因素+處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)非處理因素非處理效應(yīng)處理因素處理效應(yīng)27第27頁，共75頁。最大可能地避免下列因素或現(xiàn)象對臨床試驗研究結(jié)果的影響：不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicable outcome） 向均數(shù)回歸（regression to the mean） 霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 確定不良反應(yīng)28第28頁，共75頁。向均數(shù)回歸 在臨床實踐中，有些極端的臨床癥狀或體征有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象?；羯Ｐ?yīng) 是指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標(biāo)而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對象所接受的干

12、預(yù)措施的特異性作用無關(guān)，而是一種心理、生理效應(yīng)。一般，對療效產(chǎn)生正向效應(yīng)的影響 29第29頁，共75頁。安慰劑效應(yīng) 是指某些疾病的患者由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。因此，當(dāng)以主觀癥狀改善作為療效評價指標(biāo)時，其“效應(yīng)”中可能就包含安慰劑效應(yīng)，這需要合適的對照組來比較以得出科學(xué)、客觀的評價 30第30頁，共75頁。對照的形式 空白對照(blank control)：對照組不加任何處理因素。 例如：實驗組兒童接種疫苗，對照組兒童不接種疫苗特點： 簡單易行，但容易引起心理差異，從而影響實驗效應(yīng)的測定。 倫理學(xué)問題 包括：空白對照、實驗對照、標(biāo)準(zhǔn)對照、安慰劑對照、自身對照、相互對照 、歷史對照3

13、1第31頁，共75頁。對照的形式 實驗對照(experimental control)：施加基礎(chǔ)實驗條件（非處理因素）。含賴氨酸面包+非處理因素賴氨酸效應(yīng) + 面包效應(yīng)+非處理因素效應(yīng) 面包+非處理因素 面包效應(yīng)+非處理因素效應(yīng)賴氨酸 賴氨酸效應(yīng) 非處理因素 +非處理因素效應(yīng)32第32頁，共75頁。對照的形式 標(biāo)準(zhǔn)對照(standard control)：以現(xiàn)有的、常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)方法、手段作對照。 例某種新的方法能否代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法的研究； 適用于已知肯定防治效應(yīng)的疾病 33第33頁，共75頁。對照的形式 自身對照：實驗在同一受試對象上進(jìn)行特點： 簡單易行，使用廣泛。但若試驗前后某些環(huán)境或自身因素發(fā)生

14、改變，并且會影響試驗結(jié)果，就難以說明問題。 34第34頁，共75頁。對照的形式 相互對照 ：幾個實驗組互相對照例如：比較幾種藥物治療同一疾病的療效35第35頁，共75頁。對照的形式 歷史對照：以過去的研究結(jié)果作對照。 與本人或他人過去的研究結(jié)果作比較 36第36頁，共75頁。隨機化(randomization) 隨機化原則：隨機“隨便”, 指每個受試對象以機會均等的原則隨機地分配到試驗組和對照組。 目的是使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除對實驗結(jié)果的影響。37第37頁，共75頁。簡單隨機分組（simple randomization） 擲硬幣、抽簽、使用隨機數(shù)字表或系統(tǒng)隨機化法分層隨機分組

15、（stratified randomization） 按照年齡、民族、性別等整群隨機分組（cluster randomization） 按照社區(qū)或團(tuán)體分隨機化分組38第38頁，共75頁。The Following are NOT Examples of RandomizationAssigning every other patient to treatment A Assigning equal numbers to treatment A and B based on what is best for the patientAssigning A to patients recruited

16、 from source 1 and B to patients from source 2 39第39頁，共75頁。(三)盲法的原則 減少或避免因主觀心理因素對實驗造成的誤差，得到客觀真實的結(jié)果單盲雙盲三盲 40第40頁，共75頁。41第41頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 1.明確研究目的 研究要解決什么問題？是考核新的診斷、治療方法還是評價一種或幾種新藥？通常一次臨床試驗只解決一個問題。 42第42頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 2.確定研究對象 選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。選擇研究對象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。 43第43頁，共75頁。臨

17、床試驗設(shè)計 一般選擇研究對象需要遵循以下原則： 選擇對干預(yù)措施有效的對象 選擇預(yù)期發(fā)病率較高的對象 選擇干預(yù)對其無害的對象 選擇能將實驗堅持到底的對象 選擇依從性好的人群 44第44頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 所有研究對象對研究知情認(rèn)可即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂患者知情同意書。 45第45頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 3.選擇研究現(xiàn)場醫(yī)院，根據(jù)不同臨床試驗?zāi)康倪x擇具備一定條件的醫(yī)院開展。根據(jù)相關(guān)臨床試驗的要求，考慮到合格對象的收集、樣本的代表性等問題，很多臨床試驗需要由幾個獨立的臨床中心合作進(jìn)行，這類臨床試驗被稱為“多中心臨床試驗”。 46第46頁，共75頁。

18、臨床試驗設(shè)計 4.估計樣本量 影響樣本量大小的主要因素：干預(yù)措施實施前后研究人群中的研究結(jié)局的變化情況（疾病的治愈率或有效率）第類錯誤概率 “把握度” 單/雙側(cè)檢驗分組情況 47第47頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 非連續(xù)變量樣本大小的計算：所謂非連續(xù)變量是指計數(shù)資料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等 48第48頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 連續(xù)變量樣本大小的計算：HIV病毒負(fù)荷、血糖、血壓、血脂和膽固醇等計量資料 ：為估計的標(biāo)準(zhǔn)差；d：為兩組主要評價指標(biāo)均值之差 49第49頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 5.確定試驗的觀察期限 在進(jìn)行臨床試驗設(shè)計時必須明確觀察的時間，包括研究的起點和終點。根據(jù)不同研

19、究目的及試驗本身特點，所確定的觀察期限應(yīng)符合疾病規(guī)律以及干預(yù)措施對機體的作用規(guī)律。 50第50頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 6.隨機化分組7.設(shè)立對照8.盲法 與上述盲法對應(yīng)的是非盲法，又稱開放試驗（open trial），即研究對象和研究者均了解分組情況，試驗公開進(jìn)行。適用于有客觀觀察指標(biāo)的臨床試驗 。51第51頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 9、資料分析 選擇評價指標(biāo)基本原則是：客觀即選擇客觀的定性或定量的指標(biāo)；真實（敏感）-即選擇真實性（敏感性）較高的指標(biāo)；可靠-即選擇可靠性較高的指標(biāo)；方便-即選擇易于觀察和測量并且易于為受試者所接受的指標(biāo)。 52第52頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 常見的效果指

20、標(biāo)如下： 53第53頁，共75頁。臨床試驗設(shè)計 保護(hù)率（protective rate，PR） 效果指數(shù)（index of effectiveness，IE） P1、P2分別為對照組發(fā)病率和試驗組發(fā)病率 54第54頁，共75頁。 n年生存率： n年生存率=（n年存活的病例數(shù)/隨訪滿 n年的病例數(shù)）100% 病死率：病死率=（因病死亡的病例數(shù)/總病例數(shù)）100%臨床試驗設(shè)計 55第55頁，共75頁。臨床試驗的實施 預(yù)試驗 培訓(xùn) 結(jié)束實驗 所謂破盲是指任何非規(guī)定情況下的盲底泄漏 56第56頁，共75頁。臨床試驗的資料處理與分析 首先將研究資料進(jìn)行核對、整理，然后對資料的基本情況進(jìn)行描述和分析，特別

21、需要注意的是試驗組和對照組均衡性與可比性的比較。 干預(yù)措施的效果評價 多為單因素分析57第57頁，共75頁。流行病學(xué)實驗偏倚的控制 排除(exclusions) 退出(withdrawal) - 不合格(ineligibility) - 不依從(non-compliance) - 失訪(loss to follow-up)58第58頁，共75頁。臨床試驗的倫理學(xué)問題 在流行病學(xué)實驗研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學(xué)原則： 知情同意原則：研究對象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對健康的危害性及可獲得的結(jié)果，這就是知情同意（ informed consent）。 59第59頁，共75頁。臨床試驗

22、的倫理學(xué)問題 有益無害的原則：流行病學(xué)實驗研究不應(yīng)給實驗對象造成機體或心理上的傷害。 公正的原則：流行病學(xué)實驗研究應(yīng)該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴(yán)，不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。 60第60頁，共75頁。可行性問題 在進(jìn)行設(shè)計時及實施實驗前，必須充分考慮實驗研究的可行性問題，包括實驗過程中各個環(huán)節(jié)的可行性。預(yù)實驗(pilot study) 在正式實驗前，應(yīng)先在小范圍作一次少量人群的預(yù)實驗，目的是檢驗實驗設(shè)計的科學(xué)性和可行性，以免由于設(shè)計不周，盲目開展實驗而造成人力、物力和財力的浪費。臨床試驗中需要注意的其他問題 61第61頁，共75頁。常用臨床試驗設(shè)計62第6

23、2頁，共75頁。Randomized Controlled Trial, RCT特點：隨機化原則：實驗組和對照組來自同一個總體，隨機分配到兩組中必須設(shè)立對照，做可比性檢驗實驗方向是隨著實驗的開始向前進(jìn)行的使用盲法控制人為主觀心理因素對結(jié)果的影響試驗同步，條件一致63第63頁，共75頁。優(yōu)點：重復(fù)性好，均衡性好，結(jié)果可靠對結(jié)果易于解釋結(jié)果真實性高缺點：要求條件高，設(shè)計嚴(yán)密費時、費力、費錢結(jié)果外推應(yīng)謹(jǐn)慎用途：治療試驗干預(yù)性試驗預(yù)防性試驗64第64頁，共75頁。自身前后對照試驗 患者不分組，試驗分為前后兩個階段，第一階段用傳統(tǒng)療法或安慰劑，經(jīng)過一段洗脫期，則進(jìn)行第二階段的新療法治療，比較療效。65第65頁，共75頁。優(yōu)點：患者樂于接受代表性好節(jié)省樣本，不需另選對照可為每個患者篩選有效的療法可行性好66第66頁，共75頁。缺點：只適用于病情較穩(wěn)定的慢性病因病情的改變而影響兩個階段的起始水平的可比性選擇的洗脫期不能過短67第67頁，共75頁。交叉試驗試驗對